专利名称：一种改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种二氢吡啶类钙拮抗剂中间体的合成方法，尤其涉及一种改进的制备 阿折地平中间体1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法。
背景技术：
阿折地平是日本三共(SANKY0)株式会社和日本宇部兴产株式会社共同开发的二 氢吡啶类钙离子拮抗剂，已于2003年在日本首次上市，商品名为Calblock，有8mg、 16mg 两个规格，用于治疗原发性高血压。口服阿折地平一曰一次能够平稳、24小时地控制血 压，增加心脏输出量，对心律的影响甚微，不引起反射性心动过速，在长期用药后能够 略微降低心律，而其他吡啶类的拮抗剂则无此作用，特别适用于有潜在的心脏缺血的高 血压患者的长期治疗。有关阿折地平中间体制备方法的参考文献较少，有代表性的文献是 Chem. Pharm. Bull., 45(5), 797-817 (1995); Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 54,1-17 (2002)。 所述文献(Chem. Pharm. Bull. ， 45(5), 797-817 (1995))提供的方法是反应物二苯甲胺和环氧氯丙烷在室温反应72h,加热回流反应72h，冷却结晶，过 滤，母液浓縮加丙酮重结晶，合并固体后加入乙醚和氢氧化钠溶液震荡溶解洗涤，分出 乙醚层，真空浓縮至干，加入己烷结晶，得无色结晶。上述方法反应步骤繁琐，同时大量使用乙醚、己垸，成本高、毒性大，且多了一步 真空浓縮反应，能耗高，不利于工业化生产。发明内容针对现有技术中阿折地平中间体制备方法的不足，本发明要解决的问题是提供一种 改进的阿折地平中间体制备方法，特别是阿折地平中间体1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的 制备方法。该方法简便易行，能耗少、成本低，并能获得较高收率且符合质量要求的l-二苯甲基-3-氮杂环丁醇，为下一步反应的顺利进行创造了有利的条件。本发明所述改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法，步骤包括二苯甲胺和环氧氯丙垸室温在合适的溶剂中反应；然后加热回流反应，冷却结晶，过滤得固体，滤 液真空浓縮、冷却重结晶，过滤洗涤重结晶所得固体，将所述固体产物合并后干燥，得 盐酸盐固体；将所得盐酸盐固体溶于水中，调其PH至碱性并搅拌反应，抽滤，收集固 体物，用水洗涤固体物，干燥固体物，得1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇；其特征在于所 述二苯甲胺与环氧氯丙烷发反应的摩尔比为1 : 1 1. 1;所述合适的溶剂选自水、甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、苯、 甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲垸或二甲亚砜；所述滤液真空浓縮的条件是真空浓縮压力为-0.09 MPa至-0.07 MPa，真空浓縮温度为40 50'C;所述盐酸盐固体溶于水中的 重量配比是盐酸盐固体水=1 : 8 13;所述pH调节并搅拌反应的方法是0 15。C 条件下搅拌制成的盐酸盐溶液，同时用重量比为20 40%碱水滴定溶液至pH为8 13， 然后以40 60转/分条件搅拌反应0.5 10小时；所述用水洗涤固体物的方法是反复用水洗涤固体物至洗涤水pH=7;所述干燥固体物的条件是干燥温度为40 50'C，时 间为3 24小时。上述改进的制备l-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法中所述合适的溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇。所述滤液真空浓縮的条件优选真空浓縮压力为-0.08MPa,真空浓縮温度为45'C。所述pH调节并搅拌反应的方法优选5 10'C条件下搅拌制成的盐酸盐溶液，同时 用重量比为25 35%碱水滴定溶液至pH为10 12，然后以45 55转/分条件搅拌反应 3 7小时。进一步优选IO'C条件下搅拌制成的盐酸盐溶液，同时用重量比为30%碱水 滴定溶液至pH为10，然后以50转/分条件搅拌反应3~4小时。上述碱水是氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的 水溶液。进一步优选氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。所述干燥固体物的条件优选干燥温度为50'C，时间为12 20小时。本发明方法制备的1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇平均收率为65%，收率较高，并且本 发明方法简便易行，安全性和可控性都有了一定程度的提高，同时具有低成本、能耗少 的特点，生产出的1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇完全符合质量要求，为下一步反应的顺利 进行创造了有利的条件。本发明方法得到的产物l-二苯甲基-3-氮杂环丁醇为合成阿折地平成品的初级产 物，通过该产物可合成1-二苯甲基-3-氮杂环丁垸基氰基乙酸酯，继续合成1-二苯甲基 -3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐，再进一步合成即得阿折地平。与文献提供的方法比较，本发明方法在二苯甲胺和环氧氯丙垸反应，冷却析晶，过 滤、重结晶、固体干燥等步骤得到了干燥的盐酸盐固体之后，特别设计了 "将所得盐酸 盐固体溶于水中，在一定温度下用碱水调节其pH大于8并搅拌反应，抽滤，收集固体 物，用水洗涤固体物至洗涤水p&7，干燥固体物，得1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇"的步 骤，这一步反应与文献提供的方法比，具有操作简便，反应终点可控，减少了因乙醚自 身的可燃性和毒性所带来的安全隐患，清洁环保，降低了损耗和成本，产物收率较高等 优点，更有利于工业化生产。在本发明所阐述内容的基础上，按照本领域内的技术知识和惯用手段，相关人员和 机构还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
通过以下实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。 对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主体的范围仅限于以下的实 例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例l1000ml的反应瓶中加入600ml甲醇、183g 二苯甲胺、100g环氧氯丙垸，25'C搅拌 反应72小时(溶液呈无色透明)。在65'C条件下加热回流反应72小时，冷却，过滤除 去固体，固体用冷丙酮洗涤，在45。C鼓风干燥箱内干燥2小时，滤液用啟转蒸发仪在 45°C， -0.08mpa条件下蒸去甲醇。加入100ml丙酮，冷却至20'C结晶过夜，抽滤，用 冷丙酮洗涤，干燥，得盐酸盐固体(mpl91 193'C)。取所得盐酸盐固体180g加入1500ml 水中，l(TC条件下搅拌条件下用30%的氢氧化钠水溶液滴定溶液至pH为10,并在l(TC条件下以50转/分条件搅拌反应3小时，抽滤，收集固体物，反复用水洗涤固体物至洗 涤水pH-7，在50'C条件下干燥过夜，取样化验。 收率63%， mpl13—115。C。
上述反应中若甲醇改用乙醇或异丙醇亦可获得较好的收率，收率分别为58%和55%。 上述反应的结构式为-
实施例2
按照上述实施例1提供的制备方案，仅投料完毕分别在10'C、 20°C、 25'C、 3CTC、 40'C搅拌反应72小时(溶液呈无色透明)，收率分别为30%、 40%、 67%、 60%、 55%，卿113 115。C。
实施例3按照上述实施例1提供的制备方案，仅分别在50'C、 60'C、 65'C、 70'C条件下加热 回流反应72小时，收率分别为30%、 60%、 65%、 60%， mpll3 115。C。
实施例4按照上述实施例1提供的制备方案，仅分别在O'C、 5X:、 IO'C、 15'C搅拌条件下用 30%的氢氧化钾水溶液滴定中和至pH10，并分别在O'C、 5'C、 IO'C、 15'C条件下搅拌反 应3小时，收率分别为50%、 62%、 68%、 60%， mpll3 115t)。
实施例5按照上述实施例1提供的制备方案，仅在IO'C条件下搅拌反应分别为0. 5小时、1 小时、2小时、3小时、4小时、5小时、7小时、10小时，收率分别为55%、 60%、 63%、 64%、 66%、 65%、 67%、 66%， mpll3 115C。
实施例6按照上述实施例1提供的制备方案，仅用30%的氢氧化钾水溶液滴定溶液至pH分别 为8、 8.5、 9、 9.5、 10、 10.5、 11、 11.5、 12、 12.5、 13，然后以50转/分条件搅拌反 应3小时，收率分别为50%、 55%、 60%、 65%、 69%、 68%、 67%、 65%、 63%、'62%、 60%， 卿113 115。C。
权利要求
1.一种改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法，步骤包括二苯甲胺和环氧氯丙烷室温在合适的溶剂中反应；然后加热回流反应，冷却结晶，过滤得固体，滤液真空浓缩、冷却重结晶，过滤洗涤重结晶所得固体，将所述固体产物合并后干燥，得盐酸盐固体；将所得盐酸盐固体溶于水中，调其pH至碱性并搅拌反应，抽滤，收集固体物，用水洗涤固体物，干燥固体物，得1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇；其特征在于所述二苯甲胺与环氧氯丙烷发反应的摩尔比为1∶1～1.1；所述合适的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷或二甲亚砜；所述滤液真空浓缩的条件是真空浓缩压力为-0.09MPa至-0.07MPa，真空浓缩温度为40～50℃；所述盐酸盐固体溶于水中的重量配比是盐酸盐固体∶水＝1∶8～13；所述pH调节并搅拌反应的方法是0～15℃条件下搅拌制成的盐酸盐溶液，同时用重量比为20～40％碱水滴定溶液至pH为8～13，然后以40～60转/分条件搅拌反应0.5～10小时；所述用水洗涤固体物的方法是反复用水洗涤固体物至洗涤水pH＝7；所述干燥固体物的条件是干燥温度为40～50℃，时间为3～24小时。
2. 根据权利要求1所述改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法，其特征在于 所述合适的溶剂选甲醇、乙醇或异丙醇。
3. 根据权利要求1所述改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法，其特征在于 所述滤液真空浓縮的条件是真空浓縮压力为-0.08MPa，真空浓縮温度为45'C。
4. 根据权利要求1所述改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法，其特征在于 所述pH调节并搅拌反应的方法是5 1(TC条件下搅拌制成的盐酸盐溶液，同时用重量 比为25 35%碱水滴定溶液至pH为10 12，然后以45 55转/分条件搅拌反应3 7小 时。
5. 根据权利要求4所述改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法，其特征在于 所述pH调节并搅拌反应的方法是IO'C条件下搅拌制成的盐酸盐溶液，同时用重量比 为30%碱水滴定溶液至pH为10，然后以50转/分条件搅拌反应3 4小时。
6. 根据权利要求l、 4或5所述改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法，其 特征在于所述碱水是氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸 氢钾的水溶液。
7. 根据权利要求6所述改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法，其特征在于 所述碱水是氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
8. 根据权利要求1所述改进的制备l-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法,其特征在于 所述干燥固体物的条件是干燥温度为5(VC，时间为12 20小时。
全文摘要
本发明公开了一种改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法，步骤包括二苯甲胺和环氧氯丙烷室温在合适的溶剂中反应；然后加热回流反应，冷却结晶，过滤得固体，滤液真空浓缩、冷却重结晶，过滤洗涤重结晶所得固体，将所述固体产物合并后干燥，得盐酸盐固体；将所得盐酸盐固体溶于水中，调其pH至碱性并搅拌反应，抽滤，收集固体物，用水洗涤固体物，干燥固体物，得1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇。本发明方法操作简便安全，收率较高，成本低廉，能耗少，有较好的推广价值。
文档编号C07D205/04GK101402598SQ20081015976
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月13日 优先权日2008年11月13日
发明者祝少良, 赵明媚, 宇 隋 申请人:青岛黄海制药有限责任公司