Hedgehog途径抑制剂的制作方法

专利名称：Hedgehog途径抑制剂的制作方法
专利说明HEDGEHOG途径抑制剂 发明领域
本发明涉及单独使用调节Hedgehog途径和细胞活性(如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移、化学侵袭性(chemoinvasion)和代谢)的综合调节的化合物或与抗癌药组合治疗癌症的方法。

背景技术：

Hedgehog(Hh)蛋白被理解为分泌性信号蛋白的家族，其负责胚胎发生中的许多结构的形成(J.C.Smith，Cell 76(1994)193 196，N.Perrimon，Cell 80(1995)517 520，C.Chiang et al.，Nature 83(1996)407，M.J.Bitgood et al.，Curr.Biol.6(1996)296，A.Vortkamp et al.，Science273(1996)613，C.J.Lai et al.，Development 121(1995)2349)。在其生物合成期间，在信号序列的裂解和自身催化的裂解之后获得20kD N-末端域和25kD C-末端域。在天然存在的蛋白质中，N-末端域在C-末端域的裂解后在其C-末端被胆固醇修饰(J.A.Porter et al.，Science 274(1996)255 259)。在较高级的生命形式中，Hh家族包含至少三个成员，即sonic、indian和desert Hh(sHh，IHh，DHh；M.Fletz et al.，Development(Suppl.)(1994)4351)。重组产生的hedgehog蛋白的活性的差异在原核生物和真核细胞的产生后被观察到(M.Hynes et al.，Neuron 15(1995)35 44 and T.Nakamura et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.237(1997)485 469)。

用于治疗各种疾病状态如癌症、代谢性疾病和炎性疾病的药物的特异性方面的改进具有重要的利益，因为如果能够减少与给予这些药物有关的副作用，则可认识到治疗益处。传统上，癌症治疗的重大改进与通过新的机理作用起效的治疗剂的鉴定有关。

异常的hedgehog(Hh)途径信号传导与范围从皮肤的半-恶性肿瘤至脑、肺、胰腺、乳腺、前列腺和淋巴样谱系的高度侵袭性癌症的人恶性肿瘤有关(Rubin，L.L和de Sauvage，F.J.Nat Rev Drug Discov，2006，5，1026-1033)。这种途径的失调归因于不受控制的增殖、侵袭、转移、细胞凋亡的逃避和通过转录因子的GLI家族(GLI1-3)的调节抵抗化学疗法的治疗，该家族居住于该途径的远端(Kasper，M.，等。EurJ Cancer，2006，42，437-445)。异常Hh信号传导在癌症的发生和/或进展中起关键作用的初始证据来自这样的观察，即重要的调节途径组成在许多癌症中发生突变。这些包括在基底细胞癌、成神经管细胞瘤和横纹肌肉瘤中观察到的12-跨膜Hh受体的功能突变的丧失，patched1(PTCH1)和7-跨膜″GPCR-样″平滑蛋白(SMO)中的激活突变。(SeeJohnson等。Science，2721668-1671，1996；Hahn，等。Cell，85841-851，1996；Unden，等。Cancer Res，564562-4565，1996；和Chidambaram，等。Cancer Res，564599-4601，1996)。

在观察到散发的PTCH1的功能突变的丧失时，这些癌症涉及到基底细胞癌(Wolter，M.，等。Cancer Res，1991，57，2581-2585；Reifenberger，J.，等。Cancer Res，1998，58，1798-1803；Lam，C.W.，等。Oncogene，1999，18，833-836；Couve-Privat，S.，等。Cancer Res，2002，62，7186-7189；Xie，J.，等。Nature，1998，391，90-92)、成神经管细胞瘤(Wolter，M.，等。Cancer Res，1997，57，2581-2585；Raffel，C，等。CancerRes，1997，57，842-845；Pietsch，T.，等。Cancer Res，1997，57，2085-2088；Vorechovsky，I.，等。Oncogene，1997，15，361-366；Couve-Privat，S.，等。Cancer Res，2002，62，7186-7189；Xie，J.，等。Nature，1998，391，90-92)、乳腺癌(Xie，J.，等。Cancer Res，1997，57，2369-2372)，脑脊膜瘤(id.)和横纹肌肉瘤(Calzada-Wack，J.，等。HumMutat，2002，20，233-234)。

此外，已显示Hh途径的活性对于许多肿瘤的生长和转移是重要的，所述肿瘤不含有任何所定义途径组成内的突变，包括胰腺(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003；Thayer，S.P.，等。Nature2003，425，851-856；Pasca di Magliano，M.，Genes Dev，203161-3173，2006；和Gao，J.，等。Gene Ther，131587-1594，2006)、前列腺(Karhadkar，S.S.，等。Nature，431707-712，2004；Sanchez，P.，等。ProcNatl Acad Sci USA，10112561-12566，2004；Sheng，T.，等。Mol Cancer，329，2004；和Fan，L.，等。Endocrinology，1453961-3970，2004)，消化道(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003；Thayer，S.P.，等。Nature2003，425，851-856；Fukaya，M.，等。Gastroenterology，13114-29，2006；Ohta，M.，等。Cancer Res，6510822-10829，2005)和小细胞肺癌(Watkins，D.N.，等。Nature，422313-317，2003)以及非-小细胞肺癌(Yuan，Z.，等。Oncogene，261046-1055，2007)的那些途径组成的突变。

Hh途径组成涉及食管癌(Ma，X.，等。Int J Cancer，118139-148，2006；Berman，D.等。Nature，425846-851，2003)并在大多数(87％，n＝43)抵抗化学疗法的食管癌样本中高度表达(Sims-Mourtada，J.等。ClinCancer Res，126565-6572，2006)。其中所述Hh途径涉及的其它癌症包括胆管癌(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003)，黑素瘤(Stecca，B.，等。Proc Natl Acad Sci U S A，1045895-5900，2007)和胃癌(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003；Ma，X.，等。Carcinogenesis，261698-1705，2005)。含有高度增殖性的″肿瘤干细胞″和代表治疗领域的肿瘤包括神经胶质细胞癌(Clement，V.，等。Curr Biol，17165-172，2007)、前列腺癌(Li，C，Heidt，等。Cancer Res，671030-1037，2007)、乳腺癌(Liu，S.，等。Cancer Res，666063-6071，2006)、多发性骨髓瘤(Peacock，C.D.，等。PNAS，1044048-4053，2007)和结肠癌(Ricci-Vitiani，L.，等。Nature，445111-115，2007)。

最后，Hh途径是″癌症干细胞(CSC)″的必要调节剂，其为显示出高度增强的存活力、自我更新和致肿瘤特性的离散的肿瘤细胞群体(Beachy，P.A.，等。Nature，432324-331，2004)。已显示Hh途径的激活对乳房CSCs(Liu，S.，等。Cancer Res，666063-6071，2006)、中枢神经系统(Clement，V.，Curr Biol，17165-172，2007)以及血液学的恶性肿瘤的CSCs(Peacock，C.D.，PNAS，1044048-4053，2007)是至关重要的。已显示这些细胞，在某些实验情况下，产生了对目前使用的化学疗法的抗性(Bao，S.，等。Nature，444756-760，2006；Dean，M.，等。Nat Rev Cancer，5275-284，2005)。因此，Hh途径抑制剂在治疗宽泛围的化学疗法抵抗的恶性肿瘤中可具有广泛的临床效用。

鉴于Hedgehog途径在生理学过程和疾病状态中的重要作用，这种途径的调节剂是迫切需要的。
发明概述
以下仅仅概述了本发明的某些方面，但实质上并不打算进行限制。这些方面和其它方面以及实施方案在下文有更详尽的描述。本申请中引用的所有参考文献通过参考全文结合到本文中。在本申请表达的公开内容和通过引用结合的参考文献之间有矛盾的情况下，应以该申请的表达的公开内容为准。

本发明的组合物用于治疗与异常的和/或未调节的细胞活性有关的疾病。可通过本文提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括癌症。本发明涉及式I化合物和通过单独给予或与其它抗癌药组合给予式I化合物治疗这些疾病的方法。

本发明的一个方面涉及式I化合物
或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，其中 R1为烷基、环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基，其中环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选被1、2或3个R6取代； R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位上被1或2个基团任选取代的喹唑啉基，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；或 R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基，或吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一个在5-、6-、7-和8-位的碳原子上被一个或两个基团任选取代，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；或 R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基或6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶基；或 R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成5，6，7，8-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一个在5-、6-、7-和8-位上被1或2个基团任选取代，所述基团独立选自烷基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和任选取代的苯基烷基； 当R6存在时，各R6独立选自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中所述杂环烷基，无论是单独或作为杂环烷基烷基的部分，任选被烷基或烷氧基羰基取代； R40为氢或烷基； R50选自
n1为0、1或2； 当R5存在时，各R5独立为烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、硝基、杂环烷基、杂环烷基氨基或杂环烷基烷基氧基；其中各杂环烷基，无论是单独或作为R5中的另一个基团的部分，任选独立地被烷基或烷氧基羰基取代； R4a为氢或烷基； R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；R4为被1或2个基团任选取代的环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；或R4为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基； R17为环烷基、杂环烷基(任选被1或2个选自烷基和烷氧基羰基的基团取代)、苯基烷基氨基、苯基烷基或苯基；其中各苯基，无论是单独或作为R17中的基团的部分，被1、2或3个R9a取代； R18为氢、卤代或烷基； R18a为氢或烷基； R18b为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，或R18b为被1、2或3个R9a取代的苯基； R19为被1、2或3个R9a取代的苯基，或R19为被1、2或3个R8a取代的杂芳基； R20为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或烷氧基羰基； R20a为氢或烷基； R20b为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，或R20b为被1、2或3个R9a取代的苯基； R21为被1、2或3个R9a取代的苯基，或R21为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，或R21为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基； R22为被1、2或3个R9a取代的苯基，或R22为被1、2或3个R8a取代的杂芳基； 各R8独立为烷基、环烷基、苯基烷基氧基烷基，或R9b； 各R8a独立为氢、卤代，或R8； 各R9a独立为氢、R9b，或R9c； R29为R9b或R9c；前提是，当R1为杂环烷基，当R1为未取代的苯基和当R1为被独立选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1、2或3个R6取代的苯基时，R29为R9b； 当R9b存在时，各R9b独立为氰基、被1或2个R11取代的烷基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基氧基；氨基烷基氧基；烷基氨基烷基氧基；二烷基氨基烷基氧基；任选取代的杂芳基；氰基；-C(O)R14；-CR14a(＝NR14b)；-C(＝NR24)R24a；-S(O)2NR13R13a；-NR23C(O)R23a或-C(O)NR12R12a； 当R9c存在时，各R9c独立为烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基或苯基羰基； 各R11独立选自羟基、-NR15R15a、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的环烷基； R12为氢或烷基；和R12a为氢、羟基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成被1、2或3个基团任选取代的杂环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的苯基和任选取代的苯基烷基； R13为氢或烷基； R13a为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基； 各R14独立为氢、烷基、羟基、烷氧基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂环烷基烷基； 各R14a为氢或烷基；和R14b为烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或任选取代的杂环烷基； R15为氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或卤代烷基； R15a为氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、任选取代的环烷基或任选取代的苯基烷基； R23为氢或烷基； R23a为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；和 R24为氢或烷基、羟基或烷氧基；R24a为羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。

本发明的第二个方面涉及制备式I化合物的方法，该方法包括 (a)使式5的中间体，或其盐
其中A为CH或N和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义；与式R17C(O)OH、R21S(O)2Cl或R22Cl的中间体反应，其中R17、R21和R22如在本发明的概述中对式I化合物的定义，得到本发明的式6化合物
其中R为-C(O)R17；-S(O)2R21；或-R22；和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R17、R21和R22基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (b)使式8的中间体
其中A和D独立为CH或N和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义；与式9的中间体反应
其中R9a和R29如在本发明的概述中对式I化合物的定义，得到本发明的式XI化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R29和R9a基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (c)使式8a的中间体
其中A为CH或N，R6和R18如在本发明的概述中对式I化合物的定义；与式NHR18aR18b的中间体反应，得到本发明的式8d化合物
其中R18a和R18b如在本发明的概述中对式I化合物的定义，和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R18和R18b基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (d)使式8b的中间体
其中A为CH或N，R6和R20如在本发明的概述中对式I化合物的定义；与式NHR20aR20b的中间体反应，得到式8e化合物
其中R20a和R20b如在本发明的概述中对式I化合物的定义；和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6和R20b基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (e)使式11中间体
其中A和D独立为CH或N，和R9a和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义；与式NHR12R12a的中间体反应，得到本发明的依据式8f的化合物
其中R12和R12b如在本发明的概述中对式I化合物的定义；和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R9a和R12b基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (f)使式13中间体
其中A和D独立为CH或N，和R9a和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义；与式NHR15R15a的中间体反应，得到本发明的式XII化合物
其中R15和R15a如在本发明的概述中对式I化合物的定义；和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R9a和R15基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (g)使式15a的中间体
其中A和D独立为CH或N，和R9a和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义；与式NH2R15的中间体反应，得到本发明的式XIII化合物
其中R15如在本发明的概述中对式I化合物的定义；和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R9a和R15基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (h)使式23的中间体
其中A和D独立为CH或N，和R9a和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义；与式R23aC(O)OH或R23aC(O)Cl的中间体反应，其中R23a如在本发明的概述中对式I化合物的定义，得到本发明的式XIV化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R9a和R23a基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (i)使式26的中间体
其中A和D独立为CH或N，和R9a和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义；与式R″B(OH)2的中间体反应，其中R″为任选取代的杂芳基，得到本发明的式XV化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R9a和R″基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (j)使式28的中间体
其中R19如在本发明的概述中对式I化合物的定义；与式17的中间体反应
其中R1为苯基或杂芳基，其中的每一个任选被1、2或3个R6取代，其中R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义，得到本发明的式VII化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R1和R19基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (k)使式31的中间体
其中R1为环烷基和D为CH或N；与如上定义的式9中间体反应，得到本发明的式XVI化合物
其中R29和R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义；和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R1、R9a和R29基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或 (l)使式33的中间体
其中R1为苯基或杂芳基，其中的每一个任选被1、2或3个R6取代和R为烷基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和任选取代的苯基烷基，与式34的中间体反应
其中R29和R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义，得到本发明的式XVIIa化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R、R6、R1、R9a和R29基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。

本发明的第三个方面涉及治疗通过Hedgehog途径中的蛋白介导的疾病的方法，该方法包括给予患有该疾病的患者治疗有效量的式I化合物或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，以及任选包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明的第四个方面涉及治疗通过Hedgehog途径中的蛋白介导的疾病的方法，该方法包括给予患有该疾病的患者治疗有效量的式I化合物或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，以及任选包括与抗癌药组合的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明的第五个方面涉及式XX化合物
或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，其中 R1为烷基、环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基，其中所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选独立地被1、2或3个R6取代； R2和R3与它们连接的碳一起形成苯基；其中的苯基任选被1或2个基团取代，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基，和被烷基任选取代的杂环烷基； 当R6存在时，各R6独立选自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基和杂环烷基烷基，其中所述杂环烷基任选被烷基或烷氧基羰基取代； R40为氢或烷基； R50选自
R4为1、2或3个R8任选取代的杂芳基；被R9且任选另外被1或2个R9a取代的苯基；环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基任选被烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代和其中所述杂环烷基任选被烷基或烷氧基羰基取代； R4a为氢或烷基； n1为0、1或2； 当R5存在时，各R5为烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、硝基、杂环烷基、杂环烷基氨基或杂环烷基烷基氧基；其中各杂环烷基，无论是单独或作为R5中的另一个基团的部分，任选独立地被烷基或烷氧基羰基取代； R17为苯基烷基氨基、环烷基、任选被烷基或烷氧基羰基取代的杂环烷基、苯基烷基或苯基；和其中每个苯基，无论是单独或作为R17中的基团的部分，任选被1、2或3个R9取代； R18为氢、卤代或烷基； R18a为氢或烷基； R18b为任选被1、2或3个R8取代的杂芳基或R18b为任选被1、2或3个R9取代的苯基； R19为任选被1、2或3个R9取代的苯基或R19为任选被1、2或3个R8取代的杂芳基； R20为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或烷氧基羰基； R20a为氢或烷基； R20b为任选被1、2或3个R9取代的苯基； R21为任选被1、2或3个R9取代的苯基，或R21为被1-3个R8任选取代的杂芳基，或R21为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基； R22为任选被1、2或3个R9取代的苯基或为任选被1、2或3个R8取代的杂芳基； 当R8存在时，各R8独立选自烷基、环烷基、羟基烷基和苯基烷基氧基烷基； 当R9存在时，各R9独立为卤代；烷氧基；任选被1或2个R11取代的烷基；任选取代的苯基羰基；羟基；羟基烷基、氨基；烷基氨基；二烷基氨基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基氧基；氨基烷基氧基；烷基氨基烷基氧基；二烷基氨基烷基氧基；任选取代的杂芳基；硝基；氰基；-C(O)R14；-C(NR14a)R14b；-S(O)2NR13R13a；-NR16C(O)R16a；或-C(O)NR12R12a，其中 当R11存在时，各R11独立选自羟基、-NR15R15a、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的环烷基； R15为氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或卤代烷基； R15a为氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任选取代的环烷基或任选取代的苯基烷基； R12为氢或烷基；和R12a为氢、羟基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成被1、2或3个基团任选取代的杂环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的苯基烷基； R13为氢或烷基； R13a为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基； 各R14独立为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂环烷基烷基； 各R14a为氢、烷基、羟基、烷氧基或任选取代的杂环烷基；R14b为烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或任选取代的杂环烷基； R16为氢或烷基； R16a为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；和 R9a为R9。

本发明的第六个方面涉及式XXI化合物
或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，其中 R1为烷基、环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基，其中所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选独立地被1、2或3个R6取代； R2和R3与它们连接碳一起形成被1或2个基团任选取代的苯并基团，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；或R2和R3与它们连接碳一起形成被1或2个基团任选取代的吡啶并基团，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；或R2和R3与它们连接碳一起形成被1或2个基团任选取代的哌啶子基，所述基团独立选自烷基、烷氧基羰基、苄氧基羰基或苯基烷基； 当R6存在时，各R6独立选自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氮基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、杂环烷基和杂环烷基烷基，其中所述杂环烷基，无论是单独或作为杂环烷基烷基的部分，任选被烷基或烷氧基羰基取代； R40为氢或烷基； R50选自
n1是0、1或2； 当R5存在时，各R5为烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、硝基、杂环烷基、杂环烷基氨基或杂环烷基烷基氧基；其中各杂环烷基，无论是单独或作为R5中的另一个基团的部分，任选独立地被烷基或烷氧基羰基取代； R4a为氢或烷基； R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；R4为任选被烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的环烷基；或R4为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基； R17为环烷基、杂环烷基(任选被烷基或烷氧基羰基取代)、苯基烷基氨基、苯基烷基或苯基；和其中每个苯基，无论是单独或作为R17中的基团的部分，被1、2或3个R9a取代； R18为氢、卤代或烷基； R18a为氢或烷基； R18b为被1、2或3个R8a取代的杂芳基或R18b为被1、2或3个R9a取代的苯基； R19为被1、2或3个R9a取代的苯基或R19为被1、2或3个R8a取代的杂芳基； R20为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或烷氧基羰基； R20a为氢或烷基； R20b为被1、2或3个R9a取代的苯基； R21为被1、2或3个R9a取代的苯基，或R21为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，或R21为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基； R22为被1、2或3个R9a取代的苯基或R22为被1、2或3个R8a取代的杂芳基； 各R8独立为烷基、环烷基、苯基烷基氧基烷基或R9b； 各R8a独立为氢、卤代，或R8； 各R9a独立为氢、R9b或R9c； R29为R9b或R9c，前提是当R1为未取代的苯基或当R1为被独立选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1、2或3个R6取代的苯基时；则R29为R9b； 当R9b存在时，各R9b独立为被1或2个R11取代的烷基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基氧基；氨基烷基氧基；烷基氨基烷基氧基；二烷基氨基烷基氧基；任选取代的杂芳基；氰基；-C(O)R14；-CR14a(＝NR14b)；-C(＝NR24)R24a；-S(O)2NR13R13a；-NR23C(O)R23a；或-C(O)NR12R12a； 当R9c存在时，各R9c独立为卤代、羟基、烷氧基、硝基、烷基、卤代烷基、苯基羰基或-NR16C(O)R16a； 各R11独立选自羟基、-NR15R15a、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的环烷基； R12为氢或烷基；和R12a为氢、羟基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成被1、2或3个基团任选取代的杂环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的苯基烷基； R13为氢或烷基； R13a为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基； 各R14独立为氢、烷基、羟基、烷氧基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂环烷基烷基； 各R14a为氢或烷基；和R14b为烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或任选取代的杂环烷基； R15为氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或卤代烷基； R15a为氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、任选取代的环烷基或任选取代的苯基烷基； R16为氢或烷基； R16a为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任选取代的杂环烷基烷基； R23为氢或烷基；和R23a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；和 R24为氢或烷基、羟基，或烷氧基；R24a为羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
发明详述
以下段落提出许多本发明化合物的实施方案。在每种情况下，实施方案包括描述的化合物，及其单一异构体，以及药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。

在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R40为氢及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位上被1或2个基团任选取代的喹唑啉基，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的或在5-、6-、7-和8-位被1个选自以下的基团取代的喹唑啉基甲基、氯代、甲氧基、4-甲基-哌嗪-1-基和3-(吗啉-4-基)-丙基氧基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的或在5-、6-、7-和8-位被1个氯代取代的喹唑啉基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一个在5-、6-、7-和8-位的碳原子上被1或2个独立选自以下的基团任选取代烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基或6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成5，6，7，8-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一个在5-、6-、7-和8-位上被1或2个基团任选取代，所述基团独立选自烷基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和任选取代的苯基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在7-位被任选取代的苯基烷基任选取代的5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成任选在7-位被苄基取代的5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在7-位被任选取代的苯基烷基任选取代的5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成任选在7-位被苄基取代的5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为烷基、环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基，其中所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选被1、2或3个R6取代及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为烷基、环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、苯基和杂芳基任选被1、2或3个R6取代及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为烷基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为甲基、乙基或异丙基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的杂芳基，其中R6及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为吡咯基(任选被烷基取代)、噻吩基、吡啶基、吡唑基(任选被烷基取代)、呋喃基、噁唑基(任选被1或2个烷基取代)，或吲哚基(任选被烷基取代)及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为N-甲基-吡咯-2-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡唑-4-基、N-甲基-吡唑-4-基、呋喃-3-基、3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基，或吲哚-5-基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的杂环烷基，其中R6及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为任选被烷基取代的哌啶基或R1为吗啉基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为N-甲基-哌啶-4-基，或吗啉-4-基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的环烷基，其中R6及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为环丙基或环己基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为环丙基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供这样的式I化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的苯基，其中R6及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为未取代的苯基或被1、2或3个R6取代的苯基，其中各R6独立为卤代或烷氧基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为未取代的苯基或被1或2个R6取代的苯基，R6选自氟代、氯代、溴代和甲氧基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3二氯苯基、2，4二氯苯基、3，4二氯苯基、2，5二氯苯基、3，5二氯苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为未取代的苯基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为被1、2或3个R6取代的苯基，其中各R6独立为卤代烷氧基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为被选自三氟甲氧基和N，N-二甲基氨基甲基的1或2个R6取代的苯基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为4-三氟甲氧基苯基、3-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基或4-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为被1或2个R6取代的苯基，其中各R6独立为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任选被烷基或烷氧基羰基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基或二烷基氨基烷基氨基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为被1或2个R6取代的苯基，R6选自氨基、甲基氨基、二甲基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、吗啉-4-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基，或3-(N，N-二甲基氨基)-丙基氨基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R1为4-甲基氨基-苯基、4-异丙基氨基苯基、4-异丁基氨基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、3-二甲基氨基羰基)-苯基、4-(氨基羰基)-苯基、3-(吗啉-4-甲基)-苯基、4-(吗啉-4-甲基)-苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基或4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中n1为0或1；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中n1为0及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中当R5存在时，各R5独立选自烷基、烷氧基、氨基、卤代、杂环烷基、杂环烷基氨基或杂环烷基烷基氧基；其中各杂环烷基，无论是单独或作为R5中的另一个基团的部分，任选独立地被烷基或烷氧基羰基取代；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中n1为1和R5为烷基、甲氧基、氨基、卤代、吗啉基乙基氧基、吡咯烷基乙基氧基、N-甲基哌嗪基，或N-甲基哌啶基氨基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中n1为1和R5为卤代、烷基或氨基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中n1为1和R5为溴代、氯代、氟代、甲基或氨基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R50为
其中R4、R4a、R5、n1，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R50为
且R4、R5，和n1如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R4a、R5，和n1如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为被1或2个基团任选取代的环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；n1为0或1；和R1、R2、R3、R5、R4a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；R4a为氢；R4为环丙基；和 R1、R2、R3，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为环烷基；n1为0；R4a为氢；R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位被1个选自以下的基团任选取代的喹唑啉基卤代和烷基；和R1、R5，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为环烷基；n1为0；R4a为氢；R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；和R1、R5，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基；R1、R2、R3、R5、R4a、n1，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；R4a为氢；R4为任选被烷基取代的吡咯烷基；和R1、R2、R3，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中n1为0；R4a为氢；R4为4-甲基-吡咯烷基；R1、R2、R3，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基；n1为0；R4a为氢；R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位被1个选自卤代和烷基的基团任选取代的喹唑啉基；和R1及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基；n1为0；R4a为氢；R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；和R1及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基，或R4为被R29取代的且另外被1或2个R9a取代的苯基；和R1、R2、R3、R5、R4a、n1，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；和R1、R2、R3、R5、R4a、n1，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；n1为0或1；和R1、R2、R3、R5、R4a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R4a为氢；n1为0；和R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；R8独立选自烷基、环烷基、苯基烷基氧基烷基，和R9b，其中R9b如在本发明的概述中对式I化合物的定义；各R8a独立为氢或烷基；和R1、R2、R3，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R4a为氢；n1为0；和R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；R8独立选自烷基、环烷基、苯基烷基氧基烷基和羟基烷基；R8a为氢或甲基；和R1、R2、R3，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R4a为氢；n1为0；R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基；R8为烷基、羟基烷基或苯基烷基氧基烷基；R8a为氢或甲基；和R1、R2、R3，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R4a为氢；n1为0；R4为被1个R8任选取代的噻唑基，其中R8为环烷基；和R1、R2、R3，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R4a为氢；n1为0；R4为被1个R8任选取代的2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂

基，其中R8为烷基；和R1、R2、R3，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R4a为氢；n1为0；R4为被1个R8任选取代的吡唑基，其中R8为烷基或环烷基；和R1、R2、R3，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R4a为氢；n1为0；R4为1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基、2-(2-羟基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基、2-(2-(苯基甲基氧基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、2，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、2-环丙基-1，3，4-噻唑-5-基、4-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂

基，或3-环丙基-吡唑-5-基；和R1、R2、R3，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位被1个选自卤代和烷基的基团任选取代的喹唑啉基；和R1、R4a、n1，和R5及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；和R1、R4a、n1，和R5及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；R4a为氢；n1为0；R4被1个R8取代的且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；R8选自烷基、环烷基、苯基烷基氧基烷基，和R9b，其中所述R9b如在本发明的概述中对式I化合物的定义；各R8a独立为氢或烷基；和R1及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；R4a为氢；n1为0；R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；R8选自烷基、环烷基、苯基烷基氧基烷基和羟基烷基；各R8a独立为氢或烷基；和R1及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ib化合物
其中R1、R4、R4a、R5，和n1如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Ib化合物，其中R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基或R4为被R29且另外被1或2个R9a取代的苯基；n1为0或1；R1、R5、R4a、R8、R8a、R29、R9a和所有其它基团如在本发明的概述中对式Ib化合物的定义。在另一实施方案中，所述化合物具有式Ib，其中R4为被R29且另外被1或2个R9a取代的苯基；n1为0或1；和当R5存在时，R5为卤代或烷基；R4a为氢；和R1、R29、R9a和且所有其它基团如在本发明的概述中对式Ib化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物
其中R1、R29和R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基或为被选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2个R6取代的苯基；和R29和R9a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基或为被选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2个R6取代的苯基；各R9a独立为氢或R9c；和R29为R9b；和R9c、R9b，且所有其它基团如在本发明的概述中对式Id化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基或为被选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2个R6取代的苯基；一个R9a为氢而其它R9a为烷基和R29为R9b；和R9b及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基或为被选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2个R6取代的苯基；一个R9a为氢而其它R9a为甲基和R29为R9b；和R9b及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基或为被选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2个R6取代的苯基；R29为R9b和R9b为任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基氧基、氨基烷基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、任选取代的杂芳基、-C(O)R14、-NR23C(O)R23a、-C(O)NR12R12a，或被1或2个R11取代的烷基；和R9a，R14、R23、R23a、R12、R12a，且所有其它基团如对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基或为被选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2个R6取代的苯基；R29为R9b和R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；和各R9a独立为氢或烷基；和R23、R23a、R11，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基；R29为R9b和R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；和R23、R23a、R11，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基；R29为R9b和R9b为被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；且R11及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基；一个R9a为氢而其它R9a为甲基；R29为R9b和R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1个R11取代的烷基，其中R11为任选取代的杂环烷基或R11为-NR15R15a和R23为氢或烷基和R23a为二烷基氨基烷基；和R15、R15a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基；一个R9a为氢而其它R9a为甲基；R29为R9b和R9b为-NHC(O)R23a(其中R23a为二烷基氨基烷基)、二烷基氨基烷基氧基或被1个R11取代的烷基，其中R11为任选取代的杂环烷基或-NR15R15a，其中R15为氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或卤代烷基和R15a为氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基或羟基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基；一个R9a为氢而其它R9a为甲基；R29为R9b和R9b为被1个R11取代的烷基，其中R11为任选取代的杂环烷基或-NR15R15a；和R15、R15a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为未取代的苯基；一个R9a为氢而其它R9a为甲基；R29为R9b和R9b为被1个R11取代的烷基，其中R11为-NR15R15a和R15为氢或烷基和R15a为氢或烷基；在另一个实例中，R15为烷基和R15a为氢或烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为烷基或R1为被1或2个R6取代的苯基，其中各R6独立为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、杂环烷基，或杂环烷基烷基，其中所述杂环烷基，无论是单独或作为杂环烷基烷基的部分，任选被烷基或烷氧基羰基取代；和R29、R9a及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为烷基或R1为被1或2个R6取代的苯基，其中各R6独立为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、杂环烷基，或杂环烷基烷基；和R29、R9a及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为烷基或R1为被1个R6取代的苯基，R6选自卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、在环上被烷基任选取代的杂环烷基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基和烷基氧基烷基氨基；各R9a独立为氢或R9c；和R29为R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为烷基或R1为被1个R6取代的苯基，R6选自卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环烷基烷基(任选在环上被烷基取代)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基和烷基氧基烷基氨基；一个R9a为氢而其它R9a为烷基；和R29为R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为烷基或R1为被1个R6取代的苯基，R6选自卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环烷基烷基(任选在环上被烷基取代)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基和烷基氧基烷基氨基；一个R9a为氢而其它R9a为甲基；R29为R9c，其中R9c为烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式Id化合物，其中R1为烷基或R1为被1个R6取代的苯基，R6选自卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、在环上被烷基任选取代的杂环烷基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基和烷基氧基烷基氨基；一个R9a为氢而其它R9a为甲基；R29为甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R8为烷基、环烷基、苯基烷基氧基烷基或R9b；和R9b及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R8为烷基、环烷基、苯基烷基氧基烷基或R9b，其中R9b为被1或2个R11取代的烷基和R11为羟基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R8为烷基、环烷基、羟基烷基或苯基烷基氧基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R8为甲基、环丙基、羟基乙基、2-(苯基甲基氧基)-乙基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R8为甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中各R8a独立为氢或烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，各R8a独立为氢或甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；和R8、R8a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R8为烷基或环烷基和各R8a独立为氢或烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基，其中各R9a独立为氢或烷基及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被一个R9a取代的苯基，其中R9a为R9b；和R29、R9b，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被一个R9a取代的苯基；R9a为R9b和R9b为被1或2个R11取代的烷基，其中R11为羟基；和R29及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被一个R9a取代的苯基；R9a为R9c；和R29、R9c及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被一个R9a取代的苯基；R9a为R9c和R9c为卤代、烷基或硝基；和R29及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，R1为烷基、环烷基或杂芳基，其中环烷基和杂芳基任选独立地被1、2或3个R6取代；R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；R29为R9c；各R9a独立为氢或R9c；和R6、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物
其中R1、n1、R5、R29、R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为烷基；n1为0或1；当R5存在时；R5为卤代、氨基或烷基；各R9a独立为氢或R9c；和R29、R9c及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R1为烷基；n1为0或1；当R5存在时，R5为氯代、氟代、氨基或甲基；各R9a独立为氢或R9c；和R29、R9c及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R1为烷基；n1为0或1；当R5存在时，R5为氯代、氟代、氨基或甲基；各R9a独立为氢或R9c；和R29，和R9c如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为烷基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；和R11、R23、R23a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为烷基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；各R11独立选自-NR15R15a和任选取代的杂环烷基；R23为氢或烷基；R23a为二烷基氨基烷基；和R15、R15a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为甲基、乙基或异丙基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；和R11、R23、R23a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为甲基、乙基或异丙基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；各R11独立为吗啉基或-NR15R15a，其中R15为氢或烷基和R15a为氢、烷基或任选取代的苯基烷基；R23为氢；R23a为二烷基氨基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为甲基、乙基或异丙基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；和各R11独立为吗啉基或-NR15R15a，其中R15为氢或甲基和R15a为氢、甲基或苯基甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为烷基；n1为0；R29为R9c，其中R9c为烷基；各R9a独立为氢或R9c，其中R9c为烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为烷基；n1为0；R29为甲基；一个R9a为甲基而其它R9a为氢；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为甲基、乙基或异丙基；n1为0；R29为R9c，其中R9c为烷基；和各R9a独立为氢或R9c，其中R9c为烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为甲基、乙基或异丙基；n1为0；R29为甲基；一个R9a为氢而其它R9a为甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为被1或2个R6任选取代的杂芳基；n1为0或1；当R5存在时；R5为卤代、氨基或烷基；各R9a独立为氢或R9c；和R6、R29、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为被1或2个R6任选取代的杂芳基；n1为0或1和当R5存在时，R5为氯代、氟代、氨基或甲基；各R9a独立为氢或R9c；和R6、R29、R9c及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R1为被1或2个R6任选取代的杂芳基；n1为0；各R9a独立为氢或R9c；和R6、R29、R9c及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为被1或2个R6任选取代的杂芳基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；和R6、R11、R23、R23a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为被1或2个R6任选取代的杂芳基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R11独立选自-NR15R15a和任选取代的杂环烷基；R23为氢或烷基；R23a为二烷基氨基烷基；各R9a独立为氢或烷基；和R6、R15、R15a及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噁唑基，其中的每一个任选被1或2个R6取代，其中R6为烷基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；和R11及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噁唑基，其中的每一个任选被1或2个R6取代，其中R6为烷基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；各R11为-NR15R15a，其中R15为氢或烷基和R15a为氢或烷基；R23为氢或烷基；R23a为二烷基氨基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噁唑基，其中的每一个任选被1或2个R6取代，其中R6为烷基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NHC(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；各R11为-NR15R15a，其中R15为氢或甲基和R15a为氢或甲基；R23a为二烷基氨基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为被1或2个R6任选取代的杂芳基；n1为0；R29为R9c，其中R9c为烷基；各R9a独立为氢或R9c，其中R9c为烷基；R6及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为被1或2个R6任选取代的杂芳基；n1为0；R29为甲基；一个R9a为甲基而其它R9a为氢；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噁唑基，其中的每一个任选被1或2个R6取代，其中R6为烷基；n1为0；R29为R9c，其中R9c为烷基；和各R9a独立为氢或R9c，其中R9c为烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噁唑基，其中的每一个任选被1或2个R6取代，其中R6为烷基；n1为0；R29为甲基；一个R9a为氢而其它R9a为甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环烷基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代、氨基或烷基；各R9a独立为氢或R9c；和R29、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环烷基；n1为0或1；当R5存在时，R5为氯代、氟代、氨基或甲基；各R9a独立为氢或R9c；和R29、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环烷基；n1为0；各R9a独立为氢或R9c；和R29、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环烷基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；和R11、R23、R23a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环烷基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；和各R11独立选自-NR15R15a和任选取代的杂环烷基；R23为氢或烷基；R23a为二烷基氨基烷基；和R15、R15a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环丙基或环己基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；和R11、R23、R23a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环丙基或环己基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2个R11取代的烷基；各R9a独立为氢或烷基；各R11为任选取代的杂环烷基或-NR15R15a，其中R15为氢或烷基和R15a为氢或烷基；R23为氢或烷基；R23a为二烷基氨基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环丙基或环己基；n1为0；R29为R9b，其中R9b为吗啉基，或R9b为被1个R11取代的烷基，其中R11为-NR15R15a，且其中R15为氢或甲基和R15a为氢或甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环烷基；n1为0；R29为R9c，其中R9c为烷基；各R9a独立为氢或R9c，其中R9c为烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环烷基；n1为0；R29为甲基；一个R9a为甲基而其它R9a为氢；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环丙基或环己基；n1为0；R29为R9c，其中R9c为烷基；和各R9a独立为氢或R9c，其中R9c为烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，其中R1为环丙基或环己基；n1为0；R29为甲基；一个R9a为氢而其它R9a为甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物
其中当R6存在时，R6独立为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环烷基烷基(任选被烷基或烷氧基羰基取代)、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基或二烷基氨基烷基氨基；R29为R9c，其中R9c为烷基；R9a为氢或R9c，其中R9c为烷基；和n1、R5，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式If化合物，其中一个R9a为氢，及R29和其它R9a独立为R9c
其中R1、n1、R5、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式If化合物，其中R1为烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述杂芳基和杂环烷基任选被1或2个R6取代；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代、烷基或氨基；一个R9c为氢、卤代或烷基而其它R9c为氨基、卤代、烷基、硝基或氰基；和R6及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式If化合物，其中R1为烷基或杂芳基；n1为0；一个R9c为氢或甲基，而其它R9c为氟代、氯代、溴代、甲基、乙基、氨基、硝基或氰基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式If化合物，其中R1为烷基或杂芳基；n1为0；各R9c为甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式If化合物，其中R1为被1或2个R6取代的苯基，其中R6选自烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、杂环烷基，或杂环烷基烷基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代、烷基或氨基；一个R9c为氢、卤代或烷基而其它R9c为氨基、卤代、烷基、硝基或氰基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式If化合物，其中R1为被1或2个R6取代的苯基，其中R6选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、杂环烷基和杂环烷基烷基；n1为0；一个R9c为氢或甲基，而其它R9c为氟代、氯代、溴代、甲基、乙基、氨基、硝基或氰基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式If化合物，其中R1为被1或2个R6取代的苯基，其中R6选自三氟甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基、吗啉基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基、异丁基氨基、异丙基氨基和3-(乙基氧基)-丙基氨基；n1为0；和各R9c为甲基。在另一实施方案中，本发明涉及式If化合物，其中R1为被1或2个R6取代的苯基，其中R6选自二甲基氨基、二甲基氨基羰基、吗啉基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基、异丁基氨基、异丙基氨基和3-(乙基氧基)-丙基氨基；n1为0；和各R9c为甲基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie或Ig化合物
其中n1为0或1；当R5存在时，各R5独立为卤代或烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ig化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ig化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b；R9b为任选取代的杂环烷基、二烷基氨基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任选取代的杂芳基或-NR23C(O)R23a，或被1个R11取代的烷基；和R12、R12a、R13、R13a、R14、R23、R23a、R11，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b；R9b为任选取代的杂环烷基，二烷基氨基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任选取代的杂芳基或-NR23C(O)R23a，或被1个R11取代的烷基；和R12、R12a、R13、R13a、R14、R23、R23a、R11，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为被1或2个R11取代的烷基；和R11和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为被1或2个R11取代的烷基；各R11独立为羟基、-NR15R15a(其中R15为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基烷基和R15a为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基或苯基甲基)、任选取代的杂环烷基，或任选取代的杂芳基；和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为被一个R11取代的甲基或乙基，其中R11为羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、二-(卤代烷基)-氨基、羟基烷基氨基、二-(羟基烷基)-氨基、羧基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羟基烷基氨基、N-烷基-N-卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、二-(烷氧基烷基)-氨基、杂环烷基、被烷基取代的杂环烷基、被烷基羰基取代的杂环烷基、被环烷基羰基取代的杂环烷基、被苯基羰基取代的杂环烷基、被烷氧基烷基羰基取代的杂环烷基、N-环烷基氨基、N-烷基-N-环烷基氨基、N-苯基甲基氨基、N-烷基-N-苯基甲基氨基、N-(1-苯基-乙基)-氨基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，或1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为羟基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正-丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、异-丁基氨基甲基、仲-丁基氨基甲基、叔-丁基氨基甲基、3-甲基丁烷-2-氨基甲基、2，4，4-三甲基戊烷-2-氨基甲基、4-甲基戊烷-2-氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)-乙基、N，N-二乙基氨基甲基、二-异丙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、N-甲基-N-异丙基氨基甲基、N-乙基-N-异丙基氨基甲基、1-[N-(3，3，3-三氟丙基)-N-乙基-氨基]-乙基、N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-氨基甲基、1-(双(3，3，3-三氟丙基)氨基)-乙基、N-(2-羟基乙基)氨基甲基、N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基甲基、N-乙基-N-(2-羟基乙基)氨基甲基、N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-氨基甲基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基-氨基甲基、N-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲基、N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基甲基、羧基甲基氨基甲基、氨基羰基甲基氨基甲基、3-羧基-氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、1-(吗啉基)-乙基、哌嗪基甲基、4-(甲基羰基)-哌嗪基甲基、4-(异丁基羰基)-哌嗪基甲基、4-(环丙基羰基)-哌嗪基甲基、4-(环戊基羰基)-哌嗪基甲基、4-(苯基羰基)-哌嗪基甲基、4-(甲氧基甲基羰基)-哌嗪基甲基、哌啶基甲基、2，6-二甲基哌啶基甲基、2，2，6，6-四甲基哌啶基甲基、4-甲基-哌嗪基甲基、高哌啶基甲基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基甲基、N-环丙基氨基甲基、N-甲基-N-环己基氨基甲基、N-苯基甲基氨基甲基、N-(1-苯基-乙基)-氨基甲基、N-甲基-N-苯基甲基氨基甲基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基甲基或1，2，3，4-四氢喹啉-1-基甲基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为羟基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、异-丁基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基-氨基甲基、N-甲基-N-异丙基-氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-环丙基氨基甲基、N-甲基-N-苯基甲基氨基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基或吗啉基甲基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为任选取代的杂环烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为吗啉基、哌嗪基或4-甲基-哌嗪基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为二烷基氨基烷基氧基。在另一实施方案中，R9b为2-(二甲基氨基)-乙基氧基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为杂环烷基烷基氧基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为2-(吗啉基)-乙基氧基或3-(吗啉基)-丙基氧基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b和R9b为-C(O)NR12R12a，其中R12为氢或烷基和R12a为氢、羟基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b和R9b为-C(O)NR12R12a，其中R12为氢或烷基和R12a为氢、烷基、二烷基氨基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或羟基烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、3-(二甲基氨基)-丙基氨基羰基、3-(吗啉基)-丙基氨基羰基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基羰基、(2-吗啉-4-基-1，1-二甲基-乙基)-氨基羰基、2-羟基乙基氨基羰基或1，2，3，4-四唑-5-基氨基羰基。在另一实施方案中，R9b为二甲基氨基羰基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、3-(二甲基氨基)-丙基氨基羰基、2-(吗啉基)-乙基氨基羰基或3-(吗啉基)-丙基氨基羰基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为-C(O)NR12R12a及R12和R12a与它们连接的氮一起形成被1、2或3个基团任选取代的杂环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的苯基烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为-C(O)NR12R12a及R12和R12a与它们连接的氮一起形成任选被烷基、羟基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯环任选被卤代取代)取代的杂环烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b和R9b为-C(O)NR12R12a和R12和R12a与它们连接的氮一起形成哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-(2-羟基乙基)哌嗪基、4-(环丙基甲基)-哌嗪基、4-(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-哌嗪基、4-(呋喃-2-基甲基)-哌嗪基、4-(呋喃-3-基)-哌嗪基、4-(苯基甲基)-哌嗪基、4-(4-氟-苯基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-2-基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-3-基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-4-基甲基)-哌嗪基、(R)-八氢吡唑并[1，2-a]吡嗪-2-基，或(S)-八氢吡唑并[1，2-a]吡嗪2-基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n 1为0；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为-S(O)2NR13R13a；和R13和R13a如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为-S(O)2NR13R13a；R13为氢或烷基；和R13a为氢、烷基或二烷基氨基烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为2-(二甲基氨基)-乙基氨基磺酰基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为-C(O)R14和R14如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为-C(O)R14和R14为任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为吗啉基甲基羰基、咪唑基甲基，或2-甲基咪唑基甲基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为任选被烷基取代的杂芳基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1，2，4，5-四唑-3-基、1-甲基-1，3，4，5-四唑-2-基、咪唑-1-基或咪唑-2-基。

在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a及R23和R23a如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a，其中R23为氢或烷基和R23a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式Ie化合物，其中n1为0；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b，其中R9b为1-氨基-1-甲基-乙基羰基氨基、二乙基氨基甲基羰基氨基、二甲基氨基甲基羰基氨基或吗啉-4-基甲基羰基氨基。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中一个R9a为氢或烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中各R9b独立为被1个R11取代的烷基；任选取代的杂环烷基；二烷基氨基烷基氧基；杂环烷基烷基氧基；-C(O)NR12R12a；-S(O)2NR13R13a；-C(O)R14；任选取代的杂芳基；或-NR23C(O)R23a；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为被1或2个R11取代的烷基；和R11及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为被1或2个R11取代的烷基且各R11独立为羟基、-NR15R15a(其中R15为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基烷基和R15a为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基或苯基甲基)、任选取代的杂环烷基，或任选取代的杂芳基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为被一个R11取代的甲基或乙基和R11为羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、二-(卤代烷基)-氨基、羟基烷基氨基、二-(羟基烷基)-氨基、羧基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羟基烷基氨基、N-烷基-N-卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、二-(烷氧基烷基)-氨基、杂环烷基、被烷基取代的杂环烷基、被烷基羰基取代的杂环烷基、被环烷基羰基取代的杂环烷基、被苯基羰基取代的杂环烷基、被烷氧基烷基羰基取代的杂环烷基、N-环烷基氨基、N-烷基-N-环烷基氨基、N-苯基甲基氨基、N-烷基-N-苯基甲基氨基、N-(1-苯基-乙基)-氨基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或1，2，3，4-四氢喹啉-1-基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为羟基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正-丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、异-丁基氨基甲基、仲-丁基氨基甲基、叔-丁基氨基甲基、3-甲基丁烷-2-氨基甲基、2，4，4-三甲基戊烷-2-氨基甲基、4-甲基戊烷-2-氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)-乙基、N，N-二乙基氨基甲基、二-异丙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、N-甲基-N-异丙基氨基甲基、N-乙基-N-异丙基氨基甲基、1-[N-(3，3，3-三氟丙基)-N-乙基-氨基]-乙基、N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-氨基甲基、1-(双(3，3，3-三氟丙基)氨基)-乙基、N-(2-羟基乙基)氨基甲基、N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基甲基、N-乙基-N-(2-羟基乙基)氨基甲基、N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-氨基甲基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基-氨基甲基、N-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲基、N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基甲基、羧基甲基氨基甲基、氨基羰基甲基氨基甲基、3-羧基-氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、1-(吗啉基)-乙基、哌嗪基甲基、4-(甲基羰基)-哌嗪基甲基、4-(异丁基羰基)-哌嗪基甲基、4-(环丙基羰基)-哌嗪基甲基、4-(环戊基羰基)-哌嗪基甲基、4-(苯基羰基)-哌嗪基甲基、4-(甲氧基甲基羰基)-哌嗪基甲基、哌啶基甲基、2，6-二甲基哌啶基甲基、2，2，6，6-四甲基哌啶基甲基、4-甲基-哌嗪基甲基、高哌啶基甲基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基甲基、N-环丙基氨基甲基、N-甲基-N-环己基氨基甲基、N-苯基甲基氨基甲基、N-(1-苯基-乙基)-氨基甲基、N-甲基-N-苯基甲基氨基甲基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基甲基或1，2，3，4-四氢喹啉-1-基甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为羟基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、异-丁基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基-氨基甲基、N-甲基-N-异丙基-氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-环丙基氨基甲基、N-甲基-N-苯基甲基氨基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基，或吗啉基甲基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为任选取代的杂环烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为吗啉基、哌嗪基，或4-甲基-哌嗪基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为二烷基氨基烷基氧基；和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为2-(二甲基氨基)-乙基氧基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为杂环烷基烷基氧基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为2-(吗啉基)-乙基氧基或3-(吗啉基)-丙基氧基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-C(O)NR12R12a，其中R12为氢或烷基和R12a为氢、羟基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-C(O)NR12R12a和R12为氢或烷基和R12a为氢、烷基、二烷基氨基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或羟基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、3-(二甲基氨基)-丙基氨基羰基、3-(吗啉基)-丙基氨基羰基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基羰基、(2-吗啉-4-基-1，1-二甲基-乙基)-氨基羰基、2-羟基乙基氨基羰基或1，2，3，4-四唑-5-基氨基羰基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，R9b为二甲基氨基羰基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、3-(二甲基氨基)-丙基氨基羰基、2-(吗啉基)-乙基氨基羰基或3-(吗啉基)-丙基氨基羰基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-C(O)NR12R12a和R12和R12a与它们连接的氮一起形成被1、2或3个基团任选取代的杂环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的苯基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-C(O)NR12R12a及R12和R12a与它们连接的氮一起形成任选被烷基、羟基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯环任选被卤代取代)取代的杂环烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-C(O)NR12R12a及R12和R12a与它们连接的氮一起形成哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-(2-羟基乙基)哌嗪基、4-(环丙基甲基)-哌嗪基、4-(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-哌嗪基、4-(呋喃-2-基甲基)-哌嗪基、4-(呋喃-3-基)-哌嗪基、4-(苯基甲基)-哌嗪基、4-(4-氟-苯基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-2-基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-3-基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-4-基甲基)-哌嗪基、(R)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基，或(S)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-S(O)2NR13R13a；和R13、R13a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-S(O)2NR13R13a，其中R13为氢或烷基和R13a为氢、烷基或二烷基氨基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为2-(二甲基氨基)-乙基氨基磺酰基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-C(O)R14和R14及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-C(O)R14和R14为任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基烷基；和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为吗啉基甲基羰基、咪唑基甲基，或2-甲基咪唑基甲基；和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为任选被烷基取代的杂芳基；和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1，2，4，5-四唑-3-基、1-甲基-1，3，4，5-四唑-2-基、咪唑-1-基或咪唑-2-基；和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-NR23C(O)R23a和R23、R23a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为-NR23C(O)R23a；R23为氢或烷基；R23a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R9b为1-氨基-1-甲基-乙基羰基氨基、二乙基氨基甲基羰基氨基、二甲基氨基甲基羰基氨基或吗啉-4-基甲基羰基氨基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为被1或2个R11取代的烷基；和R11及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为任选取代的杂环烷基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为二烷基氨基烷基氧基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为杂环烷基烷基氧基；和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为-C(O)NR12R12a；和R12、R12a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为-S(O)2NR13R13a；和R13、R13a，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为-C(O)R14；和R14及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为任选取代的杂芳基；和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；各R9a独立为氢或烷基；R29为R9b，其中R9b为-NR23C(O)R23a；和R23、R23a，所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式II化合物
其中n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；一个R9c为烷基而其它R9c为氢或烷基；和R1为烷基、R1为杂芳基，或R1为被三氟甲氧基、甲基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基、氨基羰基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基或二甲基氨基甲基取代的苯基。在另一实施方案中，本发明涉及式II化合物，其中n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；两个R9c为烷基；和R1为烷基，R1为杂芳基，或R1为被三氟甲氧基、甲基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基、氨基羰基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基或二甲基氨基甲基取代的苯基。

在另一实施方案中，本发明涉及式III化合物
其中R1、n1、R5和R29如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式III化合物，其中R1为烷基或杂芳基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式III化合物，其中R1为烷基或杂芳基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b和R9b为任选取代的杂环烷基、二烷基氨基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任选取代的杂芳基、-NR23C(O)R23a，或被1个R11取代的烷基；其中 R11为羟基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或-NR15R15a(其中R15为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基烷基和R15a为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基或苯基甲基)； R12为氢或烷基和R12a为氢、烷基、二烷基氨基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或羟基烷基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成任选被烷基、羟基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯环任选被卤代取代)取代的杂环烷基； R13为氢或烷基和R13a为氢、烷基或二烷基氨基烷基； R14为任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基烷基；和 R23为氢或烷基和R23a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式III化合物，其中R1为烷基或杂芳基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9c和R9c为烷基、卤代或烷氧基。

在另一实施方案中，本发明涉及式III化合物，其中R1为被1个R6取代的苯基，R6选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任选被烷基或烷氧基羰基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式III化合物，其中R1为被1个R6取代的苯基，R6选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任选被烷基或烷氧基羰基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b和R9b为任选取代的杂环烷基、二烷基氨基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任选取代的杂芳基、-NR23C(O)R23a，或被1个R11取代的烷基；其中 R11为羟基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、-NR15R15a(其中R15为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基烷基和R15a为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基或苯基甲基)； R12为氢或烷基和R12a为氢、烷基、二烷基氨基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或羟基烷基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成任选被烷基、羟基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯环任选被卤代取代)取代的杂环烷基； R13为氢或烷基和R13a为氢、烷基或二烷基氨基烷基； R14为任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基烷基；和R23为氢或烷基和R23a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式III化合物，其中R1为被1个R6取代的苯基，R6选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任选被烷基或烷氧基羰基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9c和R9c为烷基、卤代或烷氧基。

在另一实施方案中，本发明涉及式III化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的苯基，R6独立选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b，其中R9b如在本发明的概述中对式I化合物的定义在另一实施方案中，本发明涉及式III化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的苯基独立选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；R29为R9b；和R9b为任选取代的杂环烷基、二烷基氨基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任选取代的杂芳基、-NR23C(O)R23a，或被1个R11取代的烷基，其中 R11为羟基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或-NR15R15a(其中R15为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基烷基和R15a为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基或苯基甲基)； R12为氢或烷基和R12a为氢、烷基、二烷基氨基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或羟基烷基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成任选被烷基、羟基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯环任选被卤代取代)取代的杂环烷基； R13为氢或烷基和R13a为氢、烷基或二烷基氨基烷基； R14为任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基烷基；和 R23为氢或烷基和R23a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式IV化合物
其中R1、n1、R5，和R29如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式IV化合物，其中R1为烷基或杂芳基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式IV化合物，其中R1为烷基或杂芳基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b和R9b为任选取代的杂环烷基、二烷基氨基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任选取代的杂芳基、-NR23C(O)R23a，或被1个R11取代的烷基，其中 R11为羟基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或-NR15R15a(其中R15为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基烷基和R15a为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基或苯基甲基)； R12为氢或烷基和R12a为氢、烷基、二烷基氨基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或羟基烷基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成任选被烷基、羟基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯环任选被卤代取代)取代的杂环烷基； R13为氢或烷基和R13a为氢、烷基或二烷基氨基烷基； R14为任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基烷基；和 R23为氢或烷基和R23a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式IV化合物，其中R1为烷基或杂芳基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9c和R9c为烷基、卤代或烷氧基。

在另一实施方案中，本发明涉及式IV化合物，其中R1为被1个R6取代的苯基，R6选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任选被烷基或烷氧基羰基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明涉及式IV化合物，其中R1为被1个R6取代的苯基，R6选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任选被烷基或烷氧基羰基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b和R9b为任选取代的杂环烷基、二烷基氨基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任选取代的杂芳基、-NR23C(O)R23a，或被1个R11取代的烷基；其中 R11为羟基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或-NR15R15a(其中R15为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基烷基和R15a为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基或苯基甲基)； R12为氢或烷基和R12a为氢、烷基、二烷基氨基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或羟基烷基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成任选被烷基、羟基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯环任选被卤代取代)取代的杂环烷基； R13为氢或烷基和R13a为氢、烷基或二烷基氨基烷基； R14为任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基烷基；和 R23为氢或烷基和R23a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式IV化合物，其中R1为被1个R6取代的苯基，R6选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任选被烷基或烷氧基羰基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9c和R9c为烷基、卤代或烷氧基。

在另一实施方案中，本发明涉及式IV化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的苯基，R6独立选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b，其中R9b如在本发明的概述中对式I化合物的定义。在另一实施方案中，本发明涉及式IV化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的苯基，R6独立选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基；n1为0或1；当R5存在时，R5为卤代或烷基；和R29为R9b，其中R9b为任选取代的杂环烷基、二烷基氨基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任选取代的杂芳基、-NR23C(O)R23a，或被1个R11取代的烷基；其中 R11为羟基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或-NR15R15a(其中R15为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基烷基和R15a为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基或苯基甲基)； R12为氢或烷基和R12a为氢、烷基、二烷基氨基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或羟基烷基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成任选被烷基、羟基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯环任选被卤代取代)取代的杂环烷基； R13为氢或烷基和R13a为氢、烷基或二烷基氨基烷基； R14为任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基烷基；和 R23为氢或烷基和R23a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式V化合物
其中R1为烷基、环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、苯基和杂芳基任选被1或2个如在本发明的概述中对式I化合物的定义的R6取代；和R17为苯基、苯基烷基、苯基烷基氨基、杂环烷基(任选被1或2个选自烷基和烷氧基羰基的基团取代)，或环烷基，其中各苯基，无论是单独或作为R17中的基团的部分，被1、2或3个R9a取代，其中R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式V化合物，其中R1为烷基、未取代的环烷基、未取代的苯基或未取代的杂芳基；及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式V化合物，其中R1为未取代的苯基和R17为苯基、苯基烷基、苯基烷基氨基、杂环烷基(任选被1个烷氧基羰基取代)，或环烷基，其中所述苯基，无论是单独或作为R17中的基团的部分，被1或2个卤代取代。在另一实施方案中，本发明提供式V化合物，其中R1为未取代的苯基和R17为苯基、2，6-二氯-苯基、苯基甲基、1-苯基乙基、2，6-二氯-苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基氨基、N-(叔-丁氧基羰基)-哌啶-3-基或环己基。

在另一实施方案中，本发明提供式V化合物，其中R1为苯基和R17为苯基烷基，其中所述苯基任选被1或2个卤代取代。

在另一实施方案中，本发明提供式VI化合物
其中R1为烷基、环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、苯基和杂芳基任选被1或2个如在本发明的概述中对式I化合物的定义的R6取代；R18为氢、卤代或烷基；和R18b为被1、2或3个R9a取代的苯基，其中R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式VI化合物，其中R1为未取代的苯基、R18为氢或氯代；和R18b为被1或2个R9a取代的苯基，其中各R9a独立为烷基或R9b，和R9b如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式VII化合物，
其中R1为烷基、环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、苯基和杂芳基任选被1或2个如在本发明的概述中对式I化合物的定义的R6取代；和R19为被1、2或3个R9a取代的苯基，其中R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式VII化合物，其中R1为未取代的苯基和R19为被1或2个R9a取代的苯基，其中各R9a独立为烷基或R9b，其中R9b如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式VIII化合物
其中R1为烷基、环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、苯基和杂芳基任选被1或2个如在本发明的概述中对式I化合物的定义的R6取代；R20为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或烷氧基羰基；R20a为氢或烷基；和R20b为被1、2或3个R9a取代的苯基，其中R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式VIII化合物，其中R1为未取代的苯基；R20为烷基；R20a为氢；和R20b为被1或2个R9a取代的苯基，其中各R9a独立为烷基或R9b，其中R9b如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式IX化合物
其中R1为烷基、环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、苯基和杂芳基任选被1或2个如在本发明的概述中对式I化合物的定义的R6取代；和R21为被1、2或3个R9a取代的苯基，其中R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义或R21为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，其中R8a如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式IX化合物，其中R1为未取代的苯基和R21为被1或2个R8a取代的杂芳基，其中各R8a为烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式X化合物
其中R1为烷基、环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、苯基和杂芳基任选被1或2个如在本发明的概述中对式I化合物的定义的R6取代；和R22为被1、2或3个R9a取代的苯基或R22为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，其中R9a和R8a如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

在另一实施方案中，本发明提供式X化合物，其中R1为未取代的苯基和R22为杂芳基。

在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的任何上述实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，或给予药用组合物，其包含治疗有效量的任何上述实施方案的化合物以及与吉西他滨或烷化剂，如替莫唑胺组合的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在另一实施方案中，所述化合物选自式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X化合物。在还一个实施方案中，所述化合物选自式Ia、Ib、Ic、Ie、III和IV化合物。在还一个实施方案中，所述化合物选自式Ia、Ib、Ic、Ie、III和IV化合物并与吉西他滨联合给予。在还一个实施方案中，所述化合物选自式Ia、Ib、Ic、Ie、III和IV化合物并与替莫唑胺联合给予。在还一个实施方案中，所述化合物选自表1中的化合物并与吉西他滨联合给予。在还一个实施方案中，所述化合物选自表1中的化合物并与替莫唑胺联合给予。
代表性的化合物
代表性的式I化合物在下文描述。实施例仅仅用于说明并不以任何方式限制本发明的范围。表1中的化合物根据国际理论和应用化学联合会(IUPAC)、国际生物化学和分子生物学联合会(IUBMB)和化学文摘社(CAS)认可的命名学规则的系统运用，使用ACD/Labs软件v.8.08命名。表1中的结构使用ISIS绘图仪生成。
表1

















































在本发明的另一实施方案中，所述表1中的化合物为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。在本发明的另一实施方案中，所述表1中的化合物为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，其中所述药学上可接受的盐用1或2种酸形成，所述酸独立选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸(glucoheptonic acid)、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对-甲苯磺酸和水杨酸。
缩写和定义
下面的缩写和术语自始至终具有指定的意义
如在本发明的概述中对式I化合物的定义的任选的取代基位于由R2和R3与R2和R3连接的嘧啶基一起形成的喹唑啉基环的5-、6-、7-和8-位。5-、6-、7-和8-位描绘在以下结构(a)中。


如在本发明的概述中对式I化合物的定义的任选的取代基位于由R2和R3与R2和R3连接的嘧啶基一起形成的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基和吡啶并[2，3-d]嘧啶基环的5-、6-、7-和8-位。5-、6-、7-和8-位描绘在以下结构(b)、(c)、(d)和(e)中。

本领域的普通技术人员应该理解，当在5-、6-、7-和8-位的原子为氮时，则其不被取代。

符号″-″意指单键，″＝″意指双键，″≡″意指三键，and

意指单键和任选指双键。在描绘或描述化学结构时，除非另外特别说明，假定所有的碳具有氢取代，以满足四个价位。

″给药″及其变体(如，″给予″化合物)在涉及本发明化合物时意指所述化合物或该化合物的前药引入需要治疗的动物的系统中。当本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(如，外科手术、放射和化学疗法等)组合提供时，″给药″及其变体应各自理解为包括化合物或其前药和其它药物的同时和顺序引入。

″烯基″意指具有2-8个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。″低级烯基″意指具有1-6个碳原子的烯基。

″烯基羰基″意指C(O)R基团，其中R为如在本文中定义的烯基。

″烯基氧基″或″低级烯基氧基″意指-OR基团，其中R为如在本文中定义的烯基。代表性的实例包括甲氧基、乙氧基、1-甲氧基丙-1-烯-3-基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。

″烷氧基″、″低级烷氧基″或″烷基氧基″意指-OR基团，其中R为如在本文中定义的烷基。代表性的实例包括甲氧基、乙氧基、1-甲氧基丙-1-烯-3-基、丙氧基、异丙氧基等。

″烷氧基烷基″意指被1、2或3个如在本文中定义的烷氧基取代的如在本文中定义的烷基。

″烷氧基羰基″意指-C(O)OR基团，其中R为如在本文中定义的烷基。

″烷氧基烷基羰基″意指-C(O)R基团，其中R为如在本文中定义的烷氧基烷基。

″烷基″意指具有1-8个碳原子的直链或支链烃基。″低级烷基″意指1-6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、s-丁基、t-丁基、异丁基、戊基、己基等。″C0″烷基(如在″C0-C6-烷基中″)为共价键。″C6烷基″指。例如，n-己基、异-己基等。

″烷基氨基″意指-NHR基团，其中R为如在本文中定义的烷基，或其N-氧化物衍生物，如甲基氨基、乙基氨基、正-、异-丙基氨基、正-、异-、叔-丁基氨基或甲基氨基-N-氧化物等。

″烷基氨基烷基″意指被1或2个如在本文中定义的烷基氨基取代的烷基。

″烷基氨基烷基氧基″意指-OR基团，其中R为如在本文中定义的烷基氨基烷基。

″烷基氨基羰基″意指-C(O)R基团，其中R为如在本文中定义的烷基氨基。

″烷基氨基羰基烷基″意指被至少一个，例如一个或两个如在本文中定义的烷基氨基羰基取代的如在本文中定义的烷基。

″烷基羰基″意指-C(O)R基团，其中R为如在本文中定义的烷基。

″烷基羰基氨基″意指-NRC(O)R′基团，其中R为氢或如在本文中定义的烷基，和R′为如在本文中定义的烷基。

″亚烷基″指不含不饱和键且具有2-8个碳原子的直链或支链二价烃。亚烷基的实例包括乙-二基(-CH2CH2-)、丙-1，3-二基(-CH2CH2CH2-)、2，2-二甲基丙-1，3-二基(-CH2C(CH3)2CH2-)等。

″烷基磺酰基″意指-S(O)2R基团，其中R为如在本文中定义的烷基。

″炔基″意指具有2-8个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。″低级炔基″意指1-6个碳原子的炔基基团。

″氨基″意指-NH2。

″氨基烷基″意指被至少一个，例如1、2或3个氨基取代的烷基。

″氨基烷基氧基″意指-OR基团，其中R为如在本文中定义的氨基烷基。

″氨基羰基″意指-C(O)NH2基团。

″氨基羰基烷基″意指被至少一个，例如一个或两个如在本文中定义的氨基羰基取代的如在本文中定义的烷基。

″芳基″意指一价6-至14-元的单-或双-碳环，其中单环为芳族的和该双环中的至少一个环为芳族的。代表性的实例包括苯基、萘基和茚满基等。

″芳基烷基″意指被1或2个如在本文中定义的芳基取代的如在本文中定义的烷基。实例包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基等。

″芳基烷基氨基意指-NHR基团，其中R为如在本文中定义的芳基烷基。

″芳基烷基(烷基)氨基″意指-NRR′基团，其中R为如在本文中定义的烷基和R′为如在本文中定义的芳基烷基。

″芳基羰基″意指-C(O)R基团，其中R为如在本文中定义的芳基。

″芳基氧基″意指-OR基团，其中R为如在本文中定义的芳基。

″芳基烷基氧基″意指-OR基团，其中R为如在本文中定义的芳基烷基。

″芳基磺酰基″意指-SO2R基团，其中R为如在本文中定义的芳基。

″羧基烷基″意指被1、2或3个-C(O)OH基团取代的如在本文中定义的烷基。

″羧基酯″意指-C(O)OR基团，其中R为低级烷基、低级烯基、低级炔基，环烷基、芳基或芳基烷基，其中的每一个在本文中定义。代表性的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和苄氧基羰基等。

″氰基烷基″意指被至少一个，例如1、2或3个氰基取代的如在本文中定义的烷基、烯基或炔基。

″环烷基″意指具有3-13个碳原子的单环或多环烃基。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的，但不含芳环。环烷基包括稠合的、桥接的和螺环系统。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

″环烷基烷基″意指被如在本文中定义的1或2个环烷基取代的烷基。代表性的实例包括环丙基甲基和2-环丁基-乙基等。

″环烷基羰基″意指-C(O)R基团，其中R为如在本文中定义的环烷基。

″二烷基氨基″意指-NRR′基团，其中R和R′独立为如在本文中定义的烷基，或N-氧化物衍生物，或其保护的衍生物，如二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基等。

″二烷基氨基烷基″意指被至少一个，例如一个或两个如在本文中定义的二烷基氨基取代的烷基。

″二烷基氨基烷基氧基″意指-OR基团，其中R为如在本文中定义的二烷基氨基烷基。

″二烷基氨基羰基″意指-C(O)R基团，其中R为如在本文中定义的二烷基氨基。

″二烷基氨基羰基烷基″意指被至少一个，例如一个或两个如在本文中定义的二烷基氨基羰基取代的如在本文中定义的烷基。


″二(芳基烷基)氨基″意指-NRR′基团，其中R和R′为如在本文中定义的芳基烷基。

″稠合的环系统″和″稠合的环″指含有桥接的或稠合的环的多环系统；即，其中两个环在它们的环结构上具有一个以上的共有原子。在本申请中，稠合的-多环和稠合的环系统不必都为芳族环系统。典型地，但不必是，稠合的-多环共享邻接的一组原子，例如萘或1，2，3，4-四氢-萘。按照该定义，则螺环系统不是稠合的-多环，但本发明的稠合的多环系统本身可具有通过稠合的-多环的单一环原子连接于其上的螺环。在某些实施例中，如本领域普通技术人员所理解的，芳族系统上的两个相邻的基团可稠合在一起，形成环结构。稠合的环结构可含有杂原子且可被一或多个基团任选取代。还应该注意到，此类稠合基团的饱和碳(即饱和的环结构)可含有两个取代基团。

″卤代烷氧基″意指-OR′基团，其中R′为如在本文中定义的卤代烷基，如，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基等。

″卤代烷氧基烷基″意指被如在本文中定义的1、2或3个卤代烷氧基取代的如在本文中定义的烷基。

″卤素″或″卤代″意指氟代、氯代、溴代和碘代。

″卤代烯基意指被一或多个卤素，例如1-5个卤原子取代的如在本文中定义的烯基。

″卤代烷基″意指被一或多个卤素，例如1、2、3、4或5个卤原子取代的如在本文中定义的烷基。代表性的实例包括2，2-二氟乙基、三氟甲基和2-氯-1-氟代乙基等。

″杂芳基″意指5-14个环原子的单环，稠合的双环，或稠合的三环的单价基团，其含有一或多个，例如1、2、3或4个独立选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N-、-N(RX)-的环杂原子，而其余的环原子为碳，其中包含单环基团的所述环为芳族的并且其中包含双环或三环基团的稠环的至少一个为芳族的。包含双环或三环基团的任何非芳族环的1或2个环碳原可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团替代。Rx为氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。稠合的双环基团包括桥环系统。除非另外说明，所述化合价可位于满足化合价规则的杂芳基的任何环的任何原子上。特别是，当价位点位于氮上时，Rx不存在。更特别是，术语杂芳基包括，但不限于，1，2，4-三唑基、1，3，5-三唑基、苯邻二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基(包括例如，2，3-二氢-1H-吲哚-2-基或2，3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、肉啉基、吲嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如，四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3，2-c]吡啶基、(包括例如，吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基，及其衍生物，或N-氧化物或其保护的衍生物。

″杂芳基烷基″意指被1或2个如在本文中-定义的杂芳基取代的烷基。

″杂环烷基″意指3-9个环原子的饱和或部分不饱和的一价单环基团，或5-12个环原子的饱和或部分不饱和的一价稠合的双环基团，其中一或多个，例如1、2、3或4个环杂原子独立选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N＝、-N(Ry)-(其中Ry为氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基)，其余的环原子为碳。1或2个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-，或-C(＝NH)-基团替代。稠合的双环基团包括桥环系统。除非另外说明，所述基团的化合价可位于满足化合价规则的基团内的任何环的任何原子上。特别是，当价位点位于氮原子上时，Ry不存在。更特别是，术语杂环烷基包括，但不限于，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、全氢化氮杂

基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，及其衍生物和N-氧化物或其保护的衍生物。

″杂环烷基烷基″意指被1或2个如在本文中定义的杂环烷基取代的如在本文中定义的烷基。

″杂环烷基烷基氧基″意指OR基团，其中R为如在本文中定义的杂环烷基烷基。

″羟基烷基″意指被至少一个，例如1、2或3个羟基取代的如在本文中定义的烷基，前提是如果存在两个羟基，则它们不在同一个碳原子上。代表性的实例包括，但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基、2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基，或1-(羟基甲基)-2-羟基乙基等。

″羟基氨基″意指-NH(OH)基团。

″任选的″或″任选地″意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子和其中所述事件或情况不发生的例子。本领域普通技术人员应该理解，当任何分子被描述为含有一或多个任选的取代基时，仅意味着包括空间上实用的和/或在合成方面可行的化合物。″任选取代的″指一个术语中的所有随后的修饰。因此，例如在术语″任选取代的芳基C1-8烷基″中，分子的″C1-8烷基″部分和″芳基″部分可以被取代或可以不被取代。示例性的任选取代的列表在下文″取代的″定义中列出。

″任选取代的烷基″意指被一或多个基团，例如1、2、3、4或5个基团任选取代的如在本文中定义的烷基，所述基团独立选自烷基羰基、烯基羰基、环烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯基氧基、羟基、羟基烷氧基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基-NRc-(其中Rc为氢、烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、羟基、烷氧基、烯基氧基，或氰基烷基)、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氧基和-C(O)NRaRb(其中Ra和Rb独立为氢、烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、羟基、烷氧基、烯基氧基或氰基烷基)。

″任选取代的烯基″意指被一或多个基团，例如1、2或3个基团任选取代的如在本文中定义的烯基，所述基团独立选自烷基羰基、烯基羰基、环烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯基氧基、羟基、羟基烷氧基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基-NRc-(其中Rc为氢、任选取代的烷基、任选取代的炔基、羟基、烷氧基或烯基氧基)、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氧基和-C(O)NRaRb(其中Ra和Rb独立为氢、任选取代的烷基、烯基、任选取代的炔基、羟基、烷氧基或烯基氧基)。

″任选取代的芳基″意指被1、2、3、4或5个基团任选取代的如在本文中定义的芳基，所述基团选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基，低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷氧基、羧基，羧基酯、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、-C(O)NR′R″(其中R′为氢或烷基和R″为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NR′C(O)R″(其中R′为氢或烷基和R″为烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)和-NHS(O)2R′(其中R′为烷基、芳基，或杂芳基)。

″任选取代的环烷基″意指被1、2、3、4或5个基团任选取代的如在本文中定义的环烷基，所述基团选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氧代、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷氧基、任选取代的杂环烷基、环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、-C(O)NR′R″(其中R′为氢或烷基和R″为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NR′C(O)R″(其中R′为氢或烷基和R″为烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和-NHS(O)2R′(其中R′为烷基、芳基或杂芳基)。

″任选取代的环烷基烷基″意指被1或2个如在本文中定义的任选取代的环烷基取代的烷基。

″任选取代的杂芳基″意指被1、2、3、4或5个基团任选取代的如在本文中定义的杂芳基，所述基团选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷氧基、羟基、氧代(价位规则允许时)、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、杂芳基、任选取代的芳基、-C(O)NR′R″(其中R′为氢或烷基和R″为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NR′C(O)R″(其中R′为氢或烷基和R″为烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)和-NHS(O)2R′(其中R′为烷基、芳基或杂芳基)。

″任选取代的杂芳基烷基″意指被1个任选取代的如在本文中定义的杂芳基取代的烷基。

″任选取代的杂环烷基″意指被1、2、3、4或5个基团任选取代的杂环烷基，所述基团选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基，羟基烷基、氧代、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、苯基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、-C(O)NR′R″(其中R′为氢或烷基和R″为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NR′C(O)R″(其中R′为氢或烷基和R″为烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和-NHS(O)2R′(其中R′为烷基、芳基或杂芳基)。

″任选取代的杂环烷基烷基″意指被1个任选取代的如在本文中定义的杂环烷基取代的烷基。

″任选取代的杂环烷基烷基氧基″意指-OR基团，其中R为任选取代的如在本文中定义的杂环烷基烷基。

″任选取代的苯基″意指被1、2、3、4或5个基团任选取代的如在本文中定义的苯基，所述基团选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基，低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷氧基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、-C(O)NR′R″(其中R′为氢或烷基和R″为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NR′C(O)R″(其中R′为氢或烷基和R″为烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)和-NHS(O)2R′(其中R′为烷基、芳基或杂芳基)。

″任选取代的苯基烷基″意指被1个任选取代的如在本文中定义的苯基取代的烷基。

″苯基烷基″意指被1或2个苯基取代的烷基。

″苯基烷基氧基烷基″意指被1个-OR基团取代的烷基，其中R为如在本文中定义的苯基烷基。

″饱和的桥环系统″指非芳族双环或多环系统。这样的系统可含有分离的或共轭的不饱和现象，但其核心结构不是芳族的或杂芳族的环(但可在其上具有芳族的取代)。例如，六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚，7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-萘都包括在″饱和的桥环系统″类型中。

″螺环基″或″螺环″指源于另一个环的特定环碳的环。例如，如下文所述，饱和的桥环系统(环C和C′)的环原子，但不是桥头原子，可以是饱和的桥环系统和连接于其上的螺环基(环D)之间的共有原子。螺环基可以是碳环或杂环基

″氨基烷基氨基″意指-NHR基团，其中R为如在本文中定义的氨基烷基。

″烷基氨基烷基氨基″意指-NHR基团，其中R为如在本文中定义的烷基氨基烷基。

″二烷基氨基烷基氨基″意指-NHR基团，其中R为如在本文中定义的二烷基氨基烷基。

″烷基氧基烷基″意指被1、2或3个如在本文中定义的烷基氧基取代的如在本文中定义的烷基。

″烷基氧基烷基氨基″意指-NHR基团，其中R为如在本文中定义的烷基氧基烷基。

″卤代苯基″意指被1、2、3、4或5个卤代基团取代的苯基。

″杂环烷基氨基″意指-NHR基团，其中R为如在本文中定义的杂环烷基。

″苯基烷基氨基″意指-NHR基团，其中R为如在本文中定义的苯基烷基。

″苯基羰基″意指-C(O)R基团，其中R为苯基。

″任选取代的苯基羰基″意指-C(O)R基团，其中R为任选取代的如在本文中定义的苯基.
″癌症″指细胞的-增殖性疾病状态，包括但不限于心脏肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支气管癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、眼眶孤立性纤维源性瘤(inesothelioma)；胃肠道的食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(管腺癌(ductal adenocarcinoma)、胰岛素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、小管腺癌、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道肾(腺癌、Wilm′s肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤(adenomatoid tumors)、脂肪瘤)；肝肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤；骨骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏(Ewing′s)肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤性脊索癌、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、大脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室鼓膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊索神经纤维瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科学的子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、前-瘤性(pre-tumor)子宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类癌]、肉芽肿-鞘细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液学的血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓细胞癌性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征)、何杰金氏病、非-何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、神经性葡萄胎发育异常(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；肾上腺成神经细胞瘤；和乳腺的癌症。因此，本文提供的术语″癌细胞″，包括被任何一种上述疾病累及的细胞。

″代谢物″指在动物或人体内经代谢或生物转化作用所产生的化合物或其盐的裂解产物或最终产物；例如，如通过氧化、还原或水解经生物转化为更大极性的分子，或经生物转化为轭合物(conjugate)(见Goodman和Gilman，″治疗学的药理学基础(The PharmacologicalBasis of Therapeutics)″δ.sup.th Ed.，Pergamon Press，Gilman et al.(eds)，1990对生物转化的讨论)。如本文所用的，本发明化合物或其盐的代谢物可以是化合物在体内的生物学上的活性形式。在一个实施例中，可以使用前药，以便在体内释放出生物学上的活性形式(代谢物)。在另一个实施例中，意外地发现生物学上的代谢物，即并没有刻意设计前药本身。根据本公开，对本发明化合物的代谢物活性的测定是本领域技术人员已知的。

用于本发明目的的″患者″包括人和其它动物，特别是哺乳动物和其它生物。因此所述方法适用于人的治疗和兽医两者的应用。在另一实施方案中，患者为哺乳动物，而在另一实施方案中，患者为人。

一种化合物的″药学上可接受的盐″意指为药学上可接受的且具有母体化合物所需要的药理学活性的盐。应该理解药学上可接受的盐为非-毒性的。关于合适的药学上可接受的盐的其它信息可在Remington′s药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中(其通过引用结合到本文中)发现或在S.M.Berge，et al.，″药用盐(Pharmaceutical Salts)″J.Pharm.Sci.，1977；661-19中(两者均通过引用结合到本文中)发现。还应该理解，所述化合物可具有一种或多种与其缔合的药学上可接受的盐。

药学上可接受的酸加成盐的实例包括与以下酸形成的盐无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对-甲苯磺酸和水杨酸等。

药学上可接受的碱加成盐的实例包括母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时所形成的那些盐，如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的盐为铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的有机非-毒性碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂)所成的盐。有机碱的实例包括异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组胺酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、聚胺树脂等。有机碱的实例为异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。

″前药″指在体内被转化(典型地经快速转化)，例如通过在血中水解，而产生上述结构式的母体化合物的化合物。常见的实例包括，但不限于具有携带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括，但不限于烷基酯(例如约1-约6个碳的烷基酯)，其中烷基为直链或支链。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯例如，但不限于苄基酯。本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括，但不限于伯酰胺，及仲和叔烷基酰胺(例如约1-约6个碳的烷基酰胺)。本发明化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。T.Higuchi和V.Stella在″作为新传递系统的前药(Pro-drugs asNovel Delivery Systems″A.C.S.专题论文集系列丛书(Symposium Series)第14卷，和药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers inDrug Design)，ed.Edward B.Roche，美国药学会和Pergamon出版商(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987中提供了前药的充分讨论，两者均其通过引用结合到本文中以用于所有的目的。

″治疗有效量″为本发明化合物在给予患者时能改善所述疾病的症状的量。构成″治疗有效量″的本发明化合物的量将根据化合物、所述疾病状态及其严重性、待治疗的患者的年龄等而变化。治疗有效量通常可通过本领域普通技术人员依据其知识和根据本公开的内容来确定。

如本文所用的对疾病、障碍或综合征的″处理″或″治疗″包括(i)预防在人类中出现的所述疾病、障碍或综合征，即导致所述疾病、障碍或综合征的临床症状在可能暴露于或易患所述疾病、障碍或综合征，但尚未经历或表现所述疾病、障碍或综合征的症状的动物中不再发展；(ii)抑制所述疾病、障碍或综合征，即，阻止其发展；和(iii)缓解所述疾病、障碍或综合征，即引起所述疾病、障碍或综合征的消退。如本领域所已知的，对系统与局部递药比较，年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食习惯、给药次数、药物相互作用和病症的严重程度的判断可能是必须的，并且可由本领域普通技术人员采用常规实验来确定。
一般给药
在一方面，本发明提供包含依据本发明的Hedgehog途径的调节剂，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物。在某些其它实施方案中，给药可以经口服途径。以纯的形式或以合适的药用组合物的形式给予本发明化合物，或其药学上可接受的盐可通过任何可接受的给药方式或起类似效用的药物进行。因此，给药可以是例如，口服、鼻内、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、局部、透皮、阴道内、膀胱内、脑池内或直肠，以固体、半-固体、冻干粉末或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、软塑胶囊和硬明胶胶囊、散剂、溶液剂、混悬剂或气溶胶等形式，以适合于单次给予精确剂量的单位剂型进行。当治疗脑癌，包括成胶质细胞瘤时，给药可通过放置一植入膜片(gliadel)，一种含有化疗药物的可溶性物质(特别是BCNU)，在手术期间直接进入脑瘤内。

所述组合物将包含作为活性剂的式I或II化合物并可包含常规的药用载体或赋形剂且另外可包含通常可给予待治疗癌症的患者的其它药剂和药品。

辅助剂包括防腐剂、湿润剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、增香剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等可确保防止微生物的作用。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收的物质，例如，一硬脂酸铝和明胶而产生。

如果需要，本发明的药用组合物也可含有较少量的辅助物质如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如，柠檬酸、山梨聚糖一月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羟甲苯等。

制剂的选择取决于各种因素如给药方式(如，对口服给药，制剂为片剂、丸剂或胶囊的形式)和药物的生物利用度。最近，根据生物利用度可随着表面积的增加(即减小粒度)而增加的原理，已开发了特别针对生物利用度表现差的药物的药用制剂。例如，U.S.Pat.No.4,107,288描述一种具有大小范围在10-1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性物质载于大分子的交联基质上。U.S.Pat.No.5,145,684描述了一种制剂的制备，其中药物在表面改性剂的存在下被粉碎为纳米颗粒(平均粒度400nm)，然后分散于液体介质中，得到显示出显著高的生物利用度的药物制剂。

适用于胃肠外注射的组合物可包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，以及用于重新组成无菌注射液或分散液的无菌粉末。合适的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。可通过例如，使用包衣材料如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂维持合适的流动性。

一种给药途径是口服，采用方便的每日给药方案，该方案可依据所治疗的疾病状态的严重程度进行调整。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合，所述赋形剂有例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或填料，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐(alignates)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如，甘油，(d)崩解剂，例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、硅酸盐复合物和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，如石蜡，(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)湿润剂，例如，十六醇和甘油一硬脂酸酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，如高岭土和膨润土，及(i)润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。

如上所述的固体剂型可用包衣材料和贝壳制备，如肠溶衣和本领域熟知的其它材料制备。它们可含有遮光剂(pacifying agents)和也可含有这样的组分，即它们在肠道的一定部位以延迟的方式释放一种或多种活性化合物。可使用的植入组分的实例为聚合物和蜡。活性化合物也可呈微囊密封的形式，如果合适时，含一种或多种上述赋形剂。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液剂、混悬液、糖浆剂和酏剂。此类剂型例如，可通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，以及任选的药用辅助剂溶解于或分散于载体，例如水、盐水、含水右旋糖、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类、特别是、棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠基醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等中来制备，由此形成溶液剂或混悬剂。

除活性化合物外，混悬剂还可含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。

用于直肠给药的组合物为例如栓剂，其可通过将本发明化合物与例如合适的非-刺激性赋形剂或载体如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备，这些赋形剂在常温下为固体，但在体温下为液体，因而在合适的体腔内融化并释放出其中的活性成分。

用于局部给予本发明化合物的剂型包括软膏剂、粉末剂、喷雾剂和吸入剂。将活性成分在无菌条件下与生理学上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂(在可能需要时)混合。眼科制剂、眼药膏、粉末剂和溶液剂也期望在本发明的范围内。

可使用压缩气体以将本发明化合物以气溶胶的形式分发。适用于该目的的惰性气体为氮、二氧化碳等。

一般来说，根据计划的给药方式，药学上可接受的组合物将含有约1％-约99％重量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，以及99％-1％重量的合适的药用赋形剂。在一个实施例中，组合物将是约5％-约75％重量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，而其余的为合适的药用赋形剂。

制备此类剂型的现行方法是已知的，或是本领域技术人员显而易见的；例如，见Remington′s药物科学(Remington′s PharmaceuticalSciences)，18th Ed.，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。要给予的组合物在任何情况下都含有治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，以按照本发明的讲述治疗疾病-状态。

本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合以治疗有效量给予，治疗有效量将根据多种因素包括所用的具体化合物的活性、代谢稳定性和该化合物作用的时长、宿主的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食习惯、给药方式和次数、排泄速率、联合用药情况、特定疾病-状态的严重性和宿主经历的疗法而变化。本发明化合物可以以每日约0.1-约1,000mg范围内的剂量水平给予患者。对于具有体重约70千克的正常成人，范围约0.01-约300mg每千克体重每日的剂量是一个实例。在另一个实例中，剂量范围为3-100mg/kg体重每日。然而，所用的具体剂量可以变化，例如，剂量可取决于许多因素包括患者的需求、待治疗病症的严重性和所用化合物的药理学活性。用于具体患者的最适剂量的确定是本领域普通技术人员熟知的。

如果配制为固定剂量，这样的组合产物采用在上述剂量范围内的本发明化合物和在其批准的剂量范围内的其它药理活性剂。当组合制剂不合适时，本发明的化合物可以与已知的药学上可接受的药物依照顺序交替使用。

含有式I或II化合物的代表性的药物制剂在下文的药用组合物实施例中描述。
效用
某些式I化合物已采用生理学实施例1和2中描述的测定法进行测试并被确定为Hedgehog途径的调节剂。如此式I化合物被用于治疗疾病，特别是其中Hedgehog途径活性涉及疾病的病理学和/或症状学的癌症。例如，其中Hedgehog途径活性涉及其病理学和/或症状学的癌症包括基底细胞癌、成神经管细胞瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、脑脊膜瘤、胰腺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌、神经胶质细胞癌、多发性骨髓瘤和结肠癌等。

用于测定Hedgehog途径活性和化合物对其的抑制作用的合适的体外测定法是已知的。例如，参见Chen等，Proc Natl Acad SciUSA 2002，99，14071-14076。也参见Chen等，Genes Dev 2002，16，2743-2748。用于测定细胞活性的体外测定法的更详尽的细节见下文的生理学实施例1、2、3、4和5。合适的癌症的活体模型是本领域普通技术人员已知的。活体内测定法的更详尽的细节见下文的生理学实施例6-9。药效学测定描述于生理学实施例10中。疗效模型描述于实施例11-12。按照本文公开的实施例，以及本领域公开的实施例，本领域普通技术人员可测定本发明化合物调节Hedgehog途径活性的能力。中间体和本发明化合物的制备
前药可通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常修饰给定化合物的合适的官能团。这些被修饰的官能团通过常规操作处理或者在体内重新生成原来的官能团。本发明化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。T.Higuchi和V.Stella在″作为新传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems″A.C.S.专题论文集系列丛书(Symposium Series)第14卷，Edward B.Roche编辑的药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药学会和Pergamon出版商(American Pharmaceutical Association and PergamonPress)，1987中提供了前药的充分讨论，两者均其通过引用结合到本文中以用于所有的目的。

本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合可在其结构中具有不对称碳原子或季胺化氮原子。可通过本文所述的合成方法制备的式I化合物可作为单一的立体异构体、外消旋体存在，以及作为对映体和非对映体的混合物存在。所述化合物也可作为几何异构体存在。所有的这样的单一立体异构体、外消旋体及其混合物，以及几何异构体均打算包括在本发明范围内。当使用术语″单一异构体″时，其包括术语立体异构体、对映体、非对映体、几何异构体和阻转异构体(atrope isomer)。

本发明的某些化合物可作为互变异构体存在。例如，当存在酮或醛时，该分子可以以烯醇形式存在；其中存在酰胺时，该分子可作为亚氨酸存在；和当存在烯胺时，该分子可作为亚胺存在。所有这样的互变异构体均在本发明范围内。

本发明也包括式I化合物的N-氧化物衍生物和被保护的衍生物。例如，当式I化合物含有可氧化的氮原子时，该氮原子可通过本领域熟知的方法转化为N-氧化物。当式I化合物包含基团如羟基、羧基、巯基或含一个或多个氮原子的任何基团时，这些基团可用合适的″保护基团″或″保护基″进行保护。合适的保护基团的一览表可在T.W.Greene，有机合成的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley&Sons，Inc.1991中发现，其公开的全部内容通过引用结合到本文中。式I化合物的被保护的衍生物可通过本领域熟知的方法制备。

用于制备立体异构体的外消旋混合物或非-外消旋混合物的单一立体异构体和/或从中分离和分开单一立体异构体的方法是本领域熟知的。例如，光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规的技术拆分。对映体(R-和S-异构体)可通过本领域普通技术人员已知的方法拆分，例如通过经结晶形成非对映体的盐或可以被分离的复合物；通过结晶形成可以被分离的非对映体的衍生物，一种对映体与对映体-有择试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，接着分离修饰的和未修饰的对映体；或在手性环境中的气-液或液相层析，例如在手性载体，如含结合手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下进行。应该意识到，当通过上述的分离方法之一将所需的对映体转化为另一种化学实体时，可需要进一步的步骤以析出所需的对映体形式。或者，特定的对映体可通过使用光学活性试剂、物质、催化剂或溶剂，经不对称合成方法合成，或通过不对称转化方法将一种对映体转化为其它对映体。对于富含一种特定对映体的对映体的混合物，主要成分的对映体可通过重结晶而进一步富集(伴随有得量的损失)。

此外，本发明化合物可以以非溶剂化形式或与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。一般来说，对于本发明的目的而言，溶剂化形式被认为与非溶剂化形式等效。

式I化合物可采用本领域普通技术人员已知的方法制备。除非有不一致的规定，本文描述的反应在大气压下，在约-78℃至约150℃的温度范围内进行。在另一个实例中，温度范围为约0℃-约125℃，而在另一个实例中，在约室温(或环境温度)，如约20℃下进行。除非另外说明(如在氢化条件下)，所有的反应均在氮气氛下进行。

，可如下制备式I化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被1、2或3个R6取代，R50为
和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定。

式3的中间体，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被1、2或3个R6取代，可采用制备式I化合物的下列流程制备，其中所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程A

使酮(keteone)1(其中A为CH或N)在乙酸的存在下，在约105-110℃的温度下与脲反应约18小时，得到为固体的2，然后任选将其洗涤并干燥。然后使中间体2与氯化剂如POCl3等在约回流温度下进行反应约30min。然后任选通过浇注在冰/水混合物上处理反应混合物并过滤收集生成的固体固体。

可采用下列流程B和C制备式5的中间体，其中R1为苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基任选被1、2或3个R6取代，和R50为
其中R17、R21、R22、R5和n1如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程B

用中间体4在溶剂如n-丁醇中处理中间体3。在旋转蒸发器上除去n-丁醇后，加入溶剂如二氯甲烷，超声处理悬浮液并过滤，接着除去溶剂。产物可经柱层析纯化，然后用4N HCl在1，4-二氧六环中，在约100℃的温度下处理约1h，得到中间体5(其中A为CH或N和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义)。
流程C

可使式5中间体与式R17C(O)OH的中间体，其中R17如在本发明的概述中对式I化合物的定义，在溶剂如DMF中，和在偶合剂如HATU和碱如三乙胺的存在下反应。或者，可采用本领域普通技术人员已知的条件，使式5中间与式R21S(O)2Cl中间体反应，其中R21如在本发明的概述中对式I化合物的定义。或者，采用本领域普通技术人员已知的条件，可使式5中间体与式R22Cl中间体反应，其中R22如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

可如下制备式I化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被1、2或3个R6取代，R50为
和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程D

使式3中间体(其中A为CH或N和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义)，如以上流程A中所述制备，与式7中间体(其中D为CH或N，及R5和n1如在本发明的概述中对式I化合物的定义)在溶剂如异丙醇，在约回流温度下反应约4h，得到式8中间体。

然后使8与式9的苯胺(其中R29和R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义)在溶剂如DMF中，在偶合剂如HATU和碱如N，N-二乙基-N-异丙基-胺的存在下反应，得到本发明的式XI化合物。或者，用氯化剂如SOCl2在室温下，在溶剂如DMF中处理8，得到酰氯，然后将其用如上所述的苯胺处理，得到本发明的式XI化合物。

式I化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被1、2或3个R6取代和R50为
其中R6、R18、R18a、R18b、R20、R20a和R20b如在本发明的概述中对式I化合物的定义，可依据流程S制备。
流程S
在流程S中，可将如以上流程A中所述制备的中间体3，其中A为CH或N和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义，采用流程D中的条件处理，除了在流程D中的中间体7被中间体7a或7b取代和在流程D中的式9中间体被式NHR18aR18b或NHR20aR20b的中间体替代，得到本发明的式I化合物，其中R18a、R18b、R20a、R20b如在本发明的概述中对式I化合物的定义。

可如下制备式I化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被1、2或3个R6取代，R50为
和所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程E

如在流程D中所述制备的中间体8可，1)用式10的苯胺(其中R9a如在本发明概述中对式I化合物的定义)在碱如Hunig′s碱和偶合剂如HATU存在下，在溶剂如DMF中，在约60℃的温度下处理大致一夜，2)后处理并溶于THF和CAN的混合物中，和3)用碱如NaOH在约70℃皂化约3h，得到式11的游离酸(其中A和D独立为CH或N，及n1、R5和R6如在本发明的概述中对式I化合物的定义)。

然后，在室温下，将中间体11用N，O-二甲基羟胺盐酸盐在偶合剂如HATU和碱如Hunig′s碱的存在下，在溶剂如DMF中处理约2小时，随后进行后处理，得到Weinreb酰胺12。然后用还原剂如Dibal在溶剂如DCM中，在约-78℃温度下处理中间体12，得到式13中间体。剧烈搅拌下，小心地顺序加入甲醇和水至反应混合物中。然后加入1N盐酸并收集形成的沉淀。

在乙酸和THF及还原剂如NaBH(OAc)3的存在下，在溶剂如DCM中，使中间体13进行还原性胺化大致一夜，得到本发明的式XII化合物(其中R15和R15a如在本发明的概述中对式I化合物的定义)。

可如下制备式I化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被1、2或3个R6取代，R50为
其中R4为被R29取代的苯基，R29为R9b，其为被1个R11取代的烷基，其中R11为-NR15R15a，且所有其它基团如在本发明的概述中所定义。
流程F

如在流程D中所述制备的中间体8用氯化剂如亚硫酰氯在溶剂如二氯甲烷(50mL)中和在催化量的DMF存在下，于室温下进行处理，得到酰氯，然后将其用式14的苯胺(其中R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义)在碱如三乙胺的存在下进行处理，得到式15的中间体(其中A和D独立为CH或N，R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义)。然后用氯化剂如亚硫酰氯在溶剂如DCM中，在约0℃的温度下处理15约2小时，接着浓缩，用式NHR15R15a的胺(其中R15和R15a如在本发明的概述中对式I化合物的定义)在溶剂如THF中，于约0℃处理。

式17的中间体，其中R1为苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选被1、2或3个R6取代，可如下制备并随后被用于制备本发明化合物。
流程G

式16的中间体用式R1B(OH)2的硼酸在催化剂如二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁基)-钯(II)(与二氯甲烷的复合物)，和碱如三乙胺的存在下，在溶剂如二甲氧基乙烷/水中，在约80℃的温度下处理约14h，得到式17的中间体。

式19中间体，其在合成本发明式I化合物是有用的，其中R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义和R29为-OR，其中R为任选取代的杂环烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基可采用以下流程制备。
流程H

使18与式ROH中间体，其中R为任选取代的杂环烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，在溶剂如二氯甲烷中，在三苯膦和偶氮二羧酸二异丙基酯存在下，在室温、氮气下反应约1h，然后用H2在催化剂如披钯碳和一滴浓盐酸的存在下，在溶剂如乙醇中处理，得到式19的中间体。

可采用以下流程制备式21的中间体，其在合成本发明的化合物中是有用的，其中R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义和R29为任选取代的杂芳基。
流程J

第一个步骤在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂如DMF中，在约100℃的温度下进行，第二个步骤用H2在催化剂如披钯碳的存在下，在溶剂如乙醇中进行。

可如下制备式I化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被1、2或3个R6取代，R50为
其中R4为被R29取代的苯基，R29为-NHC(O)R23a的R9b，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程K

式22中间体如在流程D中所述制备。然后将其用甲酸、甲酸钾，和催化剂如披铂碳在溶剂如四氢呋喃/乙醇中处理并加热至约回流约1h，得到式23的中间体。然后用式R23aC(O)OH的酸在碱如Hunig′s碱的存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺和偶合剂如HATU中处理中间体23并加热至约80℃约1h，得到式XIV化合物。

可如下制备式I化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被1、2或3个R6取代，R50为
其中R4为被R29取代的苯基，R29为被杂芳基任选取代的R9b，及所有其它基团如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程L

式24的中间体如在流程D中所述制备，其中所述酰氯24由式8的中间体酸制备。然后将其用式25的苯胺在碱如Hunig′s碱的存在下，在溶剂如THF中，在室温下处理，得到式26的中间体。然后用式RB(OH)2的硼酸，在碱如K2CO3和催化剂如Pd(PPh3)4的存在下，在溶剂如二氧六环中处理26并加热至约110℃，得到式XV化合物。

或者，可用式RR′NH的中间体，其中R和R′与它们连接的氮一起形成任选取代的杂芳基，在碘化铜(I)和碱如碳酸铯的存在下，在溶剂如DMF中，在氮气氛下处理式26的中间体并加热至约110℃，得到式XV化合物。

可如下制备式I化合物，其中R1和R19如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程M

将中间体27(其中n1和R5如在本发明的概述中对式I化合物的定义)和式R19NH2中间体在乙酸中的混合物于约100℃加热至大致过夜。使产物溶于溶剂如乙醇中，加入氯化锡(II)。将该混合物加热至约回流约5h。冷却反应混合物，通过加入例如2N氢氧化钠水溶液使呈碱性。然后将产物萃取到有机溶剂如乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠洗涤，经干燥剂如无水硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩，得到中间体28，其可无须进一步纯化而使用。

将式28中间体和式17中间体在溶剂如n-丁醇中的混合物在约120℃加热至所有溶剂蒸发。加入额外的溶剂并重复该过程两次。冷却反应混合物后，加入水。通过抽吸过滤收集形成的沉淀。加入N，N-二甲基乙酰胺以溶解固体，然后可将其经制备型反相HPLC纯化。

可如下制备式I化合物，其中R1为环烷基、D为碳或氮，以及R9a和R29如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程N

向含有在溶剂如无水乙醚中的式29中间体的圆底烧瓶中滴加入2-氨基苯甲腈在溶剂如无水乙醚中的溶液。于室温下搅拌该混合物约2h，然后冷却至约0℃。加入氯代甲酸甲酯在溶剂如干燥乙醚中的溶液。使反应混合物回温至室温并搅拌约2天。用酸如1N盐酸猝灭反应并搅拌约30min，得到式30中间体。

将中间体30和氯化剂如磷酰氯的混合物加热至约回流约1h。挥发物可减压去除，然后可用冰水处理残留物并萃取到乙酸乙酯中。向其中加入中间体7、碱如三乙胺，和溶剂如n-丁醇。将该混合物加热至约140℃约25min。将该混合物冷却至室温并用溶剂如乙醚研磨。残留的固体通过真空过滤收集，用溶剂如乙醚洗涤，并干燥得到31。

向中间体31、偶合剂如HATU、碱如Hunig′s碱，和溶剂如二甲基甲酰胺的搅拌的混合物中加入式9中间体。将该反应物加热至约50℃大致过夜。冷却该混合物，用溶剂如水稀释，并萃取到溶剂如乙酸乙酯中。合并的有机提取物可用溶液如1N碳酸氢钠和5％氯化锂水溶液洗涤。然后可将产物萃取到溶剂如1N盐酸中。合并的酸性洗液用碱如1N氢氧化钠中和并萃取到溶剂如二氯甲烷中。干燥这些合并的有机提取物，过滤并真空下浓缩。获得的残留物可通过从溶剂如甲醇中重结晶进行纯化，得到本发明的式XVI化合物。

可如下制备式XVIIa化合物，其中R1为苯基或杂芳基，其中的每一个任选被1、2或3个R6取代；R为烷基、烷氧基羰基、苄氧基羰基或任选取代的苯基烷基；及R9a和R29如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程P

将中间体31的溶液(其为商业可获得的或可采用本领域普通技术人员已知的方法制备)和氯化剂如磷酰氯于约110℃搅拌约18h。冷却反应混合物，浓缩，并用碱如浓氢氧化铵处理至呈碱性。可将产物萃取到乙酸乙酯中并用溶液如饱和的氯化钠洗涤，干燥，并减压浓缩，得到式32中间体，其可无须进一步纯化而使用。

向含有中间体32的圆底烧瓶中加入R1B(OH)2、催化剂如二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁基)-钯(II)(与二氯甲烷的复合物)、碱如三乙胺，二甲氧基乙烷和水。将该反应混合物加热至约80℃约14h，然后冷却至室温并用溶剂如乙酸乙酯稀释。有机层用溶液如饱和的碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。该物质可经快速柱层析纯化，得到中间体33。

向含有中间体33的圆底烧瓶中加入式34的中间体(其为商业可获得的或可采用本领域普通技术人员已知的方法制备)、催化剂如二乙酰氧基钯(II)、配体如二-叔-丁基(苯基)膦、碱如碳酸铯和溶剂如甲苯。将该反应混合物加热至约100℃约14h，然后冷却并用溶剂如乙酸乙酯稀释。有机层可用溶液如饱和的碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。该物质可经快速柱层析纯化，得到式XVIIa化合物。

可如下制备式XVIIb化合物，其中R1为苯基或杂芳基，其中的每一个任选被1、2或3个R6取代；和R9a和R29如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程Q

式XVIIa化合物，其中R为苄基基团，如在流程P中所述制备，可用1，4-环己二烯在催化剂如10％披钯碳的存在下，在溶剂如乙醇中处理以除去苄基基团。将反应物加热至约80℃大致过夜。冷却后，使反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩。生成的固体残留物可经制备型反相HPLC纯化，得到式XVIIb化合物。

或者，式XVIIb化合物可通过与本领域普通技术人员已知的适宜的试剂反应，而用于制备式XVIIa化合物，其中R为烷基、烷氧基羰基、苄氧基羰基，或任选取代的苯基烷基。

可采用流程R中的条件制备式42的中间体(其中R1为苯基或杂芳基和任选被1、2或3个R6基团取代的苯基和杂芳基)，其被用于制备式I化合物。
流程R

将中间体39、脲和盐酸(37％，水溶液)在溶剂如EtOH中的溶液加热至约80℃约24h。将该混合物冷却至室温，通过过滤收集沉淀并干燥，得到中间体40。

将中间体40和氯化剂如磷酰氯的搅拌的混合物加热至约105℃约30min。冷却反应混合物至室温并缓慢倾入冰/水的混合物上。过滤收集形成的固体，用水(50mL)洗涤并减压干燥，得到中间体41。

向含有中间体41的圆底烧瓶中加入R1B(OH)2、催化剂如二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁基)-钯(II)(与二氯甲烷的复合物)、碱如三乙胺，和溶剂混合物如二甲基甲酰胺和水。将反应混合物加热至约80℃约14h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用溶液如饱和的碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。该物质可经快速柱层析纯化，得到中间体42。

式35的中间体(其被用于制备式I化合物)可依据流程T制备，其中R1如在本发明的概述中对式I化合物的定义。
流程T
采用类似于流程N中的条件。类似地，式36、37和38的中间体，
其被用于制备式I化合物，可采用采用类似于流程T中的方法制备。然后，式35、36、37、38和42中间体可被用于替代流程B中的中间体3，通过流程C中的步骤继续使用生成的中间体。此外，式35、36、37、38和42的中间体可被用于替代流程D中的中间体3，通过流程E、F、K和L中的步骤继续使用生成的中间体。此外，式35、36、37、38和42的中间体可被用于替代流程M中的中间体17。

可如下制备式I化合物，其中R1、R2、R3、R40和R50为本发明的概述中对式I化合物的描述。
流程U
式44中间体，其中Z为离去基团，采用本领域普通技术人员已知的条件，用式NHR40R50的中间体进行处理。

可如下制备式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R4a为本发明的概述中对式I化合物的描述。
流程V
式45中间体，其中A为CH或N和Z为例如，OH或卤代，采用本领域普通技术人员已知的条件，用式NHR4R4a的中间体处理。

可如下制备式I化合物，其中R1、R2、R3、R17、R21和R22为本发明的概述中对式I化合物的描述。
流程W
式45中间体，其中A为CH或N和Z为例如，OH或卤代，采用本领域普通技术人员已知的条件，用式NHR4R4a的中间体处理。

可如下制备式I化合物，其中R1、R2、R3、R18、R18a和R18b为本发明的概述中对式I化合物的描述。
流程X
式47中间体，其中Z为例如，OH或卤代，采用本领域普通技术人员已知的条件，用式NHR18aR18b的中间体处理。

可如下制备式I化合物，其中R1、R2、R3、R20、R20a和R20b为本发明的概述中对式I化合物的描述。
流程Y
式48中间体，其中Z为例如，OH或卤代，采用本领域普通技术人员已知的条件，用式NHR20aR20b的中间体处理。

代表性的本发明化合物的合成在下面的方法中有详细的描述。用于制备这些化合物的起始原料和试剂或者可从供应商如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wis.)，或Bachem(Torrance，Calif.)获得，或通过本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献中提出的下列方法准备，例如用于有机合成的Fieser和Fieser′s试剂(Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis)，1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s碳化合物化学(Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds)，1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；有机反应，1-40卷(JohnWiley and Sons，1991)，March′s当代有机化学(March′s AdvancedOrganic Chemistry)，(John Wiley and Sons，第4版)和Larock′s综合有机转化(Larock′s Comprehensive Organic Transformations)(VCHPublishers Inc.，1989)。这些流程仅仅是对某些方法的示例性说明，通过这些方法可合成本发明化合物，并且可对这些流程进行各种修饰，这对涉及本公开的本领域技术人员而言将是有提示作用的。需要时，起始原料和反应的中间体可采用常规的技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等分离和纯化。这样的原料可采用常规方式，包括物理常数和光谱数据进行特征鉴定。

下列每种化合物可作为药学上可接受的盐、溶剂合物和/或水合物制备。特别是，药学上可接受的盐可由1或2种酸形成，所述酸独立选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对-甲苯磺酸和水杨酸。
实施例1 流程1
实施例1N-[1-(环己基羰基)哌啶-4-基]-4-苯基喹唑啉-2-胺.
将2-氨基二苯甲酮(100g，0.51mol)、脲(55g，0.93mol)和乙酸(300mL)的溶液于110℃搅拌18h。将该反应混合物冷却至室温并过滤。用水洗涤固体并减压干燥。分离为黄色固体的4-苯基喹唑啉-2(1H)-酮并无须进一步纯化而使用。

向一烧瓶中装入4-苯基喹唑啉-2(1H)-酮(110g，0.51mol)和磷酰氯(300mL)，将该混合物于105℃搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温并缓慢倾入冰/水的混合物中。通过过滤收集该固体，用水(50mL)洗涤并减压干燥。分离为灰白色固体的产物，2-氯-4-苯基喹唑啉(110g，91％)。

将2-氯-4-苯基喹唑啉(1.38g，5.75mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.81g，14.1mmol)的溶液在n-丁醇(20mL)中回流加热4h。在旋转蒸发器上除去n-丁醇后，加入二氯甲烷(100mL)，超声处理悬浮液30min并过滤。然后在旋转蒸发器上浓缩溶液，得到棕色残留物。残留物经硅胶柱层析纯化(95∶5己烷/乙酸乙酯)，得到绿色油状物，将其用4M HCl的1，4-二氧六环(100mL)溶液于100℃处理1h。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到4-苯基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(2.05g，90％)为深黄色固体。

向4-苯基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(0.34g，1.0mmol)、环己烷羧酸(0.15g，1.2mmol)和三乙胺(1.38mL，10mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)-N，N，N′.N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.57g，1.5mmol)并将该溶液于室温下搅拌16h。加入5％氯化锂水溶液(100mL)，过滤生成的固体并在甲醇/甲基-叔-丁基乙醚中重结晶，得到N-[1-(环己基羰基)哌啶-4-基]-4-苯基喹唑啉-2-胺(0.32g，77％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.81(d，1H)，7.70-7.65(m，4H)，7.56-7.53(m，3H)，7.21-7.16(m，1H)，5.26(d，1H)，4.52(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.92(m，1H)，3.28(t，1H)，2.94(t，1H)，2.51(tt，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.83-1.69(m，5H)，1.57-1.44(m，4H)，1.30-1.26(m，2H).MS(EI)for C26H30N4O415.3(MH+).
使用流程1中描述的方法，制备下列化合物。

实施例2N-[(3，4二氯苯基)甲基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]哌啶-1-甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.70-7.66(m，4H)，7.55(m，3H)，7.40(m，2H)，7.16(m，2H)，5.26(d，1H)，4.89(t，1H)，4.39(d，2H)，4.26(m，1H)，3.93(m，2H)，3.12(m，2H)，2.21(m，2H)，1.52(m，2H).MS(EI)forC27H25Cl2N5O506.0(MH+).
实施例3N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基]-4-苯基喹唑啉-2-胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，7.72-7.54(m，8H)，7.21(m，3H)，6.92(m，2H)，4.21(m，1H)，4.11(d，2H)，2.08(br d，2H)，1.65(m，2H).MS(EI)forC26H24N6421.2(MH+). 实施例44-苯基-N-[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]喹唑啉-2-胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(m，4H)7.69(m，5H)，7.47(m，3H)，7.39(m，2H)，7.21(t，1H)，4.21(br s，1H)，4.14(m，1H)，3.60(br s，1H)，3.35(br s，1H)，3.18(br s，1H)，2.00(br d，2H)，1.50(br s，2H).MS(EI)for C26H24N4O409.2(MH+).
实施例54-苯基-N-[1-(苯基乙酰基)哌啶-4-基]喹唑啉-2-胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(m，3H)，7.67-7.50(m，5H)，7.33(t，2H)，7.24-7.16(m，4H)，4.30(d，1H)，4.15(m，1H)，4.00(d，1H)，3.75(s，2H)，3.30(t，1H)，2.85(t，1H)，1.95(brs，2H)，1.40(m，2H).MS(EI)for C27H26N4O423.2(MH+).
实施例64-苯基-N-[1-(2-苯基丙酰基)哌啶-4-基]喹唑啉-2-胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(t，1H)，7.79-7.59(m，4H)，7.52(m，3H)，7.33(m，2H)，7.26-7.13(m，3H)，5.31(d，1/2H)，5.02(d，1/2H)，4.67(d，1/2H)，4.45(m，1/2H)，4.20(m，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.19-2.83(m，2H)，2.14(d，1H)，1.97(d，1H)，1.84(d，2H)，1.46(m，3H)，1.31(m，1H)，0.50(m，1H).MS(EI)for C28H28N4O437.2(MH+).
实施例7N-{1-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}-4-苯基喹唑啉-2-胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.70-7.62(m，4H)，7.54(m，3H)，7.18(m，1H)，5.23(d，1H)，4.17(m，1H)，3.71(m，2H)，2.88(m，2H)，2.67(s，3H)，2.43(s，3H)，2.26(m，2H)，1.74(m，1H).MS(EI)for C24H25N5O3S464.2(MH+).
实施例8N-{1-[(2，6二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基喹唑啉-2-胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(d，1H)，7.72-7.67(m，3H)，7.62-7.54(m，4H)，7.49-7.39(m，3H)，7.22-7.18(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.34-4.27(m，1H)，3.46-3.44(m，1H)，3.36(m，1H)，3.25-3.18(m，1H)，2.27-2.23(m，1H)，2.12-2.09(m，1H)，1.75-1.60(m，3H).MS(EI)for C26H22Cl2N4O477.1(MH+).
实施例93-({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.81(m，1H)，7.67(m，4H)，7.44(m，3H)，7.18(t，1H)，4.65-3.95(m，8H)，3.29(m，1H)，2.98-1.68(m，9H)，1.41(s，9H).MS(EI)for C30H37N5O3516.4(MH+). 实施例10 流程2
实施例10N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺.
向2-氯-4-苯基喹唑啉(9.6g，40mmol)的2-丙醇(130mL)溶液中加入4-氨基苯甲酸(8.2g，60mmol)并将该混合物在回流下搅拌4h。将该混合物冷却至室温，并通过过滤收集沉淀，用2-丙醇洗涤。分离为黄色固体的产物，4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(12.9g，95％)。

向4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(1.37g，4.02mmol)、3-氨基-4-甲基苯甲腈(529mg，4.01mmol)和Hunig′s碱(2.1mL，12mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物中加入HATU(3.04g，8.00mmol)。将搅拌的混合物加热至80℃过夜，然后冷却至室温。反应物用乙酸乙酯稀释并用水提取。有机层用饱和的碳酸氢钠洗涤并在旋转蒸发器上浓缩。残留物用乙腈超声处理，过滤得到淡黄色固体，将其用水、乙腈再次洗涤，并减压干燥，得到N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(1.18g，65％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.87(s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.78(m，6H)，7.66-7.62(m，4H)，7.51(d，1H)，7.42(ddd，1H)，2.36(s，3H).MS(EI)for C29H21N5O456.1(MH+).
使用流程2中描述的方法，制备下列化合物。

实施例11N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.61(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.64(t，3H)，7.41(t，1H)，7.13(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C29H24N4O445.2(MH+).
实施例12N-(4-甲基吡咯烷-3-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.18-8.08(dd，3H)，7.87-7.79(m，7H)，7.64(d，3H)，7.40(t，1H)，3.92(m，1H)，3.09(q，2H)，2.68(q，1H)，2.37(q，1H)，2.07(m，1H)，1.01(d，3H).MS(EI)for C26H25N5O424.1(MH+).
实施例13N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.71(s，1H)，8.19(d，2H)，8.01(d，2H)，7.84-7.81(m，3H)，7.79-7.76(m，2H)，7.63-7.61(m，3H)，7.39-7.38(m，1H)，7.32(d，1H)，7.18(d，1H)，7.03(dd，1H)，3.38(s，2H)，2.24(s，3H)，2.13(m，6H).MS(EI)for C31H29N5O488.3(MH+).
实施例144-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，2H)，7.70(m，2H)，7.56(m，6H)，7.45(br s，2H)，7.26(m，3H)，6.78(d，2H)，3.75(d，2H)，2.90(t，2H)，2.59(t，2H).MS(EI)for C30H25N5O472.2(MH+).
实施例15N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，10.00(s，1H)，8.18(d，2H)，7.96(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.65-7.62(m，3H)，7.53(d，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.08(d，1H)，3.47(s，2H)，2.78(t，2H)，2.60(t，2H)，2.34(s，3H).MS(EI)for C31H27N5O486.4(MH+).
实施例16N-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.90(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.79(m，6H)，7.65-7.40(m，7H)，2.83(t，2H)，2.35(s，3H)，2.27(t，2H)，2.07(s，6H).MS(EI)for C32H32N6O3S581.2(MH+).
实施例17N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，10.40(s，2H)，8.15(m，4H)，7.85(m，5H)，7.60(m，3H)，7.40(m，1H)，2.38(m，1H)，1.15(m，2H)，1.00(m，2H).MS(EI)for C26H20N6OS465.2(MH+).
实施例18N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.62(s，1H)，8.18(d，2H)，7.98(d，2H)，7.92-7.78(m，5H)，7.64-7.62(m，3H)，7.42(t，1H)，7.24(d，1H)，7.18(t，1H)，6.98(d，1H)，3.57(br s，2H)，2.80(app t，2H)，2.64(br s，2H)，2.38(s，3H).MS(EI)for C31H27N5O486.2(MH+).
实施例19N-(2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.81(s，1H)，8.18(d，2H)，7.99(d，2H)，7.94-7.88(m，5H)，7.64-7.60(m，3H)，7.40(t，1H)，7.00(d，2H)，3.42(s，2H)，2.79(t，2H)，2.58(t，2H)，2.33(s，3H)，2.18(s，3H).MS(EI)forC32H29N5O500.2(MH+).
实施例20N-[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.62(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，3H)，7.88-7.78(m，6H)，7.64(m，4H)，7.41(t，1H)，7.10(d，1H)，9.96(d，1H)，6.77(m，1H)，3.90(t，4H)，2.47(t，4H)，2.23(s，6H).MS(EI)forC33H32N6O529.3(MH+).
实施例21N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂

-7-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，10.02(s，1H)，8.18(d，2H)，7.98(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，6.95(d，1H)，3.96(m，2H)，3.65(s，2H)，2.89(m，2H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C31H27N5O2502.3(MH+).
实施例22N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，10.50(s，1H)，10.30(s，1H)，8.15(d，2H)，8.05(d，2H)，7.90-7.70(m，5H)，7.65(m，3H)，7.40(t，1H)，6.30(s，1H)，1.90(m，1H)，0.95(d，2H)，0.75(d，2H).MS(EI)for C27H22N6O447.2(MH+).
实施例23N-[2-(2-羟基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.61(s，1H)，8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.91-7.76(m，5H)，7.67-7.61(m，3H)，7.41(t，1H)，7.23(d，1H)，7.15(t，1H)，6.97(d，1H)，3.61(m，4H)，3.17(s，1H)，2.76(m，2H)，2.69(m，2H)，2.56(t，2H).MS(EI)for C32H29N5O2517.0(MH+).
实施例24N-(2-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.61(s，1H)，8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.91-7.76(m，5H)，7.67-7.61(m，3H)，7.74-7.22(m，7H)，7.16(t，1H)，6.95(d，1H)，4.51(s，2H)，3.65(m，4H)，2.72(m，6H).MS(EI)forC39H35N5O2607.0(MH+).
实施例25N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基乙酰基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.88-7.78(m，5H)，7.63(m，3H)，7.43(t，1H)，7.34(s，1H)，7.21(d，1H)，7.14(d，1H)，5.03(m，1H)，4.70(m，1H)，3.57(m，4H)，2.48(m，4H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C34H31N5O3559.0(MH+).
实施例26N-{2-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酰基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.75(s，1H)，8.02-6.67(m，18H)，3.97(m，2H)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H).MS(EI)forC34H28N6O2554.0(MH+).
实施例274-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.95(s，1H)，8.02-7.00(m，16H)，3.60(m，2H)，2.60(m，2H)，2.25(s，3H)，1.00(s，6H).MS(EI)for C33H31N5O515.0(MH+).
实施例28N-[2，5-双(羟基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，10.04(s，1H)，8.25-7.07(m，16H)，5.66(t，1H)，5.25(t，1H)，4.62(d，1H)，4.51(d，1H).MS(EI)for C29H24N4O3477.0(MH+). 实施例29 流程3
实施例294-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酸.
向4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(1.02g，2.99mmol)(如实施例10中所述制备)、3-氨基-4-甲基苯甲酸甲基酯(496mg，3.01mmol)和Hunig′s碱(1.57mL，9.01mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入HATU(1.14g，3.00mmol)。将该搅拌的混合物加热至60℃过夜，然后冷却至室温。反应物用二氯甲烷稀释并用2N氢氧化钠水溶液洗涤。然后有机经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。残留物用乙腈超声处理并过滤，得到悬浮于甲醇(22mL)和四氢呋喃(11mL)的混合液中的淡黄色固体。加入1N氢氧化钠水溶液(11mL)并将搅拌的混合物加热至70℃3h。使该反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发器上浓缩并再溶于水中，然后用1N盐酸水溶液使其呈酸性，直至溶液的pH达到5。收集形成的沉淀并真空干燥，得到4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酸(1.23g，86％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.82(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.95(s，1H)，7.90-7.78(m，5H)，7.72(dd，1H)，7.66-7.64(m，3H)，7.42(ddd，1H)，7.36(d，1H)，2.31(s，3H).MS(EI)for C29H22N4O3475.3(MH+).
N，4-二甲基-N-(甲基氧基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺。向4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)-氨基]苯甲酸(1.10g，2.32mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(226mg，2.32mmol)和Hunig′s碱(1.62mL，9.30mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物中加入HATU(882mg，2.32mmol)并将混合物于室温下搅拌2h。将该混合物用二氯甲烷稀释并用2N氢氧化钠洗涤。分离的有机层经硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩，残留物经快速短柱层析纯化，得到N，4-二甲基-N-(甲基氧基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺(1.16g，97％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.80(s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.67-7.63(m，4H)，7.44-7.40(m，2H)，7.35(d，1H)，3.59(s，3H)，3.27(s，3H)，2.31(s，3H).MS(EI)for C31H27N5O3518.3(MH+).
N-(5-甲酰基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。在氮气下，将N，4-二甲基-N-(甲基氧基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺(1.16g，2.24mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃，用30分钟滴加入二异丁基氢化铝在二氯甲烷(6.7mL，6.7mmol)中的1M溶液。将冷却的溶液再搅拌1h，然后加入过量的乙酸乙酯，以猝灭反应。移去冷浴，使用冰浴使混合物升温至0℃。剧烈搅拌下，将甲醇(2mL)和水(2mL)小心地顺序加入到反应混合物中。然后加入1N盐酸溶液(20mL)，收集形成的沉淀。分离滤液，含水层用二氯甲烷提取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩，得到黄色固体，将其与先前收集的沉淀物合并，用水洗涤并减压干燥，得到N-(5-甲酰基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(791mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.98(s，1H)，8.23(d，1H)，8.06(d，2H)，7.98(d，2H)，7.95(d，1H)，7.85(m，3H)，7.78(q，3H)，7.03(m，1H)，7.76(t，3H)，7.46(d，1H)，2.43(s，3H).MS(EI)for C29H22N4O2459.0(MH+).
N-{5-[(环丙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。将N-(5-甲酰基-2-甲基苯基)-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺(250mg，0.546mmol)、环丙基胺(238μL，3.44mmol)、二氯甲烷(10ml)、四氢呋喃(2drops)和乙酸(2drops)的混合物于室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(275mg，1.30mmol)，将该混合物搅拌过夜。粗反应物用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤并经硫酸钠干燥。使该溶液在旋转蒸发器上浓缩并经HPLC纯化，得到黄色固体(143mg，52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.17-8.16(d，2H)，8.00-7.98(s，2H)，7.90-7.86(m，3H)，7.85-7.79(m，2H)，7.65-7.64(m，3H)，7.44-7.40(t，1H)，7.31(s，1H)，7.20-7.18(d，1H)，7.12-7.10(d，1H)，3.70(s，2H)，2.22(s，3H)，2.05(m，1H)，0.35-0.32(m，2H)，0.27-0.25(m，2H).MS(EI)for C32H29N5O500.2(MH+).
使用在流程3中描述的方法，制备下列化合物。.
实施例33N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.65(m，3H)，7.44-7.40(m，1H)，7.31(s，1H)，7.23(d，1H)，7.08(d，1H)，3.57(t，4H)，3.44(s，2H)，2.36(br s，4H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C33H31N5O2530.3(MH+).
实施例34N-{2-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.43(m，1H)，7.29(s，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.45(s，2H)，2.34(br s，8H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H).MS(EI)for C34H34N6O543.3(MH+).
实施例35N-[2-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.31(d，1H)，7.21(d，1H)，7.10(d，1H)，3.54(s，2H)，2.43(t，4H)，2.23(s，3H)，1.69(m，4H).MS(EI)for C33H31N5O514.3(MH+).
实施例36N-{3-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.75(s，1H)，8.19d，2H)，8.01(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.43-7.39(m，1H)，7.27(d，1H)，7.19-7.12(m，2H)，3.38(s，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，6H).MS(EI)forC31H29N5O488.2(MH+).
实施例37N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.89(s，1H)，8.41(t，1H)，8.20(d，2H)，8.03(d，2H)，7.88-7.79(m，6H)，7.68-7.63(m，4H)，7.42(m，1H)，7.37(d，1H)，3.38(m，2H)，2.44(t，2H)，2.30(s，3H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C33H32N6O2545.3(MH+).
实施例38N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，10.08(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.62(m，9H)，7.42(t，1H)，7.29(t，1H)，7.00(s，1H)，3.38(s，2H)，2.17(s，6H)，2.16(s，6H).MS(EI)for C30H27N5O475.0(MH+).
实施例32N，N.4-三甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.79(s，1H)，8.19(d，2H)，8.01(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.64(m，3H)，7.46(d，1H)，7.42(m，1H)，7.34(d，1H)，7.21(m，1H)，2.98(s，6H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C31H27N5O2502.2(MH+).
实施例40N-{5-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，1H)，7.09(dd，1H)，3.50(s，2H)，2.46(q，4H)，2.20(s，3H)，0.98(t，6H).MS(EI)for C33H33N5O516.4(MH+).
实施例41N-[2-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.44-7.40(m，1H)，7.28(s，1H)，7.20(d，1H)，7.07(dd，1H)，3.39(s，2H)，2.32(bs，4H)，2.22(s，3H)，1.50-1.47(m，4H)，1.39-1.38(m，2H).MS(EI)for C34H33N5O528.4(MH+).
实施例42N-(5-{[环己基(甲基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，1H)，7.08(dd，1H)，3.51(s，2H)，2.43-2.37(m，1H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)，1.80-1.73(m，4H)，1.59-1.56(m，1H)，1.31-1.14(m，4H)，1.12-1.06(m，1H).MS(EI)for C36H37N5O556.4(MH+).
实施例434-甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.85(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.66(m，4H)，7.43(m，2H)，3.74(m，6H)，3.36(m，2H)，2.94(m，2H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，1.86(m，2H)，1.86(m，2H).MS(EI)for C36H36N6O3601.0(MH+).
实施例44N-羟基-4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(br s，1H)，10.34(s，1H)，9.84(s，1H)，9.02(br s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.78(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.42(ddd，1H)，7.35(d，1H)，2.29(s，3H).MS(EI)for C29H23N5O3490.3(MH+).
实施例454-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(br s，1H)，9.86(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.91-7.79(m，5H)，7.66(m，4H)，7.48(m，2H)，3.63(m，2H)，3.42(m，6H)，2.51(m，2H)，2.35(br s，4H)，1.91(s，3H).MS(EI)for C35H34N6O3587.0(MH+).
实施例46N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(brs，1H)，9.91(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.26(d，2H)，8.23(d，2H)，7.96-7.79(m，5H)，7.74(m，4H)，7.43(m，2H)，3.11(m，2H)2.95(m，4H)，2.57(m，6H)，1.96(m，3H)，1.29(br s，2H).MS(EI)for C34H34N6O2559.0(MH+).
实施例47N-{5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.75(s，1H)，8.20(d，2H)，8.00(d，2H)，8.00-7.78(m，4H)，7.62(m，3H)，7.42(m，1H)，7.38(s，1H)，7.18(m，2H)，3.70(s，2H)，2.20(s，2H)，1.60(m，2H)，1.25(m，2H)，1.00(s，4H).MS(EI)for C36H37N5O556.3(MH+).
实施例48N-{2-甲基-5-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.68(s，1H)，8.18(d，2H)，8.16(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.42(m，2H)，7.23(d，1H)，7.13(d，1H)，3.76(s，2H)，2.19(s，3H)，1.54-1.47(m，6H)，0.98(s，12H).MS(EI)for C38H41N5O584.4(MH+).
实施例49N-(5-{[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(m，2H)，7.92(d，2H)，7.85(m，1H)，7.77-7.70(m，4H)，7.53(m，3H)，7.42(s，1H)，7.34(d，1H)，7.31(m，1H)，7.20(m，1H)，4.53(s，2H)，3.67(br s，4H)，2.79(br s，4H)，2.48(br s，2H)，2.30(s，3H)，0.89(m，1H)，0.55(d，2H)，0.16(d，2H).MS(EI)forC37H36N6O2597.3(MH+).
实施例50N-[2-甲基-5-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(m，2H)，8.00(d，2H)，7.95(d，2H)，7.84-7.79(m，4H)，7.63-7.60(m，4H)，7.46(s，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.27(m，1H)，6.87(s，1H)，4.61(s，2H)，3.74(s，5H)，3.56(s，2H)，2.50(d，4H)，2.37(s，3H).MS(EI)for C38H36N8O2635.3(MH+).
实施例51N-(5-{[4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(m，2H)，8.00(m，3H)，7.80(m，4H)，7.62(m，4H)，7.52(s，1H)，7.45(m，2H)，7.30(m，1H)，6.60(s，1H)，6.50(s，1H)，4.20(br s，2H)，3.80(br s，4H)，3.02(br s，4H)，2.38(s，3H).MS(EI)for C38H34N6O3623.3(MH+).
实施例52N-(2-甲基-5-{[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.77(s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.40(m，2H)，7.28(m，5H)，7.26(m，1H)，7.17(m，1H)，3.51(m，6H)，2.40(br s，4H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C40H36N6O2633.3(MH+).
实施例53N-[5-(氮杂

-1-基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H)，8.00(br s，1H)，7.94(m，3H)，7.88(d 1H)，7.85(d，1H)，7.77(m，3H)，7.60(m，3H)，7.35(dt，1H)，7.25(d，1H)，3.90(s，2H)，2.90(t，4H)，2.36(s，3H)，2.07(s，3H)，1.75(m，4H)，1.64(m，4H).MS(EI)forC35H35N5O542.2(MH+).
实施例54N-(2-甲基-5-{[(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，2H)，7.92(m，4H)，7.88(d，2H)，7.76(m，4H)，7.66(m，3H)，7.35(t，1H)，7.16(q，2H)，3.79(s，2H)，3.15(br s，2H)，2.33(s，3H)，1.55(s，2H)，1.27(s，6H)，1.05(s，9H).MS(EI)forC37H41N5O572.2(MH+).
实施例55N-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(t，3H)，7.93(m，4H)，7.78(m，4H)，7.68(s，1H)，7.59(t，3H)，7.34(q，5H)，7.22(d，1H)，7.12(dd，1H)，3.83(d，4H)，2.35(s，3H).MS(EI)for C36H31N5O550.1(MH+).
实施例56N-[5-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，7.98(d，2H)，7.87-7.78(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.43-7.38(m，2H)，7.24(d，1H)，7.15(d，1H)，7.11-7.10(m，3H)，7.00(d，1H)，3.63(s，2H)，3.55(s，2H)，2.84-2.81(m，2H)，2.71-2.68(m，2H)，2.25(s，3H).MS(EI)for C38H33N5O576.4(MH+).
实施例57N-(2-甲基-5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.85(m，3H)，7.83-7.79(m，2H)，7.66-7.63(m，3H)，7.42(t，1H)，7.38-7.32(m，5H)，7.27-7.23(m，2H)，7.14(d，1H)，3.51(s，2H)，3.48(s，2H)，2.23(s，3H)，2.04(s，3H).MS(EI)for C37H33N5O564.2(MH+).
实施例58N-(2-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.67-7.60(m，3H)，7.45-7.40(m，1H)，7.33(br s，1H)，7.10(d，1H)，7.12(d，1H)，3.69(s，2H)，2.73(m，1H)，2.22(s，3H)，1.01(d，6H).MS(EI)for C32H31N5O502.0(MH+).
实施例59N-(5-{[双(1-甲基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.67(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.70(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.49-7.40(m，1H)，7.32(br s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，3.58(s，2H)，2.98(m，2H)，2.20(s，2H)，1.00(d，12H).MS(EI)for C35H37N5O544.0(MH+).
实施例60N-(5-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，2H)，3.40(s，2H)，2.40(q，2H)，2.22(s，3H)，1.02(t，3H).MS(EI)for C32H31N5O502.2(MH+).
实施例61N-(5-{[乙基(1-甲基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.32(s，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，3.50(s，2H)，2.92(q，1H)，2.40(q，2H)，2.22(s，3H)，1.00(m，9H).MS(EI)for C34H35N5O530.2(MH+).
实施例62N-{5-[1-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.97(br s，1H)，9.78(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.79(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.44-7.29(m，3H)，2.70-2.55(m，4H)，2.29(s，6H)，1.58(s，3H).MS(EI)forC32H31N5O502.0(MH+).
实施例63N-[2-甲基-5-(1-吗啉-4-基乙基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.42(dt，1H)，7.29(br s，1H)，7.21(d，1H)，7.09(d，1H)，3.34-3.31(m，4H)，2.34-2.31(m，8H)，1.28(s，3H).MS(EI)for C34H33N5O2544.0(MH+).
实施例64N-(2-甲基-5-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，7.98(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.32(s，1H)，7.20(d，1H)，7.12(d，1H)，3.66(s，2H)，2.30(d，2H)，2.22(s，3H)，1.68(m，1H)，0.88(d，6H).MS(EI)for C33H33N5O516.2(MH+).
实施例65N-(2-甲基-5-{[(1-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.34(m，5H)，7.20(m，2H)，7.08(d，1H)，3.70(q，1H)，3.48(q，2H)，2.22(s，3H)，1.26(d，3H).MS(EI)for C37H33N5O564.2(MH+).
实施例66N-(5-{[(1，2-二甲基丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.89-7.78(m，5H)，7.64(m，3H)，7.40(t，1H)，7.19(s，1H)，7.13(dd，2H)，3.63(dd，2H)，2.41(m，1H)，2.22(s，3H)，1.69(m，1H)，0.89(d，3H)，0.83(t，6H).MS(EI)for C34H35N5O530.3(MH+).
实施例67N-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06-7.93(m，4H)，7.82(m，5H)，7.64-7.49(m，5H)，7.36(d，1H)，7.27(m，1H)，3.52(br s，2H)，3.35(br s，2H)，3.20(m，2H)，3.18(q，2H)，3.06(t，2H)，2.30(s，3H)，1.29(t，3H).MS(EI)forC35H34N6O2571.2(MH+).
实施例68N-[2-甲基-5-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(m，3H)，7.98(m，3H)，7.89(m，3H)，7.69-7.62(m，3H)，7.56(t，2H)，7.45(d，1H)，7.33(d，1H)，3.89(br s，4H)，3.30(s，4H)，2.38(s，3H).MS(EI)for C33H30N6O2543.3(MH+).
实施例69N-(5-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.78(s，1H)，8.19(d，2H)，7.80(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.42(m，2H)，7.33(d，1H)，4.45(t，1H)，3.60(br s，2H)，3.51(q，2H)，3.40(br s，2H)，2.43(m，6H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C35H34N6O3587.4(MH+).
实施例70N-(5-{1-[乙基(3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(m，2H)，8.00(d，2H)，7.93(d，1H)，7.85-7.78(m，4H)，7.61(m，3H)，7.39-7.35(m，2H)，7.27-7.20(m，2H)，3.84(q，1H)，2.82-2.53(m，4H)，2.51(m，5H)，1.38(d，3H)，1.04(t，3H).MS(EI)for C35H34F3N5O598.3(MH+).
实施例71N-(5-{1-[双(3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.36(s，1H)，7.23(d，1H)，7.15(d，1H)，3.89(q，1H)，2.76-2.71(m，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.46-2.38(m，4H)，2.23(s，3H)，1.30(d，3H).MS(EI)for C36H33F6N5O666.3(MH+).
实施例72N-(2-甲基-5-{[甲基(1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.94(m，5H)，7.76(m，3H)，7.65(d，2H)，7.54(m，3H)，7.34(br t，1H)，7.18(d，1H)，7.12(br d，1H)，3.51(s，2H)，2.82(m，1H)，2.62(s，3H)，2.28(s，3H)，1.21(d，6H).MS(EI)forC33H33N5O516.4(MH+).
实施例73N-[5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-7.70(m，13H)，7.58(m，3H)，7.35(t，1H)，7.18(d，1H)，7.30-6.93(m，2H)，6.58-6.49(m，2H)，4.50(s，2H)，3.40(t，2H)，2.82(t，2H)，2.35(s，3H)，2.05(m，2H).MS(EI)for C38H33N5O576.0(MH+).
实施例74N-(2-甲基-5-{[(1-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.72(m，12H)，7.61(br s，2H)，7.35(m，2H)，7.18(m，2H)，4.51(br s，1H)，4.18(m，1H)，3.82(s，2H)，2.58(d，2H)，238(s，3H)，1.81(m，1H)，1.22(m，1H)，0.92(d，5H).MS(EI)for C33H33N5O516.4(MH+).
实施例75N-[5-({4-[(4-氟代苯基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.77(s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.44-7.33(m，5H)，7.17(q，3H)，3.61(br s，2H)，3.49(s，2H)，3.39(br s，4H)，2.39(br s，4H)，2.29(s，3H).MS(EI)for C40H35FN6O2651.3(MH+).
实施例76N-(2-甲基-5-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.44(d，1H)，8.15(d，2H)，8.00-7.93(q，3H)，7.86-7.79(m，5H)，7.60(t，3H)，7.46(s，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.27(d，1H)，3.77(s，2H)，3.62(s，2H)，3.57(s，2H)，2.56(s，2H)，2.47(s，2H)，2.37(s，3H).MS(EI)for C39H35N7O2634.3(MH+).
实施例77N-(2-甲基-5-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(d，2H)，8.08(m，5H)，7.98(m，3H)，7.89(m，3H)，7.69-7.62(m，3H)，7.56(m，2H)，7.44(d，1H)，7.33(m，1H)，4.29(s，2H)，3.85(br s，4H)，3.04(br s，4H)，2.38(s，3H).MS(EI)for C39H35N7O2634.3(MH+).
实施例781-({4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(br s，1H)，10.32(s，1H)，9.68(s，1H)，8.16(d，2H)，7.98(d，2H)，7.89-7.75(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.45-7.35(m，1H)，7.27(br s，1H)，7.19(d，1H)，7.15(dd，1H)，3.52(s，2H)，3.40-3.35(m，1H)，3.20-3.15(m，4H)，2.22(s，3H).MS(EI)forC33H29N5O3544.0(MH+).
实施例79N-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.49-7.40(m，1H)，7.33(s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，4.52(br t，1H)，3.71(s，2H)，3.48(m，2H)，2.59(t，2H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C31H29N5O2504.0(MH+).
实施例80N-(5-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.49-7.40(m，1H)，7.31(br s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，4.40(brt，1H)，3.55-3.40(m，4H)，2.44(t，2H)，2.22(s，3H)，2.16(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O2518.0(MH+).
实施例814-甲基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(br s，1H)，9.83(br s，1H)，8.17(s，1H)，8.14(d，2H)，7.99(d，2H)，7.82-7.76(m，5H)，7.62(m，4H)，7.40(m，2H)，4.18(m，2H)，2.30(m，4H)，2.26(m，4H)，1.73(m，6H)，1.21(br s，2H).MS(EI)for C37H36N6O2597.0(MH+).
实施例82N-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)-4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(br s，1H)，9.81(br s，1H)，8.16(d，2H)，7.98(d，2H)，7.85-7.78(m，5H)，7.62(m，4H)，7.57(s，1H)，7.32(m，2H)，3.22(br s，2H)，2.62(br s，2H)，2.26(s，2H)，1.31(s，3H).MS(EI)for C37H38N6O3615.0(MH+).
实施例83N-(2-羟基乙基)-4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(br s，1H)，9.84(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.68-7.63(m，4H)，7.37(m，2H)，4.74(m，1H)，3.50(m，2H)，3.33(m，2H)，2.30(s，3H).MS(EI)forC31H27N5O3518.0(MH+).
实施例84N-[5-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基羰基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(br s，1H)，9.78(br s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.65(m，4H)，7.54(s，1H)，7.40(m，2H)，4.64(s，1H)，4.31(s，2H)，2.31(m，2H)，1.91(s，2H)，1.75(m，1H)，1.59(m，1H)，1.23(br s，1H).MS(EI)for C34H30N6O2555.0(MH+).
实施例85N-{5-[(乙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-7.82(m，8H)，7.80-7.71(m，4H)，7.58(m，3H)，7.34(d，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，3.80(s，2H)，2.90(br s，1H)，2.72(q，2H)，2.34(s，3H)，1.18(t，3H).MS(EI)for C31H29N5O488.2(MH+).
实施例86N-{2-甲基-5-[(丙基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-7.89(m，8H)，7.80-7.72(m，4H)，7.62(br s，3H)，7.32(t，1H)，7.18(d，1H)，7.16(d，1H)，3.81(s，2H)，2.62(t，2H)，2.25(s，3H)，1.58(m，2H)，0.94(t，3H).MS(EI)for C32H31N5O502.2(MH+).
实施例87N-{2-甲基-5-[(E)-(吗啉-4-基亚氨基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.75(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，8.01-7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.70(s，1H)，7.66-7.63(m，4H)，7.44-7.40(t，1H)，7.38-7.35(d，1H)，7.28-7.25(d，1H)，3.78-3.76(t，4H)，3.10-3.08(t，4H)，2.25(s，3H).MS(EI)for C33H30N6O2543.4(MH+).
实施例88N-(5-{[(1，3-二甲基丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.68(s，1H)，8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.90-7.77(m，5H)，7.65(m，3H)，7.40(dt，1H)，7.32(s，1H)，7.15(dd，2H)，3.68(dd，2H)，2.60(q，1H)，2.22(s，3H)，1.69(m，1H)，1.33(m，1H)，1.08(m 1H)，0.98(d，3H)，0.82(d，6H).MS(EI)for C35H37N5O544.3(MH+).
实施例89N-[2-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.75(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.41(dt，1H)，7.26(m，1H)，7.16(m，2H)，3.56(m，4H)，3.47(s，2H)，2.39(m，4H)，2.24(s，3H).MS(EI)forC33H31N5O2530.3(MH+).
实施例90N-[5-({[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.43(br t，1H)，7.34(br s，1H)，7.20(d，1H)，7.12(d，1H)，4.45(m，2H)，3.76(s，2H)，3.45-3.30(m，4H)，2.57(m，1H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O3534.0(MH+).
实施例91N-[2-甲基-5-({[2-(甲基氧基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.76(s，1H)，8.18(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.65-7.60(m，3H)，7.52(br s，1H)，7.42(br t，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，4.02(s，2H)，3.55(t，2H)，3.29(s，3H)，2.97(br t，2H)，2.27(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O2518.0(MH+).
实施例92N-(5-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.66-7.60(m，3H)，7.43-7.39(m，1H)，7.33(br s，1H)，7.18(d，1H)，7.11(d，1H)，4.58(brt，1H)，3.61(s，2H)，3.24(d，2H)，2.21(s，3H)，1.00(s，6H).MS(EI)for C33H33N5O2532.0(MH+).
实施例93N-{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.84(m，5H)，7.65(m，3H)，7.42(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，7.09(m，1H)，3.47(s，2H)，3.42(m，4H)，2.38(m，2H)，2.31(m，2H)，2.23(s，3H)，1.97(s，3H).MS(EI)for C35H34N6O2571.3(MH+).
实施例94N-(5-{[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.72(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.84(m，5H)，7.64(m，3H)，7.42(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，7.10(m，1H)，3.53(m，4H)，3.46(s，2H)，2.35(m，4H)，2.23(s，3H)，1.17(s，9H).MS(EI)for C38H40N6O2613.3(MH+).
实施例95N-(5-{[双(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.22(s，2H)，4.16(d，2H)，3.68(s，2H)，3.05(q，4H)，2.23(s，3H)，1.20(t，4H).MS(EI)for C33H33N5O3548.2(MH+).
实施例96N-[5-({双[2-(甲基氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，3.62(s，2H)，3.42(t，4H)，3.20(s，6H)，2.64(t，4H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C35H37N5O3576.2(MH+).
实施例97N-(5-{[4-(环戊基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.86(m，3H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，7.10(m，1H)，3.47(m，6H)，2.94(m，1H)，2.34(m，4H)，2.24(s，3H)，1.78-1.45(m，8H).MS(EI)for C39H40N6O2625.4(MH+).
实施例98N-(2-甲基-5-{[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.87(m，3H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.44(m，4H)，7.38(m，2H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，3.62(m，2H)，3.50(s，2H)，3.33(br s，2H)，2.40(m，4H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C40H36N6O2633.3(MH+).
实施例99N-[2-甲基-5-({4-[(甲基氧基)乙酰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.87(m，3H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，7.09(m，1H)，4.06(s，2H)，3.47(s，2H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2H)，3.27(d，3H)，2.35(m，4H)，2.24(s，3H).MS(EI)forC36H36N6O3601.3(MH+).
实施例100N-(5-{[乙基(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.74(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.80-7.60(m，3H)，7.42(br t，1H)，7.30(br s，1H)，7.24(d，1H)，7.13(d，1H)，3.74(s，2H)，3.26(q，2H)，2.50(q，2H)，2.22(s，3H)，0.99(t，3H).MS(EI)for C33H30F3N5O570.0(MH+).
实施例101N-[5-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.80-7.75(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.50-7.35(m，1H)，7.33(br s，1H)，7.19(d，1H)，7.12(d，1H)，3.44(s，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.22(s，3H)，1.75-1.62(m，4H)，1.28-1.20(m，4H).MS(EI)for C35H33N5O540.0(MH+).
实施例102N-(5-{[乙基(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.70(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.42(m，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，4.35(br t，1H)，3.55(s，2H)，3.48(q，2H)，2.55-2.45(m，4H)，2.22(s，3H)，0.98(t，3H).MS(EI)for C33H33N5O2532.0(MH+).
实施例103N-[5-(氨基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.65-7.60(m，3H)，7.43(m，1H)，7.37(s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，4.20(br s，2H)，3.79(s，2H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C29H25N5O460.0(MH+).
实施例104N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.65(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.65-7.43(m，3H)，7.42(m，1H)，7.31(d，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，1H)，3.35(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)forC31H29N5O488.0(MH+).
实施例105N-(4-{[乙基(1-甲基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.64(s，1H)，8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.64(m，3H)，6.92(m，1H)，6.78(d，1H)，6.70(m，2H)，3.48(s，2H)，2.93(m，1H)，2.42(q，2H)，2.24(s，3H)，1.00(d，6H)，0.97(t，3H).MS(EI)for C34H35N5O530.3(MH+).
实施例106N-(2-甲基-4-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.66(s，1H)，8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.85-7.78(m，5H)，7.64(m，3H)，7.36-7.32(m，6H)，6.24(m，3H)，3.51(s，2H)，3.48(s，2H)，2.25(s，3H)，2.09(s，3H).MS(EI)forC37H33N5O564.3(MH+).
实施例107N-{4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.65(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，7.99-7.97(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.44-7.39(t，1H)，7.30-7.28(d，1H)，7.20(s，1H)，7.16-7.14(d，1H)，3.50(s，2H)，2.46(q，4H)，2.24(s，3H)，1.00(t，6H).MS(EI)for C33H33N5O516.4(MH+).
实施例108N-[2-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.65(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，7.99-7.97(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.65-7.64(m，3H)，7.44-7.40(t，1H)，7.33-7.31(d，1H)，7.20(s，1H)，7.16-7.14(d，1H)，3.60-3.57(t，4H)，3.43(s，2H)，2.36(m，4H)，2.24(s，3H).MS(EI)for C33H31N5O2530.4(MH+).
实施例109N-(5-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.86(m，3H)，7.81(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(m，1H)，7.33(s，1H)，7.23(d，1H)，7.10(m，1H)，3.67(br s，2H)，3.48(m，4H)，2.41(s，2H)，2.33(s，2H)，2.24(s，3H)，1.95(m，1H)，0.70(m，4H).MS(EI)for C37H36N6O2597.3(MH+).
实施例110N-{3-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.72(s，1H)，8.20(d，2H)，8.01(d，2H)，7.82(m，5H)，7.61(m，3H)，7.42(t，1H)，7.22(m，3H)，3.52(s，2H)，2.52(m，4H)，2.23(s，3H)，1.02(t，6H).MS(EI)for C33H33N5O516.4(MH+).
实施例111N-[3-(氮杂

-1-基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(br s，1H)，9.85(br s，1H)，8.24(d，2H)，8.02(d，2H)，7.88-7.80(m，5H)，7.65(m，3H)，7.42(t，1H)，7.25-7.15(m，3H)，3.62(br s，1H)，3.38(s，3H)，2.43(br s，2H)，2.22(s，3H)，1.62(br s，8H).MS(EI)forC35H35N5O542.0(MH+).
实施例1124-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(br s，1H)，9.84(br s，1H)，8.08(d，2H)，7.97(d，2H)，7.87-7.73(m，5H)，7.59(m，4H)，7.36(m，2H)，6.50(s，2H)，2.42(s，3H).MS(EI) for C30H23N9O2542.0(MH+).
实施例1134-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，2H)，8.03(d，2H)，7.93(d，2H)，7.86(m，2H)，7.82(m，2H)，7.71(d，1H)，7.64(m，3H)，7.46(d，2H)，3.90(br s，2H)，2.36(s，3H).MS(EI)for C29H23N5O2474.1(MH+).
实施例114N-{5-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，9.74(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.11(d，2H)，7.92(d，2H)，7.82-7.72(m，5H)，7.58(m，4H)，7.36(m，2H)，3.22(m，2H)，2.99(m，2H)，2.23(s，3H)，2.20(m，4H)，2.00(m，2H)，2.00(m，1H)，1.81(m，1H)，1.63(m，1H).MS(EI)for C36H34N6O2583.0(MH+).
实施例115N-{5-[(8a5)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，9.74(br s，1H)，8.54(s，1H)，8.10(d，2H)，7.94(d，2H)，7.78-7.73(m，5H)，7.59(m，4H)，7.36(m，2H)，3.22(m，2H)，2.99(m，2H)，2.23(s，3H)，2.20(m，4H)，2.00(m，2H)，2.00(m，1H)，1.81(m，1H)，1.63(m，1H).MS(EI)for C36H34N6O2583.0(MH+).
实施例116N-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.67(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，8.00-7.98(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.44-7.40(t，1H)，7.30-7.28(d，1H)，7.20(s，1H)，7.17-7.15(d，1H)，4.50(m，1H)，3.69-3.67(d，2H)，3.47(m，2H)，2.60-2.55(q，2H)，2.24(s，3H)，1.99(m，1H).MS(EI)forC31H29N5O2504.4(MH+).
实施例117N-(4-{[乙基(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.66(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，8.00-7.98(d，2H)，7.89-7.79(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.44-7.40(t，1H)，7.31-7.29(d，1H)，7.21(s，1H)，7.17-7.15(d，1H)，4.39-4.37(t，1H)，3.55(s，2H)，3.50-3.46(q，2H)，3.36(m，2H)，2.50(m，2H)，2.24(s，3H)，1.01-0.98(t，3H).MS(EI)for C33H33N5O2532.4(MH+).
实施例118N-[2-(羟基甲基)-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，10.05(s，1H)，8.24-7.07(m，16H)，5.67(s，1H)，4.61(s，2H)，3.58(m，4H)，3.46(s，2H)，2.38(m，4H).MS(EI)for C33H31N5O3546.0(MH+).
实施例119N-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，10.07(s，1H)，8.24-6.96(m，17H)，3.60(m，4H)，3.46(s，2H)，2.38(m，4H).MS(EI)for C32H29N5O2516.0(MH+).
实施例120N-(5-{[环丙基(甲基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.72(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.65(m，3H)，7.43(m，1H)，7.24(s，1H)，7.21(d，1H)，7.05(m，1H)，3.52(s，2H)，2.22(s，3H)，2.16(s，3H)，1.73(m，1H)，0.47(m，2H)，0.36(m，2H).MS(EI)for C33H31N5O514.3(MH+).
实施例121N-[5-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.84(s，1H)，8.19(d，2H)，8.05(d，2H)，7.89-7.76(m，5H)，7.61(s，3H)，7.40(t，1H)，7.31(s，1H)，7.22(m，1H)，7.13(m，1H)，5.11(m，1H)，4.47M，2H)，2.21(s，3H).MS(EI)for C29H24N4O2461.2(MH+). 流程4 实施例122
实施例122N-{2-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
向4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(1.19g，3.49mmol)(如在实施例10中所述制备)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌的悬浮液中加入催化量的二甲基甲酰胺(100μL)和亚硫酰氯(1.50mL，20.6mmol)并将得到的混合物于室温下搅拌过夜。过滤该固体，用己烷洗涤，并减压干燥(高真空)，得到产物(4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰氯)，为黄色固体(1.21g，97％)。然后将该物质分批加入到已在冰浴中冷却至0℃的可市售获得的3-氨基-4-甲基苄醇(600mg，4.37mmol)和三乙胺(1.0mL，7.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。使混合物升温至室温过夜，然后通过过滤收集该固体，用饱和的碳酸氢钠和水洗涤并减压干燥，得到N-(5-羟基甲基-2-甲基苯基)-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺，为纯黄色固体(1.33g，86％)。

向已在冰浴中冷却至0℃的N-(5-羟基甲基-2-甲基苯基)-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺(1.88g，4.08mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中缓慢加入亚硫酰氯(475μL，6.54mmol)并将混合物于0℃搅拌2h。在旋转蒸发器上除去过量的亚硫酰氯和二氯甲烷。将残留物与乙醚一起搅拌，过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到N-(5-氯代甲基-2-甲基苯基)-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺，为黄色固体(2.15g，100％)。然后将该物质加入到1.6M甲基胺的四氢呋喃(20mL，32mmol)的已在冰浴中冷却至0℃的溶液中。将搅拌的混合物升温至室温过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩。使残留物再溶于二氯甲烷，用饱和的碳酸氢钠洗涤并经硫酸钠干燥。然后在旋转蒸发器上除去溶剂，残留物经快速柱层析纯化，得到N-{2-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]-苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(1.12g，57％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.89-7.79(m，5H)，7.65(m，3H)，7.42(m，1H)，7.34(s，1H)，7.21(d，1H)，7.12(d，1H)，3.65(s，2H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C30H27N5O474.2(MH+).
采用在流程4中描述的方法，制备下列化合物。

实施例123N-(5-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.72(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.66-7.62(m，3H)，7.44-7.39(dt，1H)，7.34(s，1H)，7.19(d，1H)，7.14-7.11(dd，1H)，3.65(s，2H)，2.22(s，3H)，1.10(s，9H).MS(EI)for C33H33N5O516.0(MH+).
实施例124N-{5-[(环戊基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.44-7.39(dt，1H)，7.33(s，1H)，7.20(d，1H)，7.14-7.10(dd，1H)，3.67(s，2H)，3.04-2.98(m，1H)，2.22(s，3H)，1.76-1.57(m，4H)，1.48-1.30(m，4H).MS(EI)for C34H33N5O528.0(MH+). 实施例125 流程5
实施例125N-(2，6-二甲基苯基)-3-甲基-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺.
将2-氯-4-苯基喹唑啉(200mg，0.83mmol)和4-氨基-3-甲基苯甲酸甲基酯(137mg，0.83mmol)在n-丁醇中的混合物加热至160℃1h，然后冷却至室温。加入水(10mL)并通过过滤收集产物，得到3-甲基-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸甲酯(244mg，79％)，使其溶于水和甲醇(10mL)的1∶1混合物(含有氢氧化钠(100mg，2.5mmol))中。将该混合物加热至60℃过夜。加入乙酸乙酯(100mL)并分离各相。含水层用10％盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取。有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到3-甲基-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(188mg，80％)。

将2，6-二甲基苯胺(130μL，1.06mmol)、3-甲基-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(188mg，0.53mmol)、HATU(433mg，1.13mmol)和Hunig′s碱(350μL，2.00mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的搅拌溶液加热至70℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用10％氯化锂水溶液和1N氢氧化钠溶液提取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。产物经制备型反相HPLC(CH3CN/H2O)纯化。在旋转蒸发器上从分离的纯馏分中除去乙腈，将含水剩余物冷冻干燥，得到N-(2，6-二甲基苯基)-3-甲基-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺，为白色固体(114mg，47％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.20(s，1H)，8.03(m，1H)，7.88(m，2H)，7.80(m，2H)，7.78(m，2H)，7.65(m，4H)，7.35(m，1H)，7.13(m，3H)，2.40(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O459.0(MH+).
实施例126按照流程5的步骤1，并用5-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)异二氢吲哚-1，3-二酮替代4-氨基-3-甲基苯甲酸甲基酯，制备下列化合物。2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，8.80(m，1H)，8.42(m，1H)，7.96(m，1H)，7.90(m，2H)，7.85(m，1H)，7.81(m，2H)，7.65(m，3H)，7.50(m，1H)，7.32(m，1H)，7.25(m，2H)，2.10(s，6H).MS(EI)for C30H22N4O2471(MH+).
采用流程5步骤1-3中的方法，制备下列实施例127-146的化合物。

N-(2-甲基苯基)-5-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，10.12(s，1H)，9.31(d，1H)，8.76(q，1H)，8.15(d，1H)，7.93(m，4H)，7.82(m，2H)，7.65(m，3H)，7.48(m，1H)，7.28(m，2H)，7.11(t，1H)，2.34(s，3H).MS(EI)for C27H21N5O432.2(MH+).
N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-5-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，10.08(s，1H)，9.29(s，1H)，8.77(d，1H)，8.16(d，1H)，7.96-7.59(m，9H)，7.47(t，1H)，7.21(d，1H)，7.00(s，1H)，3.36(s，2H)，2.24(s，3H)，2.16(s，6H).MS(EI)for C30H28N6O490.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-3-(甲基氧基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.84(m，1H)，8.43(s，1H)，7.88(m，3H)，7.80(m，3H)，7.70(m，1H)，7.65(m，3H)，7.44(m，1H)，7.14(s，2H)，4.02(s，3H)，2.22(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.0(MH+).
3-溴-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.95(s，1H)，8.48(m，1H)，8.32(m，1H)，8.18(s，1H)，8.10(m，1H)，7.90(m，2H)，7.80(m，3H)，7.65(m，3H)，7.45(m，1H)，7.15(s，2H)，2.54(s，6H).MS(EI)for C29H23BrN4O524.0(MH+).
2-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.30(s，1H)，7.85(m，3H)，7.78(m，3H)，7.70(s，1H)，7.64(m，3H)，7.39(m，1H)，7.13(m，1H)，7.10(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C29H25N5O460.0(MH+).
3-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.75(s，1H)，8.30(m，1H)，8.10(m，1H)，7.90(m，3H)，7.80(m，3H)，7.65(m，4H)，7.45(m，1H)，7.15(s，2H)，2.28(s，6H).MS(EI)for C29H23ClN4O479.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，8.88(s，1H)，8.82(m，1H)，7.88(m，2H)，7.82(m，1H)，7.79(m，4H)，7.64(m，3H)，7.44(m，1H)，7.14(s，3H)，4.34(m，2H)，3.60(m，4H)，2.72(m，2H)，2.48(m，4H)，2.20(m，6H).MS(EI)for C35H35N5O3574.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-3-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氧基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.26(s，1H)，8.84(m，1H)，7.87(m，2H)，7.82(m，1H)，7.80(m，4H)，7.64(m，3H)，7.42(m，1H)，7.14(s，3H)，4.30(m，2H)，2.80(m，2H)，2.57(m，4H)，2.20(s，6H)，1.67(m，4H).MS(EI)forC35H35N5O2558.0(MH+).
2-氯-N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.83(s，1H)，8.34(s，1H)，8.05(m，1H)，7.86(m，3H)，7.80(m，3H)，7.64(m，4H)，7.44(m，2H)，7.30(m，1H)，7.10(m，1H)，3.58(br s，4H)，3.44(s，2H)，2.37(br s，4H)，2.28(s，3H).MS(EI)forC33H30ClN5O2565.0(MH+).
2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.73(s，1H)，8.32(m，1H)，8.10(m，1H)，7.87(m，3H)，7.70(m，3H)，7.64(m，3H)，7.44(m，1H)，7.13(s，3H)，2.28(s，6H).MS(EI)for C29H23ClN4O2479.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，10.03(s，1H)，8.38(m，1H)，7.90(m，4H)，7.83(m，2H)，7.64(m，3H)，7.53(m，1H)，7.44(m，1H)，7.14(s，3H)，4.40(m，2H)，3.05(br s，4H)，2.80(m，2H)，2.34(br s，4H)，2.20(s，6H).MS(EI)forC35H35N5O3574.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-2-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氧基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，10.20(s，1H)，8.37(m，1H)，8.38(m，4H)，7.82(m，2H)，7.65(m，3H)，7.52(m，1H)，7.43(m，1H)，7.10(m，3H)，4.39(m，2H)，2.90(m，2H)，2.38(m，4H)，2.20(m，6H)，1.20(m，4H).MS(EI)forC35H35N5O2558.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-2-(甲基氧基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.40(s，1H)，8.33(m，1H)，7.88(m，3H)，7.72(m，3H)，7.65(m，3H)，7.52(m，1H)，7.42(m，1H)，7.12(m，3H)，4.04(s，3H)，2.22(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-1-甲基-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-1H-咪唑-2-甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.46(s，1H)，7.96(br s，1H)，7.82(m，3H)，7.76(m，2H)，7.63(m，3H)，7.34(m，1H)，7.32(m，3H)，4.03(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C27H24N6O449.0(MH+).
5-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]噻吩-2-甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.63(s，1H)，8.47(s，1H)，7.85(m，2H)，7.80(m，2H)，7.73(m，1H)，7.62(m，3H)，7.38(m，1H)，7.15(s，3H)，2.22(s，6H).MS(EI)for C27H21ClN4OS486.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-2-氟-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.50(m，1H)，8.25(m，1H)，7.90(m，3H)，7.80(m，3H)，7.70(m，1H)，7.65(m，3H)，7.45(m，1H)，7.12(s，3H)，2.23(s，6H).MS(EI)for C29H23FN4O463.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(br s，1H)，10.30(s，1H)，8.40(m，1H)，7.97(m，1H)，7.90(m，2H)，7.80(m，4H)，7.64(m，3H)，7.43(m，1H)，7.13(m，3H)，3.35(s，3H)，3.10(m，4H)，2.49(m，4H)，2.25(s，6H).MS(EI)for C34H34N6O543.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.38(s，1H)，8.20(m，1H)，7.85(m，7H)，7.75(m，1H)，7.64(m，2H)，7.40(m，1H)，7.10(m，3H)，2.88(br s，1H)，2.28(br s，4H)，2.08(br s，4H)，1.98(s，6H)，1.50(br s，3H).MS(EI)for C35H36N6O557.0(MH+).
2-氟-N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，9.50(s，1H)，8.30(d，1H)，7.90-7.76(m，7H)，7.65-7.60(m，3H)，7.54(s，1H)，7.45(m，1H)，7.22(d，1H)，7.06(d，1H)，3.57(m，4H)，3.43(s，2H)，2.36(m，4H)，2.26(s，3H).MS(EI)for C33H30FN5O2548.0(MH+).
3-氟-N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.65(s，1H)，8.43(t，1H)，7.90-7.75(m，7H)，7.64-7.63(m，3H)，7.42(m，1H)，7.29(s，1H)，7.23(d，1H)，7.11(d，1H)，3.57(m，4H)，3.44(s，2H)，2.36(m，4H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C33H30FN5O2548.0(MH+). 实施例147 流程6
实施例147N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺
向含2，4二氯喹唑啉(800mg，4.02mmol)的圆底烧瓶中加入吲哚-5-硼酸(647mg，4.02mmol)、二氯-((双-二苯基膦基)-二茂铁基)-钯(II)(与二氯甲烷的复合物，235mg，0.32mmol)、三乙胺(1.5mL，10mmol)、二甲氧基乙烷(20mL)和水(0.5mL)。将反应混合物于80℃加热14h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。该物质经快速柱层析纯化，得到2-氯-4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉，为棕色固体(740mg，66％)。

向含有2-氯-4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉(740mg，2.65mmol)的试管中加入4-氨基苯甲酸(363mg，2.65mmol)和n-丁醇(10mL)。将该混合物在回流下加热1h而使溶剂蒸发，然后冷却至室温。加入乙醚并过滤混合物，收集到4-(4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸，为黄色固体(869mg，86％)。

向含有4-(4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉-2-基氨基)-苯甲酸(428mg，1.13mmol)的圆底烧瓶中加入2，6-二甲基苯胺(137mg，1.13mmol)、HATU(428mg，1.13)、Hunig′s碱(400μL，2.3mmol)和二甲基乙酰胺(4mL)。将搅拌的混合物加热至50℃14h，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用5％氯化锂水溶液和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。粗物质经制备型反相HPLC纯化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(24mg，5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，10.23(s，1H)，9.60(s，1H)，8.19(d，2H)，8.02(m，4H)，7.83(m，2H)，7.62(m，2H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，7.13(s，3H)，6.63(m，1H)，2.20(s，6H).MS(EI)C31H25N5O484.2(MH+).
实施例148-189
采用流程6中描述的方法，制备下列化合物。

N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-{[4-(4-氟代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.69(s，1H)，8.16(d，2H)，7.98(d，2H)，7.90-7.50(m，5H)，7.50-7.41(m，3H)，7.31(m，1H)，7.21(d，1H)，7.07(dd，1H)，3.37(s，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，6H).MS(EI)forC31H28FN5O506.0(MH+).
N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-{[4-(2-氟代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.75(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.91-7.84(m，2H)，7.73-7.67(m，2H)，7.57-7.39(m，5H)，7.27(d，1H)，7.14(d，1H)，3.68(br，2H)，2.36(br，6H)，2.26(s，3H).MS(EI)for C31H28FN5O506.0(MH+).
4-{[4-(3-溴代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02-7.97(m，3H)，7.91-7.78(m，5H)，7.60(t，1H)，7.43(t，1H)，7.31(s，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.40(s，2H)，2.24(s，3H)，2.18(s，6H).MS(EI)for C31H28BrN5O566.1(MH+).
4-{[4-(4-氯代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.73(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.80(m，5H)，7.70(d，2H)，7.42(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.17(d，1H)，3.37(s，2H)，2.24(s，3H)，2.16(s，6H).MS(EI)for C31H28ClN5O522.2(MH+).
4-{[4-(2-氯代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.72(s，1H)，8.17(d，2H)，8.01(d，2H)，7.88-7.86(m，2H)，7.74(m，1H)，7.67-7.59(m，3H)，7.38(m，2H)，7.30(s，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.37(s，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，6H).MS(EI)forC31H28ClN5O522.4(MH+).
4-{[4-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.72(s，1H)，8.12(d，2H)，7.98(d，2H)，7.88(m，2H)，7.74(m，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，4H)，7.24(d，1H)，7.11(d，1H)，3.32(s，2H)，2.28(s，6H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C31H27F2N5O524.4(MH+).
4-{[4-(2，4-二氟苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.69(s，1H)，8.13(d，2H)，7.97(d，2H)，7.82(m，3H)，7.55(m，2H)，7.37(m，3H)，7.21(d，1H)，7.07(d，1H)，3.42(s，2H)，2.22(s，3H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C31H27F2N5O524.4(MH+).
4-{[4-(2-溴代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，2H)，7.99(d，2H)，7.85-7.78(m，3H)，7.60-7.46(m，3H)，7.40(d，1H)，7.33-7.26(m，3H)，7.16(d，1H)，3.48(s，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，6H).MS(EI)for C31H28BrN5O566.1(MH+).
4-{[4-(2′-溴代联苯-2-基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，9.70(s，1H)，8.08(d，2H)，7.97(d，2H)，7.74-7.60(m，5H)，7.57-7.48(m，3H)，7.38(s，1H)，7.25(d，1H)，7.20(br，1H)，7.15-7.07(m，3H)，7.02(m，1H)，3.60(s，2H)，2.30(s，6H)，2.24(s，3H).MS(EI)for C37H32BrN5O642.2(MH+).
4-{[4-(3-氯代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基-氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.92-7.83(m，4H)，7.78-7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.31(s，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.36(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)for C31H28ClN5O522.2(MH+).
4-{[4-(3，5-二氯苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.68(s，1H)，8.14(d，2H)，7.97(d，2H)，7.85(m，6H)，7.43(m，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，1H)，7.05(d，1H)，3.33(s，2H)，2.20(s，6H)，2.12(s，3H).MS(EI)for C31H27Cl2N5O556.3(MH+).
4-{[4-(2，3二氯苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.72(s，1H)，8.15(d，2H)，8.00(d，2H)，7.92-7.83(m，3H)，7.67-7.59(m，2H)，7.40(m，3H)，7.25(d，1H)，7.12(d，1H)，3.60(s，2H)，2.30(s，6H)，2.24(s，3H).MS(EI)for C31H27Cl2N5O556.2(MH+).
N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-2-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.70(s，1H)，8.22(d，1H)，8.13(d，2H)，8.00(d，2H)，7.82(t，1H)，7.76(d，1H)，7.42(t，1H)，7.34(s，1H)，7.22(d，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，1H)，6.77(t，1H)，6.28(d，1H)，3.99(s，3H)，3.46(s，2H)，2.24(s，3H)，2.21(s，6H).MS(EI)for C30H30N6O491.4(MH+).
4-{[4-(2，4二氯苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.92-7.83(m，3H)，7.72-7.68(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.32(s，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.42(s，2H)，2.24(s，3H)，2.18(s，6H).MS(EI)forC31H27Cl2N5O556.0(MH+).
4-{[4-(3，4-二氯苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，8.09(s，1H)，8.00(d，2H)，7.92-7.78(m，5H)，7.42(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.06(d，1H)，3.36(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)for C31H27Cl2N5O556.1(MH+).
4-{[4-(2，5-二氯苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.79(s，1H)，8.15(d，2H)，8.02(d，2H)，7.92-7.83(m，3H)，7.78-7.70(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.06(d，1H)，3.35(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)forC31H27Cl2N5O556.3(MH+).
N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-{[4-(2-噻吩基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，9.69(s，1H)，8.38(d，1H)，8.12(d，2H)，8.03(m，1H)，7.96(m，3H)，7.87(m，1H)，7.77(m，1H)，7.47(m，1H)，7.35(m，1H)，7.28(s，1H)，7.20(d，1H)，7.05(d，1H)，2.52(s，2H)，2.21(s，3H)，2.14(s，6H).MS(EI)for C29H27N5OS494.2(MH+).
4-{[4-(3，5-二氟苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.91-7.82(m，3H)，7.60-7.52(m，3H)，7.42(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.05(d，1H)，3.36(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)for C31H27F2N5O524.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.72(s，1H)，8.18(d，2H)，8.04(d，2H)，7.95(d，2H)，7.91-7.82(m，3H)，7.63(d，2H)，7.42(t，1H)，7.12(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H23F3N4O2529.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[4-(甲基氧基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.03(d，2H)，7.93(d，1H)，7.88-7.76(m，4H)，7.40(t，1H)，7.20(d，2H)，7.12(s，3H)，3.89(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，9.58(s，1H)，8.58(s，1H)，8.22(d，1H)，8.12(d，2H)，7.98(d，2H)，7.95(m，1H)，7.85(m，1H)，7.76(d，1H)，7.43(m，1H)，7.14(m，1H)，7.10(s，3H)，2.17(s，6H).MS(EI)for C26H22N6O435.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-呋喃-3-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，9.59(s，1H)，8.57(s，1H)，8.22(d，1H)，8.12(d，2H)，7.97(m，3H)，7.85(m，1H)，7.76(d，1H)，7.43(t，1H)，7.14(s，1H)，7.10(s，3H)，2.17(s，6H).MS(EI)for C27H22N4O2435.1(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[3-(甲基氧基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.18(d，2H)，8.03(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.55(t，1H)，7.41(t，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.20(d，1H)，7.12(s，3H)，3.86(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[2-(甲基氧基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.16(d，2H)，8.03(d，2H)，7.85-7.78(m，2H)，7.59(t，1H)，7.42(d，2H)，7.32(t，1H)，7.28(d，1H)，7.16(t，1H)，7.12(s，3H)，3.72(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.3(MH+).
4-({4-[4-(二甲基氨基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，9.67(s，1H)，8.17(d，2H)，8.04-8.00(m，3H)，7.84-7.70(m，4H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，6.90(d，2H)，3.05(s，6H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C31H29N5O488.3(MH+).
3-{2-[(4-{[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}苯基)氨基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.62(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.80(m，5H)，7.72-7.65(m，2H)，7.42(t，1H)，7.12(s，3H)，3.30(s，3H)，3.00(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C32H29N5O2516.4(MH+).
4-({4-[4-(氨基羰基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.65(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(d，2H)，8.13(d，2H)，8.02(d，2H)，7.91-7.82(m，5H)，7.58(s，1H)，7.42(t，1H)，7.22(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H25N5O2488.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.68(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.88(m，3H)，7.73-7.63(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，3.60(m，6H)，2.42(t，4H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C34H33N5O2544.4(MH+).
4-{[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，9.61(s，1H)，8.10(d，2H)，7.99(d，2H)，7.87(m，1H)，7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，7.41(m，1H)，7.11(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H)，2.17(s，6H).MS(EI)for C28H25N5O2464.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.62(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.72-7.65(m，2H)，7.60-7.53(m，2H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，3.61(s，2H)，3.34(br s，2H)，2.44(br s，6H)，2.20(s，9H).MS(EI)for C35H36N6O557.3(MH+).
4-[(4-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.61(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.72-7.65(m，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.41(t，1H)，7.12(s，3H)，3.53(s，2H)，2.21(s，6H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C32H31N5O502.4(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，9.61(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.77(d，2H)，7.56(d，2H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，3.64-3.59(m，6H)，2.42(t，4H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C34H33N5O2544.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，9.62(s，1H)，8.17(d，2H)，8.01(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.75(d，2H)，7.54(d，2H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，3.59(s，2H)，2.50-2.30(m，8H)，2.20(s，6H)，2.16(s，3H).MS(EI)for C35H36N6O557.5(MH+).
4-[(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.62(s，1H)，8.17(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.75(d，2H)，7.54(d，2H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，3.53(s，2H)，2.21(s，6H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C32H31N5O502.4(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[4-(甲基氨基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.61(s，1H)，8.18(d，2H)，8.05-7.98(m，3H)，7.83-7.74(m，2H)，7.68(d，2H)，7.39(t，1H)，7.12(s，3H)，6.73(d，2H)，6.38(q，1H)，2.79(d，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H27N5O474.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.68(s，1H)，8.17(d，2H)，8.06-8.00(m，3H)，7.82-7.73(m，2H)，7.65(d，2H)，7.38(t，1H)，7.12(s，3H)，6.78(d，2H)，6.46(t，1H)，2.93(t，2H)，2.20(s，6H)，1.90(m，1H)，0.99(d，6H).MS(EI)forC33H33N5O516.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.65(s，1H)，8.17(d，2H)，8.03(t，1H)，8.00(d，2H)，7.82-7.72(m，2H)，7.64(d，2H)，7.38(t，1H)，7.12(s，3H)，6.75(d，2H)，6.20(d，1H)，3.68(m，1H)，2.20(s，6H)，1.20(d，6H).MS(EI)for C32H31N5O502.3(MH+).
4-{[4-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.61(s，1H)，8.17(d，2H)，8.05-7.98(m，3H)，7.82-7.73(m，2H)，7.65(d，2H)，7.38(t，1H)，7.12(s，3H)，6.75(d，2H)，6.36(t，1H)，3.14(q，2H)，2.33(t，2H)，2.20(s，6H)，2.16(s，6H)，1.74(s，2H).MS(EI)for C34H36N6O545.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，9.60(s，1H)，8.62(s，1H)，8.30(d，1H)，8.20(s，1H)，8.14(d，2H)，8.00(d，2H)，7.85(m，1H)，7.75(d，1H)，7.44(t，1H)，7.13(s，3H)，4.01(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C27H24N6O449.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(4-{[3-(乙基氧基)丙基]氨基}苯基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.60(s，1H)，8.18(d，2H)，8.05-7.98(m，3H)，7.82-7.73(m，2H)，7.67(d，2H)，7.48(t，1H)，7.22(s，3H)，6.76(d，2H)，6.32(t，1H)，3.50(t，2H)，3.44(q，2H)，3.18(q，2H)，2.20(s，6H)，1.83(s，2H)，1.14(t，3H).MS(EI)for C34H35N5O2546.4(MH+).
4-{[4-(4-氟代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.83(m，6H)，7.50-7.31(m，4H)，7.31(s，1H)，7.23(d，1H)，7.08(d，1H)，3.57(t，4H)，3.44(s，2H)，2.36(br s，4H)，2.23(s，3H).MS(EI) forC33H30FN5O2548.3(MH+).
N-[5-(氨基甲基)-2-甲基苯基]-4-{[4-(4-氯代苯基)-喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.72(s，1H)，8.16(m，2H)，7.98(m，2H)，7.88(m，1H)，7.84(m，4H)，7.72(m，2H)，7.42(m，1H)，7.32(br s，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，1H)，3.70(s，2H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C29H24ClN5O495.0(MH+). 实施例190 流程7
实施例190N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-吡啶-2-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
将2-氨基苯基-2-吡啶基酮(0.95g，4.8mmol)、脲(500mg，8.3mmol)和乙酸(10mL)的溶液于110℃搅拌18h。将该反应混合物冷却至室温并过滤。用水洗涤固体并减压干燥，得到4-(吡啶-2-基)喹唑啉-2(1H)-酮，为黄色固体(0.83g，78％)，使其溶于磷酰氯(3mL)中并将混合物回流下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温并缓慢倾入冰/水混合物中。过滤该混合物，固体经减压干燥，得到2-氯-4-(吡啶-2-基)喹唑啉，为灰白色固体(56mg，6％)。

向2-氯-4-(吡啶-2-基)喹唑啉(60mg，0.25mmol)的丁醇溶液中加入4-氨基苯甲酸(36mg，0.26mmol)并将搅拌的混合物加热至回流20min，此后使反应混合物冷却并在旋转蒸发器上除去溶剂。使残留物再溶于二甲基甲酰胺(20mL)并将5-((二甲基-氨基)甲基)-2-甲基苯胺(50mg，0.30mmol)、HATU(170mg，0.45mmol)和Hunig′s碱(150μL，0.87mmol)加入该溶液中。将搅拌的混合物加热至70℃18h，然后用乙酸乙酯稀释，用10％氯化锂水溶液和1N盐酸提取该溶液。用饱和的碳酸氢钠使合并的酸性洗液呈碱性并用乙酸乙酯提取。然后合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。产物经制备型反相HPLC纯化，得到N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-吡啶-2-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(39mg，16％得率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，10.30(s，1H)，9.68(s，1H)，8.84-8.83(m，1H)，8.49-8.47(d，1H)，8.16-8.09(m，3H)，8.16-8.09(m，2H)，7.99-7.97(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.37(s，1H)，7.21(d，2H)，7.07(d，1H)，3.43(br s，2H)，2.22(s，6H)，2.20(s，3H).MS(EI)for C30H28N6O489.3(MH+). 实施例191 流程8
实施例191N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺
在氮气下，向在火焰干燥的圆底烧瓶中的镁(1.8g，74mmol)在无水THF(50mL)中的悬浮液中加入4-氯-1-甲基哌啶(9.0g，68mmol)。加入碘晶体和催化量的环己基氯化镁并将混合物加热至回流2h。在氮气氛下通过真空过滤除去形成的灰色沉淀。向滤液中加入2-氨基苯甲腈(1.6g，14mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。将搅拌的混合物加热至45℃2h。加入冰并用1M硫酸猝灭反应。用乙酸乙酯提取该混合物，然后用1N氢氧化钠中和酸性含水层，在旋转蒸发器上浓缩并用乙酸乙酯提取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(2-氨基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮，为黄色油状物(1.0g，7％)。

将(2-氨基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(1.10g，4.58mmol)、脲(550mg，9.17mmol)和乙酸(15mL)的搅拌的混合物加热至过夜。将该混合物冷却至室温，用1N氢氧化钠中和并在旋转蒸发器上浓缩至～10mL。水性残留物用乙酸乙酯提取和合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到4-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮，为黄色固体(1.10g，97％)。

将4-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(500mg，2.29mmol)和磷酰氯(5mL，56mmol)的搅拌的混合物加热至回流3h。然后在旋转蒸发器上浓缩反应物并用冰水处理。然后用乙酸乙酯提取含水混合物，合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残留物用4-氨基苯甲酸(534mg，3.90mmol)、三乙胺(660μL，4.58mmol)和n-丁醇(5mL)处理，将该混合物加热至140℃25min。冷却混合物，在旋转蒸发器上除去溶剂。然后用HATU(1.63g，4.29mmol)和Hunig′s碱(1.1mL，6.3mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中处理该物质并搅拌该混合物直至其变得均匀。向该混合物中加入2，6-二甲基苯胺(620mg，5.12mmol)，将该反应物加热至50℃过夜。将该混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用1N碳酸氢钠和5％氯化锂水溶液洗涤，然后用1N盐酸提取。合并的酸性洗液用1N氢氧化钠中和并用二氯甲烷提取。这些合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。该物质通过制备型反相HPLC纯化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺，为白色固体(19.7mg，2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-7.95(m，5H)，7.85-7.72(m，3H)，7.44-7.32(m，2H)，7.18-7.08(m，3H)，4.20-3.65(br s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，3.20(d，2H)，2.44(s，3H)，2.39-2.18(m，10H)，2.07(s，2H)，1.99(d，2H).MS(EI)for C29H31N5O466.0(MH+). 实施例192-224
采用流程8中描述的方法，制备下列化合物。

4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.73(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.63(m，5H)，7.38-7.16(m，5H)，2.25(s，3H).MS(EI)for C28H21ClN4O465.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(6-甲基-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.60(s，1H)，8.16(d，2H)，8.01(d，2H)，7.79-7.75(m，4H)，7.64(m，4H)，7.13(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)forC30H26N4O459.2(MH+).
4-{[6，7-双(甲基氧基)-4-苯基喹唑啉-2-基]氨基}-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.57(s，1H)，8.14(d，2H)，7.97(d，2H)，7.83(m，3H)，7.63(m，3H)，7.24(s，1H)，7.15(s，1H)，7.13(s，3H)，4.01(s，3H)，3.76(s，3H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C31H28N4O3505.2(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，7.86(m，3H)，7.80(m，1H)，7.74(m，3H)，7.62(m，3H)，7.29(t，2H)，7.23(d，2H)，7.18(d，3H)，3.38(s，3H).MS(EI)forC28H21ClN4O465.0(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)(甲基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.03(d，2H)，7.82(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.72(m，3H)，7.66(s，1H)，7.64(s，1H)，7.61(m，3H)，7.13(s，3H)，3.69(s，3H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C30H25ClN4O493.1(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-环丙基苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.30(d，1H)，8.06(d，2H)，7.90-7.75(m，7H)，7.66-7.64(m，3H)，2.84(q，1H)，0.71-0.67(m，2H)，0.57-.055(m，2H).MS(EI)for C24H19ClN4O415(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，10.47(s，1H)，8.36(d，1H)，8.19(d，2H)，7.92-7.78(m，8H)，7.65(m，3H)，7.32(t，1H)，7.25(d，2H)，7.02(t，1H)，3.84(s，2H)，2.58(s，4H)，1.85(s，4H).MS(EI)for C32H28ClN5O534.2(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-(吗啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，10.49(s，1H)，8.33(d，1H)，8.20(d，2H)，7.97-7.78(m，7H)，7.66(m，3H)，7.33(s，1H)，7.26(d，1H)，7.05(t，1H)，3.73(s，2H)，3.66(t，4H)，2.48(br s，4H).MS(EI)for C32H28ClN5O2550.2(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.54(s，1H)，8.21(m，3H)，7.98(d，2H)，7.90(s，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.66(m，3H)，7.32(d，1H)，7.18(m，2H)，3.82(t，4H)，2.88(t，4H).MS(EI)for C31H26ClN5O2534.3(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2-氟代苯基)苯甲酰胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，9.95(s，1H)，8.17(d，2H)，8.01(s，2H)，7.92(m，1H)，7.86-7.77(m，3H)，7.67-7.60(m，4H)，7.32-7.20(m，3H).MS(EI)forC27H18ClFN4O469.1(MH+).
N-{1-[(2，6二氯苯基)乙酰基]哌啶-4-基}-4-苯基喹唑啉-2-胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(m，5H)，7.60(m，5H)，7.45(d，1H)，7.18(m，1H)，4.25(m，2H)，4.15(t，1H)，4.02(d，2H)，3.45(m，1H)，2.90(t，1H)，2.05(d，1H)，2.00(d，1H)，1.65(m，1H)，1.45(m，1H).MS(EI)for C27H24Cl2N4O491.1(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，9.65(br s，1H)，9.58(s，1H)，8.13(d，2H)，8.00(d，2H)，7.84-7.78(m，4H)，7.65-7.62(m，3H)，7.15-7.13(m，4H)，3.81(d，2H)，3.25(d，2H)，3.18(m，2H)，2.94(m，2H)，2.86(s，3H)，2.19(s，3H).MS(EI)for C34H34N6O.C2H3O2541.4(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，2)，10.16(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.92-7.80(m，6H)，7.72-7.65(m，4H)，7.37(t，1H)，7.11(d，1H)，3.79(s，2H)，2.44(s，6H).MS(EI)for C30H26ClN5O508.2(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(4-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.20(d，1H)，8.08(d，2H)7.87-7.75(m，7H)，7.65(m，3H)，3.91(m，1H)，3.09(m，2H)，2.66(m，1H)，2.38(q，1H)，2.09(m，1H)，1.03(d，3H).MS(EI)for C26H24ClN5O458.2(MH+).
N-(2-氨基苯基)-4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.99(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，8.07-7.99(m，3H)，7.91-7.99(m，4H)，7.67-7.66(m，3H)，7.36(d，1H)，7.19-7.10(m，2H)，7.03-7.01(m，1H).MS(EI)for C27H20ClN5O466(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[7-(甲基氧基)-4-苯基喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.60(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.78-7.70(m，3H)，7.64-7.58(m，3H)，7.20(d，1H)，7.12(s，3H)，7.02(dd，1H)，3.97(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.2(MH+)
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(7-羟基-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.59(s，1H)，8.12(d，2H)，7.98(d，2H)，7.76-7.68(m，3H)，7.62-7.58(m，3H)，7.12(s，3H)，7.02(d，1H)，6.92(d，1H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C29H24N4O2461.4(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-4-苯基喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.60(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.78-7.70(m，3H)，7.64-7.59(m，3H)，7.18(d，1H)，7.12(s，3H)，7.00(d，1H)，4.23(t，2H)，3.59(t，4H)，2.45(t，2H)，2.38(t，4H)，2.20(s，6H)，1.96(m，2H).MS(EI)for C36H37N3O3588.3(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.73(s，1H)，8.14(d，2H)，7.99(d，2H)，7.91-7.77(m，5H)，7.68-7.76(m，3H)，7.33-7.29(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，2.64(q，2H)，1.41(t，3H).MS(EI)for C29H23ClN4O479.0(MH+).
N-(2-氯代苯基)-4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.87(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.92-7.86(m，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.67-7.63(m，4H)，7.56(dd，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31-7.27(m，1H).MS(EI)for C27H18Cl2N4O487.1(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.71(s，1H)，8.15(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.63(m，8H)，7.31(s，1H)，7.21(d，2H)，7.07(d，1H)，3.36(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)for C31H28ClN5O523.0(MH+).
N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-{[4-(1-甲基乙基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.68(s，1H)，8.18(d，1H)，8.13(d，2H)，7.96(d，2H)，7.80(m，1H)，7.70(d，1H)，7.38(m，2H)，7.24(m，1H)，7.11(d，1H)，3.95(m，1H)，3.32(s，2H)，2.30(s，6H)，2.23(s，3H)，1.37(d，6H).MS(EI)forC28H31N5O454.4(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1-甲基乙基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.58(s，1H)，8.17(d，1H)，8.12(d，2H)，7.97(d，2H)，7.80(m，1H)，7.71(m，1H)，7.40(m，1H)，7.11(s，3H)，3.93(m，1H)，2.16(s，6H)，1.36(d，6H).MS(EI)for C26H26N4O411.4(MH+).
4-[(4-环丙基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(d，1H)，8.06-7.96(m，4H)，7.79-7.68(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，7.13(s，3H)，2.90-2.82(m，1H)，2.27(s，6H)，1.41-1.36(m，2H)，1.26-1.20(m，2H).MS(EI)for C26H24N4O409.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-甲基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.91(m，5H)，7.83-7.73(m，2H)，7.52(s，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.18-7.10(m，3H)，2.96(s，3H)，3.30(s，6H).MS(EI)for C24H22N4O383.0(MH+).
N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-甲基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09-7.88(m，5H)，7.86-7.77(m，2H)，7.62-7.53(m，1H)，7.48-7.37(m，1H)，7.33(d，1H)，7.27(s，1H)，4.27(br s，2H)，4.14(s，2H)，3.94(br s，2H)，3.31(br s，2H)，2.91(m，5H)，2.39(s，3H).MS(EI)for C28H29N5O2468.4(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.72(s，1H)，8.16-8.14(d，2H)，8.00-7.98(d，2H)，7.92-7.89(m，2H)，7.88-7.77(m，3H)，7.68-7.65(m，3H)，7.31(s，1H)，7.23-7.21(d，1H)，7.10-7.08(d，1H)，3.58-3.56(t，4H)，3.44(s，2H)，2.36(m，4H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C33H30ClN5O2564.0(MH+).
4-[(4-乙基喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13-8.06(m，3H)，7.97(d，2H)，7.79-7.71(m，2H)，7.42-7.35(m，1H)，7.34(s，1H)，7.27(d，1H)，7.18(d，1H)，3.69(t，4H)，3.55(s，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.51(br s，4H)，2.30(s，3H)，1.48-1.42(dt，3H).MS(EI)for C29H31N5O2482.0(MH+).
4-[(4-环丙基喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(d，1H)，8.10-7.93(m，4H)，7.80-7.70(m，2H)，7.44-7.38(m，1H)，7.34(s，1H)，7.27(d，1H)，7.19(d，1H)，3.69(t，4H)，3.54(s，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.50(br s，4H)，2.30(s，3H)，1.42-1.37(m，2H)，1.27-1.21(m，2H).MS(EI)for C30H31N5O2494.0(MH+).
4-{[4-(1-甲基乙基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.89(m，6H)，7.83-7.65(m，3H)，7.51(s，1H)，7.41-7.34(t，1H)，7.19(d，1H)，7.10(d，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.77-3.66(m，4H)，3.53(s，3H)，2.59-2.42(m，4H)，2.35(s，3H)，1.47-1.39(m，6H).MS(EI)forC30H33N5O2496.0(MH+).
4-{[4-(1-甲基乙基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-(2-甲基-5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.88(m，6H)，7.83-7.73(m，2H)，7.66(s，1H)，7.45(s，1H)，7.42-7.29(m，5H)，7.25-7.13(m，2H)，3.92-3.81(m，1H)，3.66-3.45(m 4H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)，1.48-1.41(m，4H).MS(EI)for C34H35N5O530.0(MH+).
N-(2-甲基-5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-甲基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17-8.14(d，2H)，8.13-8.10(d，1H)，8.00-7.97(d，2H)，7.85-7.81(t，1H)，7.74-7.72(d，1H)，7.45-41(t，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.29-7.22(m，2H)，7.15-7.13(d，1H)，3.50(s，2H)，3.48(s，2H)，2.86(s，3H)，2.23(s，3H)，2.09(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O502.0(MH+).
4-[(4-乙基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2-甲基-5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.70(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，8.00-7.95(d，2H)，7.85-7.70(m，2H)，7.46-7.10(m，9H)，3.49(d，4H)，3.30-3.21(q，2H)，2.23(s，3H)，2.08(s，3H)，1.38(t，3H).MS(EI)for C33H33N5O516.3(MH+). 实施例225 流程9
实施例225N-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺.
向4-甲基-3-硝基苯酚(250mg，1.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三苯膦(542mg，2.45mmol)、N，N-二甲基乙醇胺(246μL，2.45mmol)和偶氮二羧酸二异丙基酯(475μL，2.45mmol)，于室温、氮气下，将该反应物搅拌1h。在旋转蒸发器上浓缩该溶液并经快速柱层析纯化，得到黄色固体(286mg，80％)。使该物质溶于乙醇(50mL)并与5％披钯碳(100mg)和1滴浓盐酸一起置于氢化容器中。在氢气氛(～45ppm)下，在帕尔装置(Parr apparatus)中震摇反应物1h，然后通过Celite过滤，用甲醇洗涤。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基苯胺(262mg，100％)，无须进一步纯化而使用。使该物质溶于四氢呋喃(100mL)，加入Hunig′s碱(300μL，1.7mmol)和4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰氯(530mg，1.48mmol，见上)。将该混合物于室温下搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩并经制备型反相HPLC纯化，得到N-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(76mg，11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.63(s，1H)，8.18(d，2H)，7.79(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.43-7.40(m，1H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，6.79(m，1H)，4.10(t，2H)，2.86(br s，2H)，2.39(s，6H)，2.19(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O2518.4(MH+).
采用流程9中描述的方法，制备下列化合物。

实施例226N-{2-甲基-5-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.62(s，1H)，8.18(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.65(m，3H)，7.42(m，1H)，7.17(d，1H)，7.03(s，1H)，6.75(m，1H)，4.00(t，2H)，3.58(br s，4H)，2.49(br s，4H)，1.89(br s，2H).MS(EI)for C35H35N5O3574.3(MH+).
实施例227N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.76(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.43-7.39(m，1H)，7.16(t，1H)，6.96(d，1H)，6.90(d，1H)，4.08(t，2H)，2.69(t，2H)，2.26(s，6H)，2.07(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O2518.4(MH+).
实施例228N-{2-甲基-5-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.62(s，1H)，8.16(d，2H)，7.97(d，2H)，7.88-7.76(m，5H)，7.63-7.61(m，3H)，7.40(m，1H)，7.15(d，1H)，7.02(br s，1H)，6.76(d，1H)，4.05(br s，2H)，3.57(br s，4H)，2.67(br s，2H)，2.46(br s，2H)，2.16(s，3H).MS(EI)for C34H33N5O3560.3(MH+). 实施例229 流程10
实施例229N-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
使如在实施例10中所述制备的N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(273mg，0.600mmol)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(160μL，1.2mmol)和二丁基氧化锡(36mg，0.060mmol)在二甲氧基乙烷中的混合物(6mL)在微波反应器(120℃，100psi，2)中反应。然后在旋转蒸发器上浓缩反应物，残留物经制备型反相HPLC纯化，得到N-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(242mg，81％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.91(s，1H)，8.20(d，2H)，8.13(d，1H)，8.03(d，2H)，7.91-7.79(m，5H)，7.67-7.63(m，3H)，7.53(d，1H)，7.42(ddd，1H)，2.36(s，3H).MS(EI)forC29H22N8O499.3(MH+).
N-[2-甲基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。向N-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(100mg，0.20mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)的搅拌溶液中加入碳酸钾(83mg，0.60mmol)和甲基碘(100μL，1.6mmol)并将混合物于室温下搅拌过夜。混合物经制备型反相HPLC纯化，得到N-[2-甲基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(51mg，50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.84(s，1H)，8.20(d，2H)，8.16(d，1H)，8.02(d，2H)，7.91-7.78(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.47(d，1H)，7.42(ddd，1H)，4.43(s，3H)，2.35(s，3H).MS(EI)forC30H24N8O513.3(MH+).
实施例231N-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。由上述相同反应，HPLC纯化也提供N-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(7.1mg，7％) 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.93(s，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.93(d，1H)，7.90-7.79(m，5H)，7.67-7.64(m，3H)，7.54(d，1H)，7.42(ddd，1H)，4.20(s，3H)，2.38(s，3H).MS(EI)forC30H24N8O513.2(MH+). 实施例232 流程11
实施例2324-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}-羰基)氨基]苯甲亚氨酸(carboximidoate)甲基酯
将无水氯化氢气体鼓泡通入N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(273mg，0.60mmol)(如在实施例10中所述制备)在无水乙醇(5mL)的悬浮液中10min，在烧瓶上安装干燥管，放置在冰箱中过夜。在旋转蒸发器上浓缩反应物，得到4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲亚氨酸甲基酯，为黄色固体(311mg，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，11.20(br s，1H)，10.40(s，1H)，9.95(s，1H)，8.20(t，2H)，8.03(t，2H)，7.87(m，3H)，7.82(m，3H)，7.65(t，3H)，7.43(dt，1H)，7.38(d，1H)，4.30(s，3H)，2.42(s，3H).MS(EI)for C30H25N5O2488.1(MH+).
N-[2-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺，将4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲亚氨酸甲基酯(50mg，0.10mmol)、甲酰基肼(30mg，0.5mmol)和Hunig′s碱(17μL，0.20mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在密封管中加热至150℃过夜。将该反应物冷却至室温并在旋转蒸发器上浓缩。残留物经制备型反相HPLC纯化，得到N-[2-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(10.9mg，22％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.84-9.82(m，2H)，8.62(s，1H)，8.19(d，2H)，8.06-7.99(m，3H)，7.90-7.78(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.42(ddd，1H)，7.36(d，1H)，2.36(s，3H).MS(EI)for C30H23N7O498.2(MH+).
实施例234采用流程11中描述的方法，制备下列化合物。N-{5-[(二乙基氨基)(亚氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(m，2H)，7.88(m，2H)，7.84(m，2H)，7.64(m，4H)，7.65(d，1H)，7.46(dt，1H)，7.38(m，1H)，3.68(q，2H)，3.45(q，2H)，2.44(s，3H)，1.38(t，3H)，1.23(t，3H).MS(EI)forC33H32N6O529.2(MH+). 实施例235 流程12
实施例235N-[2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
向5-氟-2-硝基甲苯(1.27g，8.20mmol)和吡唑(1.3g，19.3mmol)的二甲基甲酰胺(32mL)溶液中加入碳酸钾(1.3g，9.7mmol)，将混合物加热至100℃过夜。冷却反应物，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用10％氯化锂水溶液、水和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩，得到1-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡唑(1.78g，100％)。使该物质溶于乙醇(50mL)，加入5％披钯碳(100mg)后，在氢气囊下搅拌反应物过夜。混合物通过Celite过滤并用乙醇洗涤。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺。将部分该物质(52mg，0.30mmol)加入4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰氯(110mg，0.30mmol)和Hunig′s碱(157μL，0.90mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，并将反应物于室温下搅拌过夜。混合物经在旋转蒸发器上浓缩并经快速柱层析纯化，得到N-[2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(90mg，60％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.80(s，1H)，8.50(d，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.86(m，3H)，7.80(m，3H)，7.75(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.64(t，3H)，7.50(d，1H)，7.42(m，1H)，6.58(t，1H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C31H24N6O497.4(MH+).
实施例236采用在流程12中描述的方法，制备N-[4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.80(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.88(m，2H)，7.86(m，1H)，7.82(m，3H)，7.64(m，3H)，7.62(s，1H)，7.52(s，2H)，7.42(t，1H)，7.20(s，1H)，2.34(s，3H).MS(EI)for C31H24N6O497.2(MH+). 实施例237 流程13
实施例237N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
向4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰氯(1.56g，4.35mmol)和Hunig′s碱(1.3mL，7.5mmol)在四氢呋喃(50mL)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2-甲基-5-硝基苯胺(726mg，4.78mmol)，并将反应物于室温下搅拌过夜。在旋转蒸发器上浓缩该混合物并经快速柱层析纯化，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(522mg，58％)，为黄色固体 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.03(s，1H)，8.49(d，1H)，8.27(d，2H)，8.10(d，3H)，7.80(m，5H)，7.73(m，3H)，7.66(d，1H)，7.50(dt，1H)，2.50(s，3H).MS(EI)forC28H21N5O3476.0(MH+).
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。将N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(500mg，1.05mmol)、甲酸(140μL，3.71mmol)、甲酸钾(312mg，3.71mmol)和5％披铂碳(150mg，催化量)在四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)中的搅拌的混合物加热至回流1h。过滤混合物同时加热通过Celite，用热乙醇洗涤。加入水直至混合物变得混浊，然后在旋转蒸发器上除去挥发性溶剂。通过过滤收集固体，得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(397mg，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.46(s，1H)，8.15(d，2H)，7.97(d，2H)，7.84(m，5H)，7.65(m，3H)，7.42(m，1H)，6.89(d，1H)，6.65(d，1H)，6.39(dd，1H)，2.08(s，3H).MS(EI)for C28H23N5O446.1(MH+).
N-{5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺，向N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(200mg，0.45mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(70mg，0.68mmol)和Hunig′s碱(365μL，2.1mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌的混合物中加入HATU(310mg，0.82mmol)。将该搅拌的混合物加热至80℃1h，冷却至室温并经制备型反相HPLC纯化，得到N-{5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(83mg，35％)，为黄色固体 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.18(d，2H)，7.99(d，2H)，7.85(m，6H)，7.65(m，3H)，7.45(dq，2H)，7.18(d，1H)，3.06(s，2H)，2.28(s，6H)，2.0(s，3H).MS(EI)for C32H30N6O2531.1(MH+).
采用流程13中描述的方法，制备下列化合物。

实施例240N-{2-甲基-5-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，2H)，8.18(d，2H)，7.98(d，2H)，7.84(m，5H)，7.70(d，1H)，7.64(m，3H)，7.43(m，2H)，7.20(d，1H)，3.64(t，4H)，3.02(s，2H)，2.41(m，4H)，2.20(s，3H).MS(EI)forC34H32N6O3573.2(MH+).
实施例241N-{2-甲基-5-[(2-甲基丙氨酰)氨基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(br t，1H)，9.86(br s，1H)，8.21(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.62(m，9H)，7.42(m，2H)，7.20(d，1H)，3.42(br s，2H)，2.20(s，3H)，1.32(s，6H).MS(EI)for C32H30N6O2531.0(MH+).
实施例242N-{5-[(N，N-二乙基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.73(s，1H)，9.63(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.86(m，1H)，7.80(m，2H)，7.72(s，1H)，7.64(s，3H)，7.42(q，2H)，7.20(d，1H)，3.14(s，2H)，2.60(q，4H)，2.20(s，3H)，1.02(t，6H).MS(EI)for C34H34N6O2559.28(MH+). 实施例243 流程14
实施例243N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
向4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰氯(1.0g，2.8mmol)和Hunig′s碱(600μL，3.4mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入5-溴-2-甲基苯胺(600mg，3.2mmol)，并将反应物于室温下搅拌过夜。经在旋转蒸发器上浓缩该混合物并经快速柱层析纯化，得到N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(1.0g，70％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.77(s，1H)，8.18(d，2)，7.98(d，2H)，7.82(m，6H)，7.65(m，4H)，7.41(dt，1H)，7.35(dd，1H)，7.25(d，1H)，2.24(s，3H).MS(EI)for C28H21BrN4O511.2(MH+).
N-[2-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。将N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(116mg，0.228mmol)、吡唑-2-硼酸(218mg，1.9mmol)、碳酸钾(1.4mmol)和四(三苯膦)钯(27mg，0.023mmol)在二氧六环(2mL)中的混合物加热至110℃过夜、冷却该反应物，在旋转蒸发器上浓缩并经制备型反相HPLC纯化，得到N-[2-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(78mg，69％)，为黄色固体 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.79(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.86(m，3H)，7.80(m，3H)，7.70(s，1H)，7.64(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.42(dt，1H)，7.31(d，1H)，6.69(d，1H)，2.50(s，3H).MS(EI)for C31H24N6O497.1(MH+).
实施例245采用流程14中描述的方法，制备下列化合物。N-[2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，2H)，8.12(d，1H)，8.03(d，2H)，7.90(d，1H)，7.86(t，2H)，7.82(m，3H)，7.64(t，3H)，7.62(d，1H)，7.42(m，3H)，7.27(d，1H)，2.26(s，3H)，2.27(s，3H).MS(EI)for C31H24N6O497.0(MH+). 实施例246 流程15
实施例246N-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
在氮气氛下，将如实施例14中所述制备的N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(198mg，0.39mmol)、碘化铜(I)(90mg，0.47mmol)、1S，2S-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(25mg，0.17mmol)、碳酸铯(270mg，0.83mmol)和咪唑(40mg，0.59mmol)在二甲基甲酰胺(400μL)中的混合物在密封管中合并并加热至110℃过夜。冷却至室温后，使反应混合物分配于饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间。过滤不溶性物质并分离滤液的两层。用乙酸乙酯进一步提取含水相，而合并的有机相用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。生成的残留物经制备型反相HPLC纯化，得到N-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(31mg，16％) 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，9.88(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.70(m，8H)，7.65(m，2H)，7.45(m，3H)，7.12(s，1H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C31H24N6O497.2(MH+). 实施例247 流程16
实施例2472-(2，6-二甲基苯基)-5-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将5-硝基邻苯二酸酐(1.0g，5.2mmol)和2，6-二甲基苯胺(0.65mL，5.3mmol)在乙酸(50mL)中的混合物于100℃加热过夜(14h)。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用用饱和的碳酸氢钠洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使产物溶于乙醇(50mL)，加入氯化锡(II)(1.4g，6.2mmol)，并将混合物加热至回流5h。冷却反应混合物，通过加入2N氢氧化钠水溶液使呈碱性。加入乙酸乙酯并分离各层。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到5-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.93g，67％)，无须进一步纯化而使用。

将2-氯代喹唑啉(0.62g，2.6mmol)和5-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.69g，2.6mmol)在n-丁醇(10mL)中的混合物于120℃加热直至所有的丁醇已被蒸发。加入额外的丁醇(10mL)并重复该过程两次。反应混合物冷却后，加入水(20mL)。通过抽吸过滤收集形成的沉淀。加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)以溶解固体，其经制备型反相HPLC纯化，得到2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.26g，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，8.80(m，1H)，8.42(m，1H)，7.96(m，1H)，7.90(m，2H)，7.85(m，1H)，7.81(m，2H)，7.65(m，3H)，7.50(m，1H)，7.32(m，1H)，7.25(m，2H)，2.10(s，6H).MS(EI)for C30H22N4O2471.0(MH+). 实施例248 流程17
4-[(4-环己基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺
向含有在无水乙醚(10mL)中的环己基氯化镁(26mL，51mmol)的圆底烧瓶中滴加入2-氨基苯甲腈(2.0g，17mmol)的无水乙醚溶液。将该混合物于室温下搅拌2h，然后冷却至0℃，加入氯代甲酸甲酯(2.6mL，34mmol)在无水乙醚(10mL)中的溶液。使该反应混合物回温至室温并搅拌2天。用1N盐酸猝灭反应，并搅拌30min。通过真空过滤收集形成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到4-环己基喹唑啉-2(1H)-酮(545mg，14％)，为褐色固体。

将4-环己基喹唑啉-2(1H)-酮(500mg，2.2mmol)和磷酰氯(10mL，111mmol)的混合物加热至回流1h。减压除去挥发物，然后残留物用冰水处理并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用饱和的氯化钠洗涤并经硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂，并向该残留物中加入4-氨基苯甲酸(300mg，2.2mmol)、三乙胺(435μL，3.0mmol)和n-丁醇(5mL)。将该混合物加热至140℃25min。将混合物冷却至室温并用乙醚研磨。通过真空过滤收集残留的固体，用乙醚洗涤并干燥，得到4-(4-环己基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(370mg，48％)，为灰白色固体。

向4-(4-环己基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(300mg，0.86mmol)、HATU(327mg，0.86mmol)和Hunig′s碱(555μL，4.3mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌的混合物中加入2，6-二甲基苯胺(620mg，5.12mmol)，将该反应物加热至50℃过夜。使该混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用1N碳酸氢钠和5％氯化锂水溶液洗涤，然后用1N盐酸提取。合并的酸性洗液用1N氢氧化钠中和并用二氯甲烷提取。这些合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。获得的残留物经从甲醇中重结晶纯化，得到4-[(4-环己基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺，为白色固体(99.8mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.94(m，5H)，7.82-7.71(m，2H)，7.58-7.49(br s，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.16-7.12(m，3H)，3.53-3.44(m，1H)，2.65-2.59(s，5H)，2.31(s，6H)，2.04-1.91(m，4H)，1.89-1.70(m，3H)，1.60-1.31(m，3H).MS(EI)for C29H30N4O451.0(MH+). 实施例249 流程18
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-苯基-7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺
将可市售获得的7-苄基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.18g，8.5mmol)和磷酰氯(25mL，0.27mol)的溶液于110℃搅拌18h。将该反应混合物冷却至室温并在旋转蒸发器上浓缩。残留物用浓氢氧化铵处理直至呈碱性，用乙酸乙酯提取和合并的有机层用饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩，得到7-苄基-2，4-二氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶，为灰色固体，其无须进一步纯化而使用。

向含有7-苄基-2，4-二氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶(578mg，1.96mmol)的圆底烧瓶中加入苯基硼酸(260mg，2.13mmol)、二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁基)-钯(II)(与二氯甲烷的复合物，160mg，0.32mmol)、三乙胺(600μL，4.3mmol)、二甲氧基乙烷(20mL)和水(0.5mL)。将反应混合物加热至80℃14h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和的碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。该物质经快速柱层析纯化，得到7-苄基-2-氯-4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶(210mg，32％)。

向含有7-苄基-2-氯-4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶(73mg，0.22mmol)的圆底烧瓶中加入可市售获得的4-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺(56mg，0.23mmol)、二乙酰氧基钯(II)，(12mg，0.05mmol)、二-叔-丁基(苯基)膦(39mg，0.13mmol)、碳酸铯(125mg，0.38mmol)和甲苯(5mL)。将该反应混合物加热至100℃14h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和的碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。该物质经快速柱层析纯化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-苯基-7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺(60mg，50％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.53(s，1H)，7.93(m，4H)，7.61(m，2H)，7.50(m，3H)，7.29(m，5H)，7.11(m，3H)，3.64(m，2H)，3.56(m，2H)，2.90(m，2H)，2.81(m，2H)，2.17(s，6H).MS(EI)forC35H33N5O540.3(MH+). 实施例250 流程19
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
将如在实施例249中所述制备的N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-苯基-7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺(60mg，0.11mmol)、1，4-环己二烯(11μL，0.11mmol)和10％披钯碳(8mg)在乙醇(2mL)中的混合物加热至80℃过夜、冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物并在旋转蒸发器上浓缩。生成的残留物经制备型反相HPLC纯化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(31mg，62％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.52(s，1H)，7.96(m，4H)，7.62(m，2H)，7.52(m，3H)，7.11(m，3H)，3.75(m，2H)，3.05(m，2H)，2.79(m，2H)，2.17(s，6H).MS(EI)for C28H27N5O450.2(MH+).
采用实施例249和250中描述的方法，制备下列化合物。

实施例251N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-苯基-6-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，10.05(m，1H)，9.54(s，1H)，7.93(m，4H)，7.69-7.29(m，9H)，7.11(m，3H)，4.57-4.26(m，2H)，3.76-3.56(m，2H)，2.92-2.62(m，4H)，2.17(s，6H).MS(EI)forC35H33N5O540.3(MH+).
实施例252N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.53(s，1H)，7.92(m，4H)，7.67(m，2H)，7.52(m，3H)，7.11(m，3H)，3.87(m，2H)，2.89(m，2H)，2.63(m，2H)，2.17(s，6H).MS(EI)for C28H27N5O450.1(MH+). 实施例253 流程20
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
将2-氧代环戊烷羧酸乙酯(15.6g，0.10mol)、脲(9.0g 0.15mol)和盐酸(37％，aqueous，5mL)在EtOH(100mL)中的溶液加热至80℃24h。使混合物冷却至室温并通过过滤收集沉淀并干燥，得到6，7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮(11.1g，73％)，为白色固体。

将6，7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮(10.0g，0.66mol)和磷酰氯(300mL)的搅拌的混合物加热至105℃30min。将该反应混合物冷却至室温并缓慢倾入冰/水混合物中。通过过滤收集形成的固体，用水(50mL)洗涤并减压干燥，得到2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(8.5g，74％)，为灰白色固体。

向含有2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(1.85g，10.5mmol)的圆底烧瓶中加入苯基硼酸(1.43g，11.8mmol)、二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁基)-钯(II)(与二氯甲烷的复合物)(800mg，0.98mmol)、三乙胺(4.1mL，29mmol)、二甲基甲酰胺(30mL)和水(2mL)。将该反应混合物加热至80℃14h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和的碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。该物质经快速柱层析纯化，得到2-氯-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(1.25g，52％)，为灰白色固体。

向2-氯-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(1.3g，5.4mmol)在2-丙醇(30mL)的搅拌的混合物中加入4-氨基苯甲酸(0.82g，6.0mmol)并将混合物加热至回流4h。使该混合物冷却至室温，通过过滤收集沉淀，用2-丙醇洗涤并干燥，得到中间体苯甲酸，为黄色固体(1.5g，84％)。将部分该中间体(1.3g，3.9mmol)用2，6-二甲基苯胺(498mg，4.12mmol)、三乙胺(2.1mL，15mmol)和HATU(1.91g，5.00mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中处理。将搅拌的混合物加热至80℃过夜，然后冷却至室温。反应物用乙酸乙酯稀释并用水提取。有机层用饱和的碳酸氢钠洗涤并在旋转蒸发器上浓缩。生成的残留物经制备型反相HPLC纯化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(1.18g，69％)，为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(m，6H)，7.56(m，3H)，7.17(m，3H)，3.18(m，2H)，2.98(m，2H)，2.25(s，6H)，2.17(m，2H).MS(EI)for C28H26N4O435.2(MH+). 实施例254 流程21
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-吗啉-4-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
将2，4二氯喹唑啉(200mg，1.00mmol)和吗啉(131mg，1.50mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物于室温搅拌5min。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和5％氯化锂水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。经旋转蒸发器除去溶剂得到白色固体。将该物质和4-氨基苯甲酸(119mg，0.868mmol)在n-丁醇(2.5mL)中的混合物加热至135℃直至蒸发掉丁醇。收集固体残留物并用水洗涤，得到灰白色固体4-(4-吗啉代喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(303mg，100％)，其无须进一步纯化而使用。将该物质与2，6-二甲基苯胺(210mg，1.73mmol)、Hunig′s碱(300μL，1.72mmol)和HATU(329mg，0.865mmol)在DMF(5mL)中合并，加热混合物至65℃过夜。冷却反应物至室温，用乙酸乙酯稀释并用水提取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤并经旋转蒸发器浓缩。生成的残留物经制备型反相HPLC纯化，得到白色固体N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-吗啉-4-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(120mg，26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(bs，1H)，9.70(bs，1H)，8.05-8.01(m，3H)，7.83-7.79(m，3H)，7.63(d，1H)，7.40(t，1H)，7.13(s，3H)，3.97(bs，4H)，3.84-3.82(m，4H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C27H27N5O2454.0(MH+).
实施例255采用实施例254中描述的方法，制备N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-吗啉-4-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，4H)，7.86(d，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.35(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，3.88-3.86(m，4H)，3.77-3.75(m，4H)，3.70-3.68(m，4H)，3.58(s，2H)，2.55(bs，4H)，2.29(s，3H)，1.97(s，2H).MS(EI)forC31H34N6O3539.0(MH+). 实施例255 流程22
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺。于室温下，向苯基溴化镁(8.46mL，3.0M在乙醚中，25.4mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中缓慢加入2-氨基烟酰腈(nicotinonitrile)(1.01g，8.46mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。将该混合物于室温下搅拌2h，然后在冰水浴中冷却至0℃。向该混合物中缓慢加入氯代甲酸甲酯(1.31mL，16.9mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，以使内温决不超过0℃。加入完成后，使该混合物升温至室温过夜，然后用3N盐酸猝灭。混合物用2N氢氧化钠水溶液中和并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩，得到中间体(215mg，11％)，为黄色固体，其无须进一步纯化而使用。将该物质与磷酰氯(5mL)合并，将混合物加热至110℃1h。在旋转蒸发器上除去挥发物，得到2-氯-4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶(233mg，100％)，为黄色固体。

将2-氯-4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶(233mg，0.965mmol)、4-氨基苯甲酸(133mg，0.965mmol)、Hunig′s碱(300μL，1.72mmol)和n-丁醇(5mL)的混合物加热至138℃30min。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到中间体酸，为黑色油状物，将其用2，6-二甲基苯胺(88mg，0.73mmol)、Hunig′s碱(100μL，0.57mmol)和HATU(137mg，0.36mmol)在DMF(1mL)中处理。将混合物加热至60℃过夜。使该反应物冷却至室温，经制备型反相HPLC纯化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(29.6mg，18％)，为黄色固体 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.96(d，1H)，8.61-8.58(m，1H)，8.20(d，2H)，8.05(d，2H)，7.86-7.84(m，2H)，7.67-7.61(m，3H)，7.51(dd，1H)，7.13(s，3H)，2.27(s，6H).MS(EI)for C28H23N5O446.0(MH+).
实施例256采用实施例255中描述的方法，制备N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，9.77(s，1H)，7.60(dd，1H)，8.26(dd，1H)，8.21(d，2H)，8.02(d，2H)，7.83-7.81(m，2H)，7.68-7.64(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.11-7.10(m，1H)，3.58(bs，4H)，3.44(s，2H)，3.26(bs，4H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C32H30N6O2531.0(MH+). 生理学实施例 生理学实施例1 Light II测定
SHh-Smo测定为在SHh Light II细胞系(NIH-3T3)(可自美国组织培养物中心(American Tissue Culture Center)(ATCC)获得)中进行的基于细胞的报道基因测定。这种细胞系包含Gli-荧光素酶(萤火虫)报道基因，其用重组体hedgehog蛋白的N-末端片段或小分子激动剂HhAg1.5刺激后，显示6-14-倍的诱导(Frank-Kamenetsky等.J Bio，2002，1，10.)。此外，这种细胞系含有组成型表达的renilla荧光素酶报道基因(通过CMV启动子)，其可用作检测任何非-特异性化合物作用，包括细胞毒性的示值读数。

将试验化合物在DMSO中系列稀释，将1.5μL等分试样转移至384-孔的非-结合板中。将化合物用85μL测定培养基(DMEM+0.5％FBS，5mM Hepes，1％NEAA，1％PenStrep，0.8％Geneticin)稀释。通过加入50μL测定培养基(240个细胞/μL)至白色TC包被的384-孔板(最终细胞浓度为12,000个细胞/孔)中制备细胞板。将细胞板于37℃培养过夜。

从细胞板中除去培养基并将在测定培养基+rSHh(1.5μg/孔)的30μL化合物加入到细胞板中。将所述板于37℃培养24小时。培养过夜后，从细胞板抽吸培养基并将20μL荧光素酶培养基(Bright-glo，Promega)加入到细胞中。将细胞培养5分钟，在EnvisionTM读板仪(PerknElmer)上，使用荧光素酶检测方案进行检测。将IC50值计算为rSHh刺激的细胞与未刺激的细胞比较的荧光素酶信号的百分比抑制。

在该测定法中测试本发明化合物并证实其调节Hedgehog途径活性的能力。在表1描述的化合物均经过该测定法测试并具有低于约2μM的活性。下列实施方案涉及化合物本身及其在治疗方法中的用途。例如，在一个本发明的实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Light II测定中具有细胞活性为约2000nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Light II测定中具有细胞活性为约250nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Light II测定中具有细胞活性为约100nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Light II测定中具有细胞活性为约30nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在LightII测定中具有细胞活性为约20nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Light II测定中具有细胞活性为约10nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Light II测定中具有细胞活性为约5nM或更小的表1中的化合物。


生理学实施例2 Daoy-Gli1测定
Daoy为通过诱导许多基因包括途径组成Gli1和PTCH1对声处理的hedgehog响应的人成神经管细胞瘤细胞系。这种测定法测定人肿瘤细胞系中内源性靶基因的Hh-特异性诱导。激活GPCR-样受体Smoothened(Smo)中的突变发现于约40％的散发性BCC(6，12-14)和25％的原发性神经外胚层(neuroectodermal)肿瘤(12，14)中。突变体Smo受体在Daoy成神经管细胞瘤细胞系(W353L和S533N)中的增强的表达导致升高的途径活性，其不被rSHh-N的增加进一步诱导。这些基因改造的细胞系，Daoy_Smo_W535L和Daoy_Smo_S533N，被用于评价化合物抑制病理学相关的突变体受体功能的能力。

将Daoy细胞以3x104个细胞/孔平铺于96-孔板的MEM/10％FCS中，第二天使细胞在MEM/0.05％FCS中经历血清饥饿(serum-starved)24hrs。随后用50μg/mL rSHh-N在MEM/0.05％FCS/0.3％DMSO(加或减化合物)中处理细胞24hrs。KAAD-环杷明为对照的拮抗剂。本发明化合物的起始剂量为1000nM。化合物的处理采用4倍系列稀释液的6-点剂量，按照一式三份进行。下列化合物的处理、mRNA分离、cDNA合成和

反应用下列试剂盒进行mRNA CatcherTM(Invitrogen)和

(Applied Biosystems)。使用针对Gli1(靶)和β2-巨球蛋白(对照)的双重探针(duplexed probes)进行一式四份的

反应。采用该方案，通过rSHh的Gli1诱导一般为10倍-20倍。

本发明化合物以该测定法进行测试并显示调节Hedgehog途径活性的能力。下列实施方案涉及化合物本身及其在治疗方法中的用途。例如，在一个本发明的实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Daoy-Gli1测定中具有细胞活性为约2800nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Daoy-Gli1测定中具有细胞活性为约1000nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Daoy-Gli1测定中具有细胞活性为约450nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Daoy-Gli1测定中具有细胞活性为约200nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Daoy-Gli1测定中具有细胞活性为约50nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Daoy-Gli1测定中具有细胞活性为约20nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Daoy-Gli1测定中具有细胞活性为约10nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Daoy-Gli1测定中具有细胞活性为约6nM或更小的表1中的化合物。在另一实施方案中，Hedgehog途径调节剂选自在Daoy-Gli1测定中具有细胞活性为约4nM或更小的表1中的化合物。
生理学实施例3 基于Hedgehog细胞的示值读数在KYSE-180细胞中的实时PCR

测定
KYSE-180细胞为如通过诱导许多Hh-响应基因，包括途径Gli1和PTCH1，所测定的对SHh刺激显示响应的人食管癌细胞系。这种测定法测定人肿瘤细胞系中内源性靶基因的Hh-特异性诱导。

将KYSE-180细胞以1.4x105个细胞平铺于96-孔板中的RPMI/10％FCS中。第二天使细胞在MEM/0.05％FCS经历血清饥饿(serum-starved)24hrs。随后在MEM/0.05％FCS/0.3％DMSO(加或减化合物)中处理细胞24hrs。化合物的处理采用4倍系列稀释液的6-点剂量响应，按照一式三份进行。下列化合物的处理、mRNA分离、cDNA合成和

反应用下列试剂盒进行mRNA CatcherTM(Invitrogen)和

(Applied Biosystems)。使用针对Gli1(靶)和β2-巨球蛋白(对照)的双重探针进行一式四份的

反应。采用该方案，对KYSE-180细胞的通过rSHh的Gli1诱导一般为5倍-10倍。
生理学实施例4 基于Hedgehog细胞的示值读数Gli1、Gl2和Gli3蛋白聚集
已显示Gli1和Gli2两者主要作为转录激活剂的功能，升高的Hh信号传导导致活性Gli1和Gli2蛋白的聚集。在另一方面，Gli3具有转录激活剂和阻遏剂两种功能。在Hh信号传导的缺失下，较大的Gli3激活剂(Gli3A，190kDa)被加工成较小的阻遏剂形式(Gli3R，85kDa)，而刺激途径导致在以损失Gli3R为代价的情况下的Gli3A的聚集。评价Hh-响应细胞系在体外和体内(得自肿瘤异种移植物)的最接近的示值读数的水平提供对途径激活的直接的示值读数。
生理学实施例5 基于Hedgehog细胞的示值读数Gli1、G12和Gli3蛋白聚集免疫沉淀(IP)-Western方案
于4℃，在20μL蛋白G-包被的Sepharose珠(Amersham)的存在下，将3μg捕捉抗体(抗-Gli1(AF3324，R&D Systems，抗-Gli2(sc-28674，Santa Cruz Biotechnology)或抗-Gli3(sc-20688，Santa CruzBiotechnology)与得自澄清的溶胞产物(来自肿瘤或细胞-基研究)的2000μg总蛋白分别培养过夜。用溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8.0，150mM NaCl，1％Triton X-100，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸钠，1mMEDTA，50mM NaF，1mM焦磷酸钠，1mM原钒酸钠，2mM苯基甲基磺酰氟，10μg/ml抑肽酶，5μg/mL亮肽素和5μg/mL胃蛋白酶抑制剂A)洗涤珠4次。将捕捉的珠与20μL LDS样品缓冲液和还原剂混合并于75℃加热10分钟。将样品装载于Criterion 4-12％Bis-Tris凝胶(Biorad)中，并将蛋白转移至硝基纤维素膜。通过于4℃将一次抗体(抗-Glil(sc-20687，Santa Cruz Biotechnology，抗-Gli2(sc-28674，SantaCruz Biotechnology)或抗-Gli3(sc-20688，Santa Cruz Biotechnology))以1∶200的稀释度在5％非-脂乳/TBST印迹过夜来检测Gli蛋白。用TBST洗涤斑点3次并使用ReliaBLOT试剂盒(WB 120，Bethyl Labs)，用HRP-缀合抗-兔抗体在5％非-脂乳/TBST)印迹60min。在室温下用SuperSignal West Pico试剂盒(Pierce)探测膜5分钟并暴露于薄膜。使用ImageQuant TL进行定量。
生理学实施例6-9 药效学异种移植肿瘤模型Daoy人成神经管细胞瘤细胞系
将人Daoy成神经管细胞瘤细胞系基因改造为过度表达声处理的hedgeghog(SHh-N)的N-末端域。具有升高水平的SHh(经

分析证实)的该细胞系的单一克隆(克隆4)基于高水平的Gli1和Ptch1 mRNA的体外表达来选择。而且，该克隆作为在雌性无胸腺小鼠中的异种移植物生长的分析揭示，如用种特异性引物在实时PCR

测定所评价的，当与包含亲本Daoy细胞系的肿瘤比较时，人和小鼠Hh响应基因(Gli1和Ptch1)的水平升高。因此，该细胞系被用于评价hedgehog途径抑制剂调节体内该途径的活性。

通过植入5x106个细胞(in HBSS)+50％Matrigel(在HBSS中)至裸鼠后腹侧内生成皮内(ID)肿瘤。通过口服管饲法(po)将化合物给予携带肿瘤的小鼠。于不同的时间点收集肿瘤，接着分离RNA，合成cDNA和与试剂盒进行

反应，所述试剂盒分别含有mRNACatcherTM(Invitrogen)和

(Applied Biosystems)。使用针对Gli1(靶)和GAPDH(对照)的双重探针进行一式四份的

反应。此外，收集全血，制备用于化合物的生物分析的血浆。也进行粗制肿瘤溶胞产物的生物分析。
Panc-1人胰腺癌细胞系
已发现Panc-1人胰管腺癌细胞表达SHh配体。小鼠Hh响应基因(Gli1和Ptch1)在雌性裸鼠宿主中上调鼠胃室中的Panc-1肿瘤生长，给予Hh途径抑制剂减少小鼠Gli1和Ptch1的表达水平。相反，在Hh抑制剂给予携带Panc-1肿瘤的小鼠后，未观察到人Hh响应基因的明显抑制。因此，Panc-1异种移植肿瘤代表临床学上相关的胰腺肿瘤模型，该肿瘤分泌SHh和调节Hh途径在基质隔室支持肿瘤生长的活性。绝大多数人胰腺癌及其前兆损伤异常地表达SHh。此外，已显示前列腺异种移植肿瘤模型中SHh的增强表达促进肿瘤生长。为体内移植，将在100μL冷Hanks平衡盐溶液中的3x 106个细胞注射入雌性裸鼠的右后腹侧。
HT-29人结肠癌症细胞系
HT29细胞代表分化的人结肠腺癌。文献已有报道该细胞系对外源性SHh刺激有反应。分析显示SHh和IHh配体的过度表达。在生长于雌性裸小鼠宿主中的Panc-1肿瘤中，小鼠Hh响应基因(Gli1和Ptch1)在小鼠基质隔室中被上调，而Hh途径抑制剂的给予减少小鼠Gli1和Ptch1的表达水平。相反，在Hh抑制剂给予携带HT-29肿瘤的小鼠后，未观察到人Hh响应基因的明显抑制作用。因此，HT-29异种移植肿瘤代表临床上-相关的结肠肿瘤的模型，该肿瘤分泌SHh并调节Hh途径在支持肿瘤生长的鼠基质隔室中的活性。文献已报道SHh途径的失调非常频繁地发现于人结肠直肠癌中。此外，已显示SHh在前列腺异种移植肿瘤模型中的增强的表达促进肿瘤生长。因此，HT-29异种移植肿瘤是研究SHh途径抑制剂在人结肠直肠腺癌中的作用的相关模型。为在体内植入，将在100μL冷的Hanks平衡盐溶液中的2x106个细胞注射到雌性裸小鼠的右后腹侧。
U-87MG人成胶质细胞瘤细胞系
先前在文献中已描述U-87MG细胞系在体内和体外研究中对Smo抑制剂cylopamine治疗有响应。此外，报道该细胞系表达许多stemness基因，指示存在肿瘤干细胞，其可对肿瘤在化疗后的自我更新和再生长有响应。用于临床来源的成胶质细胞瘤的干细胞的重要性已经很好地确立，和用Hh抑制剂靶向该细胞群体可提供治疗优点。因此，U-87MG球状胚细胞瘤(globlastoma)异种移植物可提供有价值的和相关的动物模型，以用于检测Hh途径抑制剂对干细胞-驱动的再生长和CNS肿瘤的化疗抗性的作用。为在体内植入，将在100μl冷的Hanks平衡盐溶液中的2x106个细胞注射到雌性裸小鼠的右后腹侧。
生理学实施例10 药效学研究方案
如上所述使裸小鼠生成皮下异种移植肿瘤。将化合物以制剂形式通过管饲口服(po)给予携带肿瘤的小鼠，所述制剂特别用于每种化学支架，其随着溶液到均匀的悬浮液的不同而变化。在不同的时间点收集肿瘤，接着用试剂盒分离RNA，合成cDNA并进行

反应，所述试剂盒分别为mRNA CatcherTM(Invitrogen)和

(Applied Biosystems)。使用对小鼠和人Gli1、Ptch1和GAPDH(对照)的种-特异性特探针进行一式四份的

反应。收集全血和粗制肿瘤溶胞产物并准备用于测定试验化合物的浓度的生物学分析 生理学实施例11-12功效研究方案单一药物治疗
用于这些研究的标准试验设计包括以基于PD研究，期望可调节Hh信号传导途径的剂量范围口服给予Smo抑制剂。当创立的固体肿瘤达到～100mg时，开始实施该剂量方案。通过以循环方式(q2d或q3d)给予所述化合物，也可进行备选剂量方案的探索。整个给药期为14天，每周两次测量肿瘤大小并每日测量体重。通过每日测量体重监测在这些研究中的耐受性。收集用于临床化学和血液学分析的血清样品并测定血浆中化合物浓度的曲线。
与标准化疗剂联合和/或顺序治疗
癌症干细胞被定义为离散的细胞群体，其表达特异性细胞-表面标记物并显示高度增加的存活力、自我更新和致肿瘤性。这些癌症干细胞，在文献描述的某些实验过程中，已显示对目前使用的化疗产生了抗性。在文献中，已表明hedgehog途径对于乳腺、中枢神经系统的肿瘤和在多发性骨髓瘤中干细胞的更新是不可缺少的。而且，在涉及食管癌模型中的化疗的文献中描述了Hh信号传导的上调。胰腺癌和神经胶质瘤为最耐受化疗的人恶性肿瘤，且stemness基因在两种肿瘤类型的临床样品以及在异种移植模型中的表达模式(″stemness标记(signature)″)在文献中有描述。这些肿瘤模型被用于确认，是否Hh途径的抑制剂在联合治疗中给药时可增强标准化疗剂的效果或在给予化疗后顺序使用时延迟肿瘤的再生长。抗代谢剂治疗(如吉西他滨)被联合用于Panc-1胰腺癌，而替莫唑胺(一种烷化剂)被用于U-87MG成胶质细胞瘤异种移植模型。

在同时的联合治疗中，Hh途径抑制剂与标准化疗剂(吉西他滨或替莫唑胺)联合给予。进行单一的药物治疗以评价所述合物在联合用药时的潜在的增效或协同作用。当创立的固体肿瘤达到-100mg时，开始给药方案。整个给药期为14天，每周两次测量肿瘤大小并每日测量体重。通过每日测量体重监测在这些研究中的耐受性。收集用于临床化学和血液学分析的血浆样品并测定血浆中化合物浓度的曲线。

在顺序给药方案中，给予单一的药物标准化疗剂(吉西他滨或替莫唑胺)，持续14天以抑制肿瘤生长和/或诱导肿瘤消退。在标准化疗剂治疗后，给予Hh抑制剂以确定其对肿瘤再生长的作用。在标准化疗完成或一定的″off-treatment″期后，可立即开始Hh抑制剂的治疗。当创立的固体肿瘤达到～100mg时，开始给药方案。整个给药期为14天，每周两次测量肿瘤大小并每日测量体重。通过每日测量体重监测在这些研究中的耐受性。收集用于临床化学和血液学分析的血清样品并测定血浆中化合物浓度的曲线。
免疫组织化学.
在功效研究结束时，切除肿瘤并进行诱导细胞凋亡(TUNEL)、微脉管密度CD31染色)、细胞增殖(Ki67染色)和坏死(苏木精/曙红染色)的组织学检查。此外，对表达SHh途径(Gli1，SHh，Smo)和癌症干细胞的生物标记物(eg.Nestin，CD 131，ALDH)的肿瘤切片进行染色。通过每日测量体重监测在这些研究中的耐受性。收集用于临床化学和血液学分析的血清样品并测定血浆中化合物浓度的曲线。

为清楚和理解的目的，通过说明和实施例已详细地描述了上述的发明。在所附权利要求书的范围内可进行各种修改和修饰，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，应该理解，以上描述旨在举例说明而不是限制性的。因此，本发明的范围不应依据以上说明书来确定。而应依据以下所附的权利要求书，以及这样的权利要求所主张的等同物的范围来确定。本申请引用的所有的专利、专利申请和出版物通过多方面的引用其全文而结合到本文中，如同每一单独的专利、专利申请和出版物被分别提出一样。
权利要求
1.式I化合物
或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，其中
R1为烷基、环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、苯基和杂芳基任选被1、2或3个R6取代；
R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位上被1或2个基团任选取代的喹唑啉基，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；或
R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基，或吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一个在5-、6-、7-和8-位的碳原子上被一个或两个基团任选取代，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；或
R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基或6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶基；或
R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成5，6，7，8-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一个在5-、6-、7-和8-位上被1或2个基团任选取代，所述基团独立选自烷基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和任选取代的苯基烷基；
当R6存在时，各R6独立选自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中所述杂环烷基，无论是单独或作为杂环烷基烷基的部分，任选被烷基或烷氧基羰基取代；
R40为氢或烷基；
R50选自
n1为0、1或2；
当R5存在时，各R5独立为烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、硝基、杂环烷基、杂环烷基氨基或杂环烷基烷基氧基；其中各杂环烷基，无论是单独或作为R5中的另一个基团的部分，任选独立地被烷基或烷氧基羰基取代；
R4a为氢或烷基；
R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；R4为被1或2个基团任选取代的环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；或R4为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基；
R17为环烷基、杂环烷基(任选被1或2个选自烷基和烷氧基羰基的基团取代)、苯基烷基氨基、苯基烷基或苯基；其中各苯基，无论是单独或作为R17中的基团的部分，被1、2或3个R9a取代；
R18为氢、卤代或烷基；
R18a为氢或烷基；
R18b为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，或R18b为被1、2或3个R9a取代的苯基；
R19为被1、2或3个R9a取代的苯基，或R19为被1、2或3个R8a取代的杂芳基；
R20为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或烷氧基羰基；
R20a为氢或烷基；
R20b为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，或R20b为被1、2或3个R9a取代的苯基；
R21为被1、2或3个R9a取代的苯基，或R21为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，或R21为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基；
R22为被1、2或3个R9a取代的苯基，或R22为被1、2或3个R8a取代的杂芳基；
各R8独立为烷基、环烷基、苯基烷基氧基烷基或R9b；
各R8a独立为氢、卤代，或R8；
各R9a独立为氢、R9b，或R9c；
R29为R9b或R9c；前提是，当R1为未取代的苯基和当R1为被独立选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1、2或3个R6取代的苯基时，R29为R9b；
当R9b存在时，各R9b独立为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基氧基、氨基烷基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、任选取代的杂芳基、氰基、-C(O)R14，-CR14a(＝NR14b)、-C(＝NR24)R24a、-S(O)2NR13R13a、-NR23C(O)R23a-C(O)NR12R12a，或被1或2个R11取代的烷基；
当R9c存在时，各R9c独立为烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基或苯基羰基；
各R11独立选自羟基、-NR15R15a、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的环烷基；
R12为氢或烷基和R12a为氢、羟基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成被1、2或3个基团任选取代的杂环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的苯基和任选取代的苯基烷基；
R13为氢或烷基；
R13a为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
各R14独立为氢、烷基、羟基、烷氧基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；
各R14a为氢或烷基；
R14b为烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或任选取代的杂环烷基；
R15为氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或卤代烷基；
R15a为氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、任选取代的环烷基或任选取代的苯基烷基；
R23为氢或烷基；
R23a为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；
R24为氢或烷基、羟基或烷氧基；和R24a为羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物选自N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺；N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
3.权利要求1的化合物，其中R40为氢且R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位被1或2个基团任选取代的喹唑啉基，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代和羟基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
4.权利要求3的化合物，所述化合物选自
或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
5.权利要求3的化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
6.权利要求5的化合物，其中R1为烷基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
7.权利要求5的化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的杂芳基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
8.权利要求5的化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的环烷基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
9.权利要求5的化合物，其中R1为被1或2个R6取代的苯基，其中各R6独立为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环烷基烷基(任选被烷基或烷氧基羰基取代)、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基或二烷基氨基烷基氨基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
10.权利要求5的化合物，其中R1为未取代的苯基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
11.权利要求10的化合物，所述化合物选自
其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
12.权利要求5的化合物，其中R50为
或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
13.根据式Ib的权利要求1的化合物
或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
14.权利要求12或13的化合物，其中R4被1个R8取代的杂芳基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
15.权利要求14的化合物，所述化合物选自
其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
16.权利要求12或13的化合物，其中R4为被R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
17.权利要求16的化合物，其中各R9a独立为氢或烷基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
18.权利要求5的化合物，其中R1为烷基、环烷基或杂芳基，其中所述环烷基和杂芳基任选被1、2或3个R6取代；R50为
R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；R29为R9c；和各R9a独立为氢或R9c；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
19.根据式Ic的权利要求1的化合物
或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
20.权利要求19的化合物，所述化合物选自
其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
21.权利要求19的化合物，其中R1为被1个R6任选取代的烷基或杂芳基；R29为R9c，其中R9c为烷基；和各R9a独立为氢或R9c，其中R9c为烷基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
22.权利要求19的化合物，其中R1为被1或2个R6取代的苯基，其中各R6独立为烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环烷基烷基(任选被烷基或烷氧基羰基取代)、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基或二烷基氨基烷基氨基；R29为R9c，其中R9c为烷基；和R9a为氢或R9c，其中R9c为烷基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
23.权利要求19的化合物，其中R1为未取代的苯基；各R9a独立为氢或烷基；和R29为R9b；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
24.权利要求22或23的化合物，其中R9b为任选取代的杂环烷基、二烷基氨基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任选取代的杂芳基、-NR23C(O)R23a，或被1个R11取代的烷基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
25.权利要求24的化合物，所述化合物选自N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺；N-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺；及其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
26.根据式II的权利要求1的化合物
其中R1为烷基；R1为被1或2个烷基任选取代的杂芳基；或R1为被1个下面的基团取代的苯基甲基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基、氨基羰基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基，或二甲基氨基甲基；或其单一异构体；其中所述化合物任选
作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
27.权利要求26的化合物，所述化合物选自
其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
28.根据式III的权利要求1的化合物
或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
29.权利要求28的化合物，所述化合物选自
其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
30.权利要求28的化合物，其中R1为未取代的苯基；n1为0；和R29为R9b，其中R9b为任选取代的杂环烷基、二烷基氨基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任选取代的杂芳基、-NR23C(O)R23a，或被1个R11取代的烷基；和其中
R11为羟基、-NR15R15a(其中R15为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基烷基和R15a为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基或苯基甲基)、任选取代的杂环烷基，或任选取代的杂芳基；
R12为氢或烷基和R12a为氢、烷基、二烷基氨基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或羟基烷基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成被1个下面的基团任选取代的杂环烷基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯环任选被1个卤代取代)；
R13为氢或烷基；
R13a为氢、烷基或二烷基氨基烷基；
R14为任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基烷基；
R23为氢或烷基；和
R23a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基；
或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
31.权利要求30的化合物，所述化合物选自
其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
32.一种化合物，所述化合物选自
其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
33.一种制备权利要求1-32中任一项的化合物的方法，该方法包括
a.使式8的中间体，或其盐、水合物、溶剂合物或其组合
其中A和D独立为CH或N，与式9的中间体反应
得到式XI化合物
和任选分离单独的异构体；并任选修饰任何R6、R29和R9a基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或
b.使式11中间体或其盐、水合物、溶剂合物或其组合
其中A和D独立为CH或N，与式NHR12R12a的中间体反应，得到式8f化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R9a和R12b基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或
c.使式13中间体或其盐、水合物、溶剂合物或其组合
其中A和D独立为CH或N；与式NHR15R15a的中间体反应，得到式XII化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R9a和R15基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或
d.使式15a的中间体，或其盐、水合物、溶剂合物或其组合
其中A和D独立为CH或N；与式NH2R15的中间体反应，得到式XIII化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R9a和R15基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或
e.使式23的中间体，或其盐、水合物、溶剂合物或其组合
其中A和D独立为CH或N；与式R23aC(O)OH或R23aC(O)Cl的中间体反应，得到式XIV的化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R9a和R23a基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或
f.使式26的中间体，或其盐、水合物、溶剂合物或其组合
其中A和D独立为CH或N；与式R″B(OH)2的中间体反应，其中R″为任选取代的杂芳基，得到式XV化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R9a和R12b基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或
g.使式31的中间体，或其盐、水合物、溶剂合物或其组合，
其中R1为环烷基和D为CH或N；与如上定义的式9中间体反应，得到本发明的式XVI化合物
其中R29和R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义；和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R6、R1、R9a和R29基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合；或
h.使式33的中间体，或其盐、水合物、溶剂合物或其组合，
其中R1为苯基或杂芳基，其中的每一个任选被1、2或3个R6取代且R为烷基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和任选取代的苯基烷基，与式34的中间体，或其盐、水合物、溶剂合物或其组合反应，
其中R29和R9a如在本发明的概述中对式I化合物的定义，得到本发明的式XVIIa化合物
和任选分离单独的异构体；和任选修饰任何R、R6、R1、R9a和R29基团；和任选形成药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
34.一种组合物，其包含依据权利要求1-32中任一项的化合物或其单一异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
35.一种治疗由Hedgehog途径中的蛋白介导的疾病的方法，该方法包括给予患有该疾病的患者治疗有效量的依据权利要求1-32中任一项的化合物或其单一异构体，以及任选一起的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。
36.权利要求35的方法，其中所述疾病为增殖性疾病。
37.权利要求35的方法，其中所述疾病为癌症。
38.权利要求37的方法，其中所述癌症选自基底细胞癌、成神经管细胞瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、脑脊膜瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、胃癌、食管癌、胆管癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌、神经胶质细胞癌、多发性骨髓瘤和结肠癌。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，此外，涉及制备式I化合物的方法，以及使用式(I)化合物治疗癌症的方法。
文档编号C07D401/04GK101679308SQ200880015660
公开日2010年3月24日 申请日期2008年3月13日 优先权日2007年3月14日
发明者S·巴塞奇, W·巴亚列, J·陈, S·埃普什泰恩, T·P·富尔塞思, T·P·许, B·G·金, J·W·利希, M·S·李, G·L·路易斯, M·B·麦克, G·曼, C·K·马罗维, B·H·里奇维, J·C·桑加朗, X·施, C·S·塔克基, Y·王, Z·特斯费 申请人:埃克塞里艾克西斯公司