专利名称：用于制备6-取代的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰卤的方法
技术领域：
本发明涉及式I的6-取代的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰卤的制备， 其是合成若干化合物中非常有用和有价值的中间体。
背景技术：
6-取代的咪唑并[2，l_b]噻唑-5-磺酰卤是非常引人关注的中间体，其被发现具 有广泛的应用。例如，6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯用于多种合成化合物的制药应 用，所述化合物显示出作为5-羟色胺-6配体的活性，如在US20040209867、W02007028460、 W02007054257, EP1676841、EP1632491、W02006015867, W02005014589, W02005014045, W02005014000、 W02005013979、 W02005013978、 W02005013977、 W02005013976、 W02004098588、W02006002125、US2005101596、W02005012311、US2005020596、 US2005020575、US2005009819 或 US2004192749 中描述的化合物。6-取代的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰卤在如J. Pesticide Sci. 18， 183-189(1993)和EP0238070中描述的显示有效除草活性的具有咪唑并[2，l_b]噻唑部分 的磺酰脲化合物的合成中也是有用的。J. Pesticide Sci. 18，183-189 (1993)公开了 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑 ~5~ 磺酰 氯的制备。用于引入磺酰基部分的该方法包括两个步骤。该合成包括在回流条件下化合物 (II)
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在反应温度和三乙胺的存在下，磺酸(III)与三氯化氧磷反应得到相应的磺酰 氯。在该过程中，不分离6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯。US 20040209867 公开了与 J. Pesticide Sci. 18，183-189 (1993)中所述相同的方 法，该方法可示意性地表示如下路线(I)
本发明提供用于制备6-取代的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰卤的可替代的方法， 其采用仅仅一个步骤。本发明的方法具有如下优点其是比现有方法更简单、更快速和更高 效的方法，给出6-取代的咪唑并[2，l-b]噻唑-5-磺酰卤的良好收率和纯度。这使得本发 明的方法非常便于其工业规模的实施。发明的描述本发明涉及用于制备式I的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰卤的衍生物的方法， 其包括向热的RiSOp溶液中逐步加入式II的化合物， 其中队表示F、Cl、Br或I，并且R2表示H、F、Cl、Br、I、(CrC6)烷基、(CfQ)烷氧基或三氟甲基。本发明的一步方法可概括为由路线II所示。路线(II) 在合成式I的衍生物中，在加入式II的化合物之前将卤代磺酸(RiSC^H)预先加 热是十分重要的。由于反应发生伴随着卤化氢如HC1、HF、HBr或HI (它们会引起激烈的反 应)的释放，因此化合物II加入热的RiSOp的溶液中必须是逐步地加入。在发生反应的整个时间内(10分钟至2小时)必须维持反应混合物的温度。通常， 反应发生的温度必须在60-140°C之间，优选为100-130°C。理想地，卤代磺酸是过量的(2. 5当量至12当量)，以使基本上所有的6-取代的咪唑并[2，l-b]噻唑都可以反应。卤代磺酸溶液可以是稀释的，但是在本发明的优选实施方案中，该溶液仅稍加稀 释。在本发明的另一优选实施方案中，使用纯的卤代磺酸。所使用的卤代磺酸取决于所要 制备的最终的咪唑并[2，l_b]噻唑-5-磺酰卤的衍生物。例如，如果最终化合物是6-取代 的咪唑并[2，l-b]噻唑-5-磺酰氯，则应使用氯磺酸作为反应物。如果相反，要得到的是 6_取代的咪唑并[2，l-b]噻唑-5-磺酰氟，则应使用氟磺酸代替氯磺酸。在这些意义上，也 可以使用溴磺酸和碘磺酸分别得到相应的溴化物和碘化物。不同的6-取代的咪唑并[2， 1-b]噻唑-5-磺酰氯的制备在实施例1和2中具体公开。在反应过程中，在磺化发生时产生卤化氢，因此理想地使用稀的氢氧化钠溶液来 吸收该过量的酸。在实验室规模，可以使用单一的氢氧化物阱(hydroxide trapp)，但是对 于更大规模(工业)，理想地使用由具有冷却水的第一阱和具有稀的氢氧化物溶液的第二 阱组成的系统。就起始6-取代的咪唑并[2，1-b]噻唑而言，该方法的收率高于60%。该粗物质可 以不经进一步纯化而直接使用。在本发明的特定实施方案中，反应在其中R2表示C1或Br的式II的化合物和卤 代磺酸氯磺酸之间发生，得到下面任一[1] 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯，或[2]6-溴咪唑并[2，1-b]噻唑_5_磺酰氯。下面的实施例意欲作为举例说明本发明的手段。实施例1 :6_氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯的制备 在配备机械搅拌器的1000ml反应烧瓶中加入纯的氯磺酸(3. 6mol, 240ml)并在 120°C下加热。将6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑(0. 315mol，50g)逐步地加入氯磺酸中。将反 应混合物在120°C下搅拌2h。在磺化过程中产生的氯化氢用稀的氢氧化钠溶液吸收。在机械搅拌下，将浆状液体缓慢放入冰(3. 50kg)中终止反应。过量的氯磺酸的分 解应在通风橱中进行并使用有效的气体吸收阱。将固体6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺 酰氯析出物(separates)过滤收集、用水洗涤并在真空下干燥。得到49. 82g (收率62 % ) 的白色固体。该粗物质可以直接使用。IR(KBr)3159，3141，1426，1380，1271，1188，1144，1092,732,622,562cm_11H 匪R (300MHz，DMS0_d6) 8 ppm 7，83 (d，J = 4. 5Hz，1H)，7，34 (d，J = 4. 5Hz，1H)MS (M+H) +257M. P. :140-142°C实施例2 6-溴咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯的制备 在25ml烧瓶中加入纯的氯磺酸(30mmol，2. 10ml)并在120°C下加热。将6-溴咪 唑并[2，l-b]噻唑(2. 5mmol,0. 51g)逐步地加入氯磺酸中。将反应混合物在120°C下搅拌 2h。在磺化过程中产生的氯化氢用稀的氢氧化钠溶液吸收。在机械搅拌下，将浆状液体缓慢放入冰(3. 50kg)中终止反应。过量的氯磺酸的分 解应在通风橱中进行并使用有效的气体吸收阱。将固体6-溴咪唑并[2，l_b]噻唑-5-磺 酰氯析出物过滤收集、用水洗涤并在真空下干燥。得到0.47g (收率61%)的白色固体。该 粗物质可以直接使用。IR(KBr)3153，3135，1415，1380，1342，1255，1193，1144，1089,727,575cm_11H 匪R (300MHz，DMS0_d6) 8 ppm 7，85 (d，J = 4. 5Hz，1H)，7，34 (d，J = 4. 5Hz，1H)MS (M+H) +301
M. P. :115-117°C
权利要求
用于制备式I的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰卤的衍生物的方法，其包括向热的R1SO3H溶液中逐步加入式II的化合物，其中R1表示F或Cl，并且R2表示H、F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基。FPA00001118513900011.tif,FPA00001118513900012.tif
2.权利要求1的用于制备咪唑并[2，l-b]噻唑-5-磺酰卤的衍生物的方法，其中所述 R1SO3H溶液是纯溶液。
3.权利要求1或2的用于制备咪唑并[2，Ι-b]噻唑-5-磺酰卤的衍生物的方法，其中 所述R1SO3H溶液被加热至60-140°C的温度。
4.权利要求3的用于制备咪唑并[2，l-b]噻唑-5-磺酰卤的衍生物的方法，其中所述 R1SO3H溶液被加热至100-130°C的温度。
5.权利要求1至4中任一项的用于制备咪唑并[2，Ι-b]噻唑-5-磺酰卤的衍生物的方 法，其中R1表示F或Cl。
6.权利要求1至4中任一项的用于制备咪唑并[2，Ι-b]噻唑-5-磺酰卤的衍生物的方 法，其中R2表示Cl或Br。
7.权利要求5或6的用于制备咪唑并[2，Ι-b]噻唑-5-磺酰卤的衍生物的方法，其中 所制备的衍生物是下述之一[1]6-氯咪唑并[2，l-b]噻唑-5-磺酰氯，或[2]6_溴咪唑并[2，l-b]噻唑-5-磺酰氯。
全文摘要
本发明涉及用于制备式(I)的6-取代的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰卤的新方法，其包括向热的R1SO3H溶液中逐步加入式(II)的化合物，其中R1表示F或Cl，并且R2表示H、F、Cl、Br、S、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基。
文档编号C07D513/04GK101855230SQ200880113092
公开日2010年10月6日 申请日期2008年10月22日 优先权日2007年10月23日
发明者A·托伦斯-霍韦尔, J·马斯-普里奥 申请人:埃斯特韦博士实验室股份公司