专利名称：制备3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备匹莫苯中间体3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺。
背景技术：
3-(取代苯甲酰)丁酸是心肌兴奋药匹莫苯的中间体。 匹莫苯(Pimobendan，Fig. 1)是由德国Boechringer Ingelhem公司研制开发的具有血管扩张作用的强心药，属于磷酸二酯酶抑制剂，于1994年首次在日本上市，临床上主要用于心衰病的治疗，对中、轻度充血性心力衰竭的临床疗效优于卡托普利。
Fig. 1Pimobendan 1960年W. H. Puterbaugh等人在J. Amer. Chem. Soc. Vol. 82,3635， 1960中描述了运
用两步反应合成3-(3-硝基-4-氯苯甲酰)丁酸的方法。虽然该方法路线短，但是用到了
昂贵的氨基锂作试剂，由于成本高，不适合工业化生产。其合成路线如下
J. Med. Chem. Vol. 17， 273， 1974报道了 3-(4-氯苯甲酰)丁酸的一锅合成法，该合
成方法的优点是路线短、操作方便，缺点是收率低，只有34%。其合成路线如下
o 1982年Austel等人在专利US1361563中公开了以氯苯为起始原料，经Friedel-Crafts反应、硝化、羰基a _位溴化、丙二酸酯縮合、水解、脱羧、氨化、脱羧等步骤，制备3-(3-硝基-4-氯苯甲酰)丁酸的方法。该方法步骤多，且有縮合时需要无水操作、
脱羧反应要在高温下进行、溴化对设备的腐蚀性强等缺点。其合成路线如下
4
R. Jonas等人在Eur. J.Med. Chem. Vol.28. 129. 1993中描述了采用对氯苯甲醛与
2- 丁烯腈在DMF溶剂中，以氰化物作为催化剂合成3-(4-氯苯甲酰)丁腈，再经过水解和
硝化最后制得3-(3-硝基-4-氯苯甲酰)丁酸的方法。该合成路线的缺点是采用了昂贵的
2_ 丁烯腈作为原料，以及用到剧毒物质氰化物，且总收率不高，不适合工业化生产。以下是
其合成路线
<formula>formula see original document page 5</formula> 专利US3824271， US388901公开了以取代的苯丙酮为起始原料，经过Mannich反
应、季胺化、氰化、水解等步骤制备3-(取代苯甲酰)丁酸的方法。该路线使用了昂贵的碘
甲烷，以及剧毒物质氰化钾作为反应试剂，在生产中有潜在的危险性。以下是其合成路线
<formula>formula see original document page 5</formula>
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备3_(取代苯甲酰)丁酸的新工艺，以解决上述现
有制备方法中存在的不足之处。制备路线如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 该制备工艺的特点是经中间体3-(取代苯甲酰)-2-丁烯酸(III)制备目标化合物3-(取代苯甲酰)丁酸(1)，具有步骤少、操作简便、产物易于分离纯化、收率高、成本低的优点，且所用试剂均为常用试剂。克服了现有合成方法路线长、废弃物不易处理、收率低、成本高等缺点。本发明提供的是一种更适合工业化生产的制备3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺。
本发明的目的通过下述技术方案来实现一种制备3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺，包括如下步骤 1)在溶剂中，以酸或碱作为催化剂，化合物V与化合物IV反应，生成化合物III ;
2)化合物111经还原剂还原，得化合物11 ;
3)化合物11经硝化，得目标化合物I 。 为了更好地实现本发明，所述步骤1)是将化合物V与化合物IV在溶剂中混合，加入酸或碱作为催化剂，升温反应，反应完成后，过滤，洗涤，得化合物III。其中的酸催化剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等。优选盐酸、硫酸。其中的碱催化剂可以是碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属或碱土金属的氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等；碱金属或碱土金属的碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钠等；碱金属或碱土金属的醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、二甲氧基镁等；有机碱，如三甲胺、三乙胺、三异丙基乙胺，N-甲基哌啶、吡啶，取代吡啶等。优选甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、碳酸钾。催化剂用量为O. 5 5当量。其中的溶剂可以是芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、氯苯等；醚，如二乙基醚、叔丁基甲基醚、二氧六环、四氢呋喃等；酮，如丙酮、甲基乙基酮等；二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等非质子溶剂；质子溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇、水等。所述的溶剂也可以是上述溶剂的任意混合物。优选四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、丙酮、甲苯。反应温度为-10 IO(TC 。反应时间以3 30小时为宜。
步骤2)是将化合物III与金属还原剂在溶剂中搅拌加热，反应完成后，调节pH值，萃取，有机相浓縮干燥得化合物II。其中的还原剂可以是Na、Mg、Al、Fe、Zn等金属还原剂；H2、 C等非金属还原剂；硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝、二异丁基氢化铝等硼氢化物、氢化物；或其他常用还原剂。优选Zn、Fe。用量为0. 1 5当量。其中的溶剂可以是有机酸，如甲酸、乙酸、苯甲酸，有机磺酸等。也可以是无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等。优选乙酸、甲酸。反应温度为30 120°C。反应时间以1 IO小时为宜。
步骤3)是在低温下，化合物II在酸作用下硝化，反应完成后，淬灭，过滤干燥得目标化合物I 3-(取代苯甲酰)丁酸。其中的酸可以是浓硝酸、发烟硝酸、浓硫酸与浓硝酸的混合物、有机酸与硝酸的混合物、有机酸酐和硝酸的混合物等。优选浓硫酸与浓硝酸的混合物、发烟硝酸。反应温度为-30 50°C 。反应时间以0.5 5小时为宜。
应明确的是，该制备工艺在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
具体实施例方式以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 :<formula>formula see original document page 6</formula>
50ml圆底烧瓶，加入二氧六环5ml，对氯苯丙酮1. OOg (5. 9mmo1)，氧代乙酸0. 82g(8. 9mmol)，搅拌至固体全部溶解。滴加98%浓硫酸0. 70g(7. lmmol)。加热至回流。 20h后反应完全。冷却至室温，减压蒸去溶剂，混合物倒入水中，有固体析出，过滤得黄色固 体产物3-对氯苯甲酰基_2-丁烯酸1.22g，收率71X，熔点130 132°C。
实施例2 :
100ml三口瓶，加入3-对氯苯甲酰基_2_ 丁烯酸5. OOg (22. 26mmo1)，冰醋酸27ml ， 水lml，搅拌加入Zn粉2.90g(44.62mmo1)。加热至回流。lh后反应完全。冷却至室温，过 滤，反应液倒入250ml水中，二氯甲烷萃取(100ml X 3)，合并有机相，减压蒸去溶剂，干燥， 得淡黄色固体产物3-对氯苯甲酰基丁酸4. 20g，收率83%，熔点84 85°C。
实施例3 :
50ml三口瓶，加入发烟硝酸17ml，降温至_15°C ，分批加入3_对氯苯甲酰基丁酸 7. 00g(30. 88mmol)，-15 -l(TC下搅拌反应。4h后反应完全。反应液倒入200ml碎冰中， 充分搅拌，过滤，得白色固体产物3- (3-硝基-4-氯苯甲酰基)丁酸6. 30g，收率75. 1 % ，熔 点118 121°C。
权利要求
一种制备3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺。3-(取代苯甲酰)丁酸的通式I如下3-(取代苯甲酰)丁酸I式中R1、R2可以是F、Cl、Br、I等卤素，也可以是硝基、氨基及其盐酸盐，或带有保护基的氨基。F2008101885261C0000011.tif
2.如权利要求1所述的3-(取代苯甲酰)丁酸I的制备方法，其特征在于经过中间体 3_ (取代苯甲酰)-2- 丁烯酸，其通式111如下。 OH3-(取代苯甲酰)_2- 丁烯酸III式中I^可以是F、Cl、Br、I等卤素，也可以是硝基、氨基及其盐酸盐，或带有保护基的氨基。
3.如权利要求l、2所述的3-(取代苯甲酰)-2-丁烯酸III的制备方法，及经由3-(取 代苯甲酰)-2-丁烯酸III制备3-(取代苯甲酰)丁酸I的方法。其特征在于包括如下步 骤1) 在溶剂中，以酸或碱作为催化剂，化合物V与化合物IV反应，生成化合物III ;2) 化合物III经还原剂还原，得化合物II ;3) 化合物II经硝化，得目标化合物I。 反应式如下v iv in ii i
4.如权利要求3所述的制备化合物I、III的方法，其特征在于步骤1)中所述的酸催化剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等。优选盐酸、硫酸。用量为0.5 5当量。所述的碱催化剂可以是碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化 钾等；碱金属或碱土金属的氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等；碱金属或碱土金 属的碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钠等；碱 金属或碱土金属的醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、二甲氧基镁等；有机碱，如三 甲胺、三乙胺、三异丙基乙胺，^甲基哌啶、吡啶，取代吡啶等。优选甲醇钠、乙醇钠、氢氧化 钠、碳酸钾。用量为0. 5 5当量。所述的溶剂可以是芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等；卣代烃，如二氯甲烷、氯仿、 氯苯等；醚，如二乙基醚、叔丁基甲基醚、二氧六环、四氢呋喃等；酮，如丙酮、甲基乙基酮 等；二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等非质子溶剂；质子溶剂，如甲醇、乙醇、异 丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇、水等。所述的溶剂也可以是上述溶剂的任意混合物。优选四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、丙酮、甲苯。 反应温度为_10 100°C。 反应时间以3 30小时为宜。
5. 如权利要求3所述的制备化合物I、III的方法，其特征在于步骤2)中所述的还原 剂可以是Na、Mg、Al、Fe、Zn等金属还原剂；^、C等非金属还原剂；硼氢化钠、硼氢化钾、氢化 铝、二异丁基氢化铝等硼氢化物、氢化物；或其他常用还原剂。优选Zn、 Fe。用量为0. 1 5当量。所述的溶剂可以是有机酸，如甲酸、乙酸、苯甲酸，有机磺酸等。也可以是无机酸，如盐 酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等。优选乙酸、甲酸。 反应温度为30 120°C。 反应时间以1 10小时为宜。
6. 如权利要求3所述的制备化合物I、III的方法，其特征在于步骤3)中所述的酸可 以是浓硝酸、发烟硝酸、浓硫酸与浓硝酸的混合物、有机酸与硝酸的混合物、有机酸酐和硝 酸的混合物等。优选浓硫酸与浓硝酸的混合物、发烟硝酸。反应温度为-50 50°C。 反应时间以0. 5 5小时为宜。
7. 如权利要求3、4所述的酸催化剂是浓硫酸。
8. 如权利要求3、5所述的还原剂是Zn。
9. 如权利要求3、6所述的酸是发烟硝酸。
全文摘要
本发明提供一种以取代苯丙酮与氧代乙酸为起始原料，经缩合得3-(取代苯甲酰)-2-丁烯酸，再经还原、硝化，制得匹莫苯中间体3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺。该方法步骤少、操作简便、产物易于分离纯化、收率高、成本低，所用试剂均为常用试剂，是一种适合工业化生产的新工艺。
文档编号C07C51/347GK101704740SQ20081018852
公开日2010年5月12日 申请日期2008年12月21日 优先权日2008年12月21日
发明者冯文化, 姜英俊, 张克勤, 王栋伟, 聂靖东 申请人:伊泰(北京)合成技术有限公司