甲酰胺、磺酰胺和胺化合物及其使用方法

专利名称：甲酰胺、磺酰胺和胺化合物及其使用方法
技术领域：
本发明大体上涉及化合物，药物组合物，以及该化合物和包含该化合物的组合物 的使用方法。更具体地，本发明涉及某些甲酰胺、磺酰胺和胺化合物及其药物组合物，并且 涉及使用某些甲酰胺、磺酰胺和胺化合物来治疗和预防诸如II型糖尿病的代谢失调、动脉 硬化症和心血管疾病的方法。
背景技术：
脂联素(Adiponectin)是仅在脂肪组织中表达并由其分泌的蛋白质激素，并且是 最充裕的脂肪特异蛋白。脂联素参与了胰岛素敏感的组织内的葡萄糖调制和脂质代谢。在 诸如肥胖和2型糖尿病的某些胰岛素抵抗(insulin-resistant)状态中，以及具有冠状动 脉病、动脉硬化症和高血压的患者中都显示出流通脂联素水平降低。脂联素水平与胰岛素 敏感性、HDL(高密度脂蛋白)水平和胰岛素刺激的葡萄糖清除(disposal)正相关，并且 与肥胖和葡萄糖、胰岛素和三酸甘油酯水平逆相关。通过由过氧化物酶体增殖物激活的受 体-Y的激活来增强胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类药物增加了人体内的内源脂联素生成。脂联素在肝脏和骨骼肌内结合其受体，从而激活5' -AMP-激活蛋白激酶(AMPK) 途径。脂联素受体1和2是在骨骼肌和肝脏组织中发现的膜结合蛋白。作为多底物酶，AMPK 调节多种代谢过程，例如葡萄糖输送、糖酵解和脂类代谢。其充当细胞能量动态平衡的传感 器，并且响应某些激素和肌肉收缩、以及细胞内代谢应激信号如锻炼(exercise)、缺血、缺 氧和营养缺乏而被激活。一旦激活，AMPK开启分解代谢途径(例如脂肪酸氧化和糖酵解) 并关闭消耗ATP的途径(例如脂肪生成)。脂联素通过直接刺激脂肪细胞和肌肉内的葡萄 糖摄取，以及增强肝脏和肌肉内的脂肪酸氧化来提高胰岛素敏感性，导致降低的流通脂肪 酸水平和降低的细胞内三酸甘油酯含量。此外，脂联素通过降低糖原质合酶的活性降低了 糖原质的浓度。脂联素还起到了对抗炎症和动脉硬化症的预防性作用。抑制了血管内皮细 胞内的粘着分子的表达，和巨噬细胞的细胞因子生成，从而抑制了动脉硬化症早期期间发 生的炎性过程。需要化合物、药物组合物以及使用它们来治疗与流通脂联素水平相关的疾 病状态如II型糖尿病、动脉硬化症和心血管疾病的方法。

发明内容
本文公开了具有结构式(I)的化合物 或其药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或N-氧化物，其中“B”表示被w个R3和k个R14取代的_ (芳基或杂芳基)_ ；E 是-C(O) _、-S (O)2-或单键；R1 是 H、- (C1-C4 烃基)或-C (0) 0- (C1-C4 烃基)；R2 是-Hca、-Cak-N(R9)-G-R22 或-(C2-C8 烃基)_N(R9)-R24，其中(C2-C8 烃基)的一 个或多个碳任选地被-0-、-S-或-N (R9)-所替代，并且R24是-R23、-G-R23或-C (0) 0- (C1-C6 烃基)；每一 R3取代在“B”所示环系统的苯(benzo)碳或吡啶(pyrido)碳上，并且独立 地选自-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-Ar、- (C0-C6 烃基)-Het, - (C0-C6 烃基)-Cak、- (C0-C6 烃基)-Hca、- (C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃 基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2 和-CN ；w 为 0、1、2 或 3;每一 R14取代在“B”所示环系统的非苯碳或非吡啶碳上，并且独立地选 自-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-Ar、- (C0-C6 烃基)-Het, - (C0-C6 烃基)-Cak、- (C0-C6 烃基)-Hca、- (C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃 基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2 和-CN ；k 为 0、1 或 2;每一R4 独立地选自-(C「C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-Ar、- (Ctl-C6 烃基)_Het、-(C0-C6 烃基)-Cak、-(C0-C6 烃基)_Hca、-(C0-C6 烃基)_L_R7、-(C0-C6 烃 基)-NR8R9, - (C0-C6 烃基)-OR1。、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10, - (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10,-商 素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R4任选合并形成氧代(0X0)；χ 为 0、1、2、3 或 4;η 为 0、1、2 或 3;T 为-(Ctl-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-ORici、- (C0-C6 烃
基)-C (0) R10, - (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10 或
其中 Q为-(CcrC3烃基)_，其中-(CcrC3烃基)_的每一个碳均任选且独立地被一个或两 个R16或-S (O)2-取代；“A”所示环系统是杂芳基、芳基、环烃基或杂环烃基；每一R5 独立地选自-(C1-C6 烃基)、_ (C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-Ar、- (C0-C6 烃基)_Het、-(C0-C6 烃基)-Cak、-(C0-C6 烃基)_Hca、-(C0-C6 烃基)_L_R7、-(C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN;并且y 为 0、1、2、3 或 4;其中每一L 独立地选自-NR9C (0) 0_、-OC (0) NR9-, -NR9C (0) -NR9-, -NR9C (0) S-、-SC (0) NR9-、-NR9C (0) -、-C (0) -NR9-、-NR9C (S) 0_、-OC (S) NR9-、-NR9C (S) -NR9-、-NR9C (S) S-、-SC (S) NR9-, -NR9C(S)-、-C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-、-S(0)0_2-、-C(0)0、-OC(O)-, -C(S) 0-、-OC (S) -、-C (0) S-、-SC (0) -、-C (S) S-、-SC (S) -、-OC (0) 0-、-SC (0) 0-、-OC (0) S-、-SC (S) 0-、-OC (S) S-、-NR9C (NR2) NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-和-NR9SO2NR9-,每一R6、R7、R8 和 R10 独立地选自 H、_ (C1-C6 烃基)、_ (C1-C6 卤代烃基)、_ (C0-C6 烃 基)-Ar、- (Ctl-C6 烃基)-Het、_ (Ctl-C6 烃基)-Cak,-(C0-C6 烃基)-Hca,-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃 基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(Ctl-C6 烃基)-S (0) o_2- (C0-C6 烃基)，每一R9 独立地选自-H、- (C1-C4 烃基)和-C (0) 0_ (C1-C4 烃基)，每一 G独立地为-(Ctl-C3烃基)_，其中-(Ctl-C3烃基)_的每一个碳均任选且独立 地被一个或两个R16或-S (0) 2_取代，每一R16 独立地选自-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(Ctl-C6 烃基)_Ar、_ (C。_C6 烃基)_Het、-(C0-C6 烃基)-Cak、-(C0-C6 烃基)_Hca、-(C0-C6 烃基)_L_R7、-(C0-C6 烃 基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R16任选地合并形成氧代，每一 R2°、R22 和 R23 独立地为 Ar 或 Het，每一 Ar是任选取代的芳基，每一 Het是任选取代的杂芳基，每一 Cak是任选取代的环烃基，每一 Hca是任选取代的杂环烃基，并且每一烃基均为任选取代的。本文还公开了药物组合物。这类药物组合物的例子包括那些具有至少一种药物可 接受的载体、稀释剂或赋形剂；且上述化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或 N-氧化物的药物组合物。本文公开的另一方面包括调节受试者的代谢的方法。因此，还公开了使用本文公 开的化合物和药物组合物治疗代谢失调的方法。
具体实施例方式一方面，本发明提供了具有结构式⑴的化合物 和其药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或N-氧化物，其中“B”表示被w个R3和k个R14取代的_ (芳基或杂芳基)_ ；E是-C (0) _、-S (0) 2-或单键，条件是当“B”为苯基时E不是-C (0)-；R1 是 H、- (C1-C4 烃基)或-C (0) 0_ (C1-C4 烃基)；R2 是-Hca、-Cak-N(R9)-G-R22 或-(C2-C8 烃基)_N(R9)-R24，其中(C2-C8 烃基)的一 个或多个碳任选地被-0-、-S-或-N (R9)-所替代，并且R24是-R23、-G-R23或-C (0) 0- (C1-C6 烃基)；每一 R3取代在“B”所示环系统的苯碳或吡啶碳上，并且独立地选自-(C1-C6烃 基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-Ar、- (Ctl-C6 烃基)-Het,-(C0-C6 烃基)-Cak,-(C0-C6 烃基)-Hca、- (C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-ORici、- (C0-C6 烃 基)-C (0) R10, - (C0-C6 烃基)-S (0) o_2R10,-卤素、-NO2 和-CN ；w 为 0、1、2 或 3;每一 R14取代在“B”所示环系统的非苯碳或非吡啶碳上，并且独立地选 自-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-Ar、- (C0-C6 烃基)-Het, - (C0-C6 烃基)-Cak、- (C0-C6 烃基)-Hca、- (C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃 基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2 和-CN ；k 为 0、1 或 2;每一R4 独立地选自-(C1-C6 烃基)、_ (C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-Ar、- (C0-C6 烃基)_Het、-(C0-C6 烃基)-Cak、-(C0-C6 烃基)_Hca、-(C0-C6 烃基)_L_R7、-(C0-C6 烃 基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R4任选合并形成氧代；χ 为 0、1、2、3 或 4;η 为 0、1、2 或 3;T 为-(Ctl-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-ORici、- (C0-C6 Q为-(Ctl-C3烃基)_，其中-(Ctl-C3烃基)-的每一个碳均任选且独立地被一个或两 个R16或-S (O)2-取代；“Α”所示环系统是杂芳基、芳基、环烃基或杂环烃基；每一R5 独立地选自-(C1-C6 烃基)、_ (C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-Ar、- (C0-C6 烃基)_Het、-(C0-C6 烃基)-Cak、-(C0-C6 烃基)_Hca、-(C0-C6 烃基)_L_R7、-(C0-C6 烃 基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤
基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10 或素、-NO2和-CN;并且y 为 0、1、2、3 或 4;其中每一L 独立地选自-NR9C (0) 0_、-OC (0) NR9-, -NR9C (0) -NR9-, -NR9C (0) S-、-SC (0) NR9-、-NR9C (0) -、-C (0) -NR9-、-NR9C (S) 0_、-OC (S) NR9-、-NR9C (S) -NR9-、-NR9C (S) S-、-SC (S) NR9-, -NR9C(S)-、-C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-、-S(0)0_2-、-C(0)0、-OC(O)-, -C(S) 0-、-OC (S) -、-C (0) S-、-SC (0) -、-C (S) S-、-SC (S) -、-OC (0) 0-、-SC (0) 0-、-OC (0) S-、-SC (S) 0-、-OC (S) S-、-NR9C (NR2) NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-和-NR9SO2NR9-,每一R6、R7、R8 和 R10 独立地选自 H、- (C1-C6 烃基)、_ (C1-C6 卤代烃基)、_ (C0-C6 烃 基)-Ar、- (Ctl-C6 烃基)-Het、_ (Ctl-C6 烃基)-Cak,-(C0-C6 烃基)-Hca,-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃 基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(Ctl-C6 烃基)-S (0) o_2- (C0-C6 烃基)，每一 R9 独立地选自-H、- (C1-C4 烃基)和-C (0) 0- (C1-C4 烃基)，每一 G独立地为-(Ctl-C3烃基)_，其中-(Ctl-C3烃基)_的每一个碳均任选且独立 地被一个或两个R16或-S (0) 2_取代，每一R16 独立地选自-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(Ctl-C6 烃基)_Ar、_ (C。_C6 烃基)_Het、-(C0-C6 烃基)-Cak、-(C0-C6 烃基)_Hca、-(C0-C6 烃基)_L_R7、-(C0-C6 烃 基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R16任选合并形成氧代，每一R2°、R22 和 R23 独立地为 Ar 或 Het，每一 Ar是任选取代的芳基，每一 Het是任选取代的杂芳基，每一 Cak是任选取代的环烃基，每一 Hca是任选取代的杂环烃基，并且每一烃基均为任选取代的。在本文公开的通式⑴化合物的某些实施方式中，“B”所示环系统为
丨-其中X为0或S，且E为-c(0)-。 在某些这类实施方式中，一个R14取代在呋喃碳或噻吩(thieno)碳上。在一 个这类实施方式中，R14选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(Ctl-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-ORltl、- (C0-C6 烃基)-C (0) Rltl、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2和-CN,其中每一 R7、R8和R10独立地选自H、- (C1-C6烃 基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃 基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(C0-C6 烃 基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，且其中没有烃基或商代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂 环烃基-的基团取代。
(R3)w 例如，在-实施方式中，R14选自-(C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-(Ctl-C3烃 基)-L-R7, -(C0-C3 烃基)-NR8R9、-(C0-C3 烃基)_OR10、-(C0-C3 烃基)-C (O)R10, -(C0-C3 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2和-CN,其中每一 R7、R8和R10独立地选自H、- (C1-C2烃 基)、-(C1-C2 卤代烃基)、-(C0-C2 烃基)-L- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃基)-NR9 (C0-C2 烃 基)、-(C0-C2 烃基)-0- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃基)-C (0) - (C0-C2 烃基)和-(C0-C2 烃 基)-S (0) 0_2- (C0-C2烃基)，且其中没有烃基或商代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂 环烃基_的基团取代。R14可以是例如卤素(如-Cl或-F)、氰基或未取代的-(C1-C4烃基) (如甲基或乙基)、未取代的-(C1-C4卤代烃基)(如三氟甲基)。在其它实施方式中，没有 R14取代在呋喃碳或噻吩碳上。在某些实施方式中，R14为H或甲基；在其它实施方式中，R14 为卤素(如Cl)。在其它实施方式中，没有R14取代在呋喃碳或噻吩碳上。在一种实施方式中，X为0。在本文公开的通式(I)化合物的某些实施方式中，“B”所示环系统为 在本文公开的通式⑴化合物的某些实施方式中，“B”所示环系统为
Li) 且E为单键。在一种实施方式中，k为O。在另一实施方式中，k为ι或 (R3)w <
2。在某些实施方式中，每一 R14独立地选自_ (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲 基)、-(C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2 和-CN，其中每一 R7、R8 和 Riq 独立地选自 H、- (C「C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃 基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)、and- (C0-C6 烃 基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，且其中没有烃基或商代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂 环烃基_的基团取代。例如，在一种实施方式中，每一 R14独立地选自_ (C1-C3烃基)、-(C1-C3 卤代烃基)、-(C0-C3 烃基)-L-R7、- (C0-C3 烃基)-NR8R9、- (C0-C3 烃基)-OR10, - (C0-C3 烃 基)-C(O)R10、-(C0-C3 烃基)-S(O)ch2Ric^ -卤素、-NO2 和-CN，其中每一 R7、R8 和 R10 独立 地选自 H、- (C1-C2 烃基)、-(C1-C2 卤代烃基)、-(C0-C2 烃基)-L- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃 基)-NR9 (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-0- (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-C (0) - (C0-C2 烃基) 和-(Ctl-C2烃基)-S (O)ch2-(Ctl-C2烃基)，且其中没有烃基或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、 环烃基_或杂环烃基-的基团取代。每一 R14可以为例如卤素(如-Cl或-F)、氰基、未取 代的-(C1-C4烃基)(如甲基或乙基)或未取代的-(C1-C4卤代烃基)(如三氟甲基)。在本文公开的通式(I)化合物的某些实施方式中，T为 在这类实施方式中，Q为-S(O)2-或-(Ctl-C3烃基)_，其中(Ctl-C3烃基)的每一碳 均任选且独立地被一个或两个R16取代，其中每一 R16独立地选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-Ar、-(C0-C6 烃基)-Het、-(C0-C6 烃基)_Cak、-(C0-C6 烃 基)-Hca、_ (Ctl-C6 烃基)-L-R7、- (Ctl-C6 烃基)-NR8R9、- (Ctl-C6 烃基)-OR1 、- (Ctl-C6 烃基)-C (0) R10> -(C0-C6烃基)-S (O)ch2RI -卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R16任选地合并形成 氧代。在某些实施方式中，每一 R16独立地选自-(C1-C6烃基)、-%-(；卤代烃基)(如三氟 甲基)、_ (C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR1。、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、-(Ctl-C6烃基)-S(OU10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R16任选地合并形 成氧代，其中每一 R7、R8和R10独立地选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃 基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(Ctl-C6 烃基)-S (0) o_2- (C0-C6 烃基)，且其中没 有烃基或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。例如，在具 体的化合物中，每一 R16为_ (C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-(C0-C3烃基)-L-R7, - (C0-C3
烃基)-NR8R9、- (C0-C3 烃基)-OR10、- (C0-C3 烃基)-C (0) R10、- (C0-C3 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R16任选合并形成氧代，其中每一 R7、R8和Riq独立地 选自 H、- (C1-C2 烃基)、-(C1-C2 卤代烃基)、-(C0-C2 烃基)-L- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃 基)-NR9 (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-0- (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-C (0) - (C0-C2 烃基) 和-(Ctl-C2烃基)-S (O)ch2-(Ctl-C2烃基)，且其中没有烃基或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、 环烃基-或杂环烃基-的基团取代。在某些实施方式中，Q上至多取代有一个R16或羰基。 Q可以是例如未取代的-(Ctl-C3烃基)-。在其它实施方式中，Q为具有一个羰基作为其唯 一取代基的(C1-C3烃基)。例如，在某些实施方式中，Q为-CH2-;单键；-S(O)2-;-C(0)-; 或-CH (CH3)-。 在某些实施方式中，
基)苯基。在其它实施方式中，
部分是
部分是
例如对_(三氟甲
在一个这种
实施方式中，Q为单键。 “A”所示环系统上的取代基数目y为0、1、2、3或4。例如，在某些实施方式中，y为 0、1、2或3，例如1。在一种实施方式中，y不为0，且至少一个R5未卤素、氰基、-(C1-C4卤代 烃基)、-0- (C1-C4 卤代烃基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 或-C (0) -Hca，其中 Hca 包含环氮原 子并通过该环碳原子与-C(O)-结合，且没有烃基、卤代烃基或杂环烃基被包含芳基、杂芳 基、环烃基或杂环烃基-的基团取代。
在本文公开的通式(I)化合物的某些实施方式中，每一 R5独立地选自-(C1-C6烃 基)、-(C1-C6 卤代烃基)(如三氟甲基)、-(Ctl-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)—OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2 和-CN，其中每 一 R7、R8和R10独立地选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃 基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(Ctl-C6 烃基)-S (0) o_2- (C0-C6 烃基)，且其中没 有烃基或卤代烃基被包含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。例如，在一 种实施方式中，每一 R5为-(C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-(C0-C3烃基)-L-R7, - (C0-C3 烃基)-NR8R9、- (C0-C3 烃基)-OR10、- (C0-C3 烃基)-C (0) R10、- (C0-C3 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq独立地选自H、- (C1-C2烃基)、-(C「C2卤代烃 基)、-(C0-C2 烃基)-L- (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-NR9 (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-0- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃基)-C (0) - (C0-C2 烃基)和-(Ctl-C2 烃基)-S (0) o_2- (C0-C2 烃基)，且其中 没有烃基或商代烃基被包含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。在通式⑴化合物的一种实施方式中，y为0。在本文公开的化合物中，“A”所示环系统是杂芳基、芳基、环烃基或杂环烃基。例 如，在一种实施方式中，“A”所示环系统是芳基或杂芳基。“A”所示环系统可以是例如单环 芳基或杂芳基。在一种实施方式中，当所述“A”环系统是芳基时，Q为任选被羰基取代，且 任选被一个或多个R16取代的-(Ctl-C3烃基)-。例如，Q可以是具有一个羰基作为唯一取代 基的-(C1-C3烃基)-，或者未取代的-(Ctl-C3烃基)-。例如，在某些实施方式中，Q为-CH2-； 单键；-S (0) 2_ ； -C (0)-；或-CH (CH3)-。例如，在本文公开化合物的某些实施方式中，“A”所示环系统是苯基。在一种实施 方式中，y为1且R5结合到苯基上与Q成对位。在另一实施方式中，y为1且R5选自卤素、氰 基、-(C1-C4 卤代烃基)、-0- (C1-C4 卤代烃基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中 Hca包含环氮原子，且通过它结合到-C(0)-，并且其中没有(Ctl-C4烃基)或(C1-C4烃基) 被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。R5可以是例如-Cl、-F、氰基、-C(O) CH3、-C(O)OH, -C(O)NH2、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在另一实施方式 在本文公开的通式(I)化合物的另一实施方式中，“A”所示环系统为杂芳基。例 如，在某些实施方式中，“A”所示环系统为吡啶基、噻吩基或呋喃基。在一种实施方式中，当 “A”环系统为杂芳基时，Q任选被羰基取代，且任选被一个或多个R16取代的_ (Ctl-C3烃基)-。 例如，Q可以是具有一个羰基作为唯一取代基的-(C1-C3烃基)_，或者未取代的-(Ctl-C3烃 基)_。在某些实施方式中，Q为-CH2-；单键；-S(O)2- ；-C(O)-；或-CH(CH3)-。在本文公开的化合物的一种实施方式中，所述化合物具有结构式(II) 其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(II工)[oogo] 其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(IV)
其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(V)
其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(V工)
其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。[o101] 在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(VII)


(R)XOM
、l·^
ο
,R2
τ(R)w(VII)，
其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。 在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(VIII)
(R4)X O /Jr3)w
R1
/
/N、
、Ν
O O
(VIII)，
其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。 在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(IX)
(R)x η ν
R1
T
‘ Λ R
O O
(R3)w
(IX)'
其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。 在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(X)
(R3)w
(X)，
其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。 在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XI)
O, .O
/R4X(R3)W // ,
R1
(XI),
其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。 在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XII) 其中各变量的定义如以上针对结构式(1)所述。在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XIII) 其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。
在本文公开的化合物的一种实施方式中，所述化合物具有结构式(XIV)
其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在某些实施方式中，一个R14取代在所述呋喃碳上。在其它实施方式中，没有R14取
代在所述呋喃碳上t 在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XV)
其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在某些实施方式中，一个R14取代 在所述呋喃碳上。在其它实施方式中，没有R14取代在所述呋喃碳上。在本文公开的化合物的一种实施方式中，所述化合物具有结构式(XVI) 其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在某些实施方式中，一个R14取代 在所述噻吩碳上。在其它实施方式中，没有R14取代在所述噻吩碳上。在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XVII)
( 其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在某些实施方式中，一个R14取代 在所述噻吩碳上。在其它实施方式中，没有R14取代在所述噻吩碳上。本文公开的化合物包括所述苯并噻吩化合物(如针对结构式(XVI)和(XVII)所 述)的S-氧化形式。S-氧化物包括例如亚砜类(-S0-)和砜类(-SO2-)。这类化合物可以 被化学氧化，或者通过施用给例如人类受试者而被生物氧化。化学氧化的化合物也可以被 生物还原为苯并噻吩形式。在本文公开的化合物的一种实施方式中，所述化合物具有结构式(XVIII) 其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XIX) 其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在通过结构式(I)-(XIX)所公开的化合物的某些实施方式中，η为1或2。例如，在一种实施方式中，n为2。在另一实施方式中，n为l。
在本文公开的化合物的一种实施方式中，所述化合物具有结构式(XX)
其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XX工)
其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXII)
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXII工)
其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXIV)
其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。 在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXV) 其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。 在本文公开的化合物的一种实施方式中，所述化合物具有结构式(XXVI) 其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXVII) 其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式 其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。 在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXIX)
其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXX)
其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXX工)
其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。
在本文公开的化合物的一种实施方式中，所述化合物具有结构式(XXXII)
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXXII工)
其中各变量的定义如以上针对结构式(工)所述。在某些实施方式中，一个R”取代在所述呋喃碳上。在其它实施方式中，没有R“取代在所述呋喃碳上。 在本文公开的化合物的一种实施方式中，所述化合物具有结构式(XXXIV)

其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在某些实施方式中，一个R14取代 在所述噻吩碳上。在其它实施方式中，没有R14取代在所述噻吩碳上。在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXXV) 其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在某些实施方式中，一个R14取代 在所述噻吩碳上。在其它实施方式中，没有R14取代在所述噻吩碳上。在本文公开的化合物的一种实施方式中，所述化合物具有结构式(XXXVI)
其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。
在本文公开的化合物的另一实施方式中，所述化合物具有结构式(XXXVII)

其中各变量的定义如以上针对结构式(I)所述。在本文公开的任意结构式⑴-(XXXVII)的化合物的某些实施方式中，R1为-H。在 其它实施方式中，R1为(C1-C4烃基)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在本文公开的任意结构式⑴-(XXXVII)的化合物的某些实施方式中，R2为-Hca。在某些实施方式中，R2为任选取代的单环杂环烃基。在另一实施方式中，R2不是羰基取代 的杂环烃基。在本文公开的具有任意结构式(I)-(XXXVII)的某些具体化合物中，R2为_(任选 取代的氮杂环丁烷基)、-(任选取代的吡咯烷基)、-(任选取代的哌啶基)或_(任选取代 的氮杂环庚烷基)。例如，R2为_(任选取代的哌啶基)或_(任选取代的吡咯烷基)。在一 种实施方式中，R2为_(任选取代的哌啶基)。在另一实施方式中，R2为_(任选取代的吡咯
焼基)O在本文公开的任意结构式⑴-(XXXVII)的化合物的具体实施方式
中，R2为_(任 选取代的氮杂环丁烷-3-基)、-(任选取代的哌啶-4-基)、-(任选取代的吡咯烷-3-基) 或_(任选取代的氮杂环庚烷-4-基)。例如，在一种实施方式中，R2为_(任选取代的哌 啶-4-基)。在另一实施方式中，R2为_(任选取代的吡咯烷-3-基)。在本文公开的任意结构式(I)-(XXXVII)的化合物的某些实施方式中，上述氮杂 环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基R2部分在其1-位被取代。例如，在一种实施 方式中，R2在其1-位被_ (Ctl-C3烃基)-Ar或-(Ctl-C3烃基)-Het，例如-(未取代的Ctl-C3烃 基)-Ar或_(未取代的Ctl-C3烃基)-Het取代。例如，在一具体实施方式
中，所述氮杂环丁 烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基R2部分在其1-位被任选取代的苄基或任选取代的 苯基取代。在另一实施方式中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基R2部 分在其1-位被取代有吸电子基团的苄基；或者任选取代有吸电子基团的吡啶基甲基取代。 例如，所述苄基或吡啶基甲基可被选自以下的吸电子基团取代卤素、氰基、-(C1-C4氟代烃 基)、-0- (C1-C4 氟代烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基) (C0-C4 烃基)、-S (0) 20- (C0-C4 烃基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所述 Hca 包括供-C (0)-结合 的氮原子，其中没有烃基、氟代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基-的 基团取代。在其它实施方式中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基R2部 分在其1-位被未取代的苄基或未取代的苯基取代。在本文公开的具有任意结构式⑴-(XXXVII)的化合物的其它实施方式中，所述 氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基R2部分在其1-位被任选取代的吡啶基甲 基、任选取代的呋喃基甲基或任选取代的噻吩基甲基取代。例如，所述氮杂环丁烷基、吡咯 烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基R2部分可被未取代的吡啶基甲基、未取代的呋喃基甲基或未 取代的噻吩基甲基取代。在本文公开的具有任意结构式⑴-(XXXVII)的化合物的其它实施方式中，所述 氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基R2部分在其1-位被-C (0) -0 (C0-C6烃基) 、-C (0) -Het、-C (0) -Ar、-S (0) 2_Het、-S (0) 2~Ar 或-S (0) 2~0 (C0-C6 烃基)取代。在任意结构式(I)-(XXXVII)的化合物的某些实施方式中，如上所述，R2 为-Cak-N(R9)-G-R22。例如，在本发明的一种实施方式中，R2具有结构式
42 其中b为0、1、2、3或4，且每一 R21独立地选自_(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃 基)、-(Ctl-C6 烃基)-Ar、- (Ctl-C6 烃基)-Het、- (Ctl-C6 烃基)-Cak,-(C0-C6 烃基)-Hca,-(C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-0R1Q、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10, - (C0-C6 烃 基)-S (O)ch2Ric^ -卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R21任选合并形成氧代。在本文公 开的化合物的某些实施方式中，每一 R21独立地选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基) (如三氟甲基)、_ (Ctl-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR1。、- (C0-C6 烃 基)-C (0) R10,-(C0-C6烃基)-S (0) Q_2R1Q、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R21任选合并 形成氧代，其中每一 R7、R8和R10独立地选自H、- (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃 基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(Ctl-C6 烃基)-S (0) o_2- (C0-C6 烃基)，且其中没 有烃基或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。例如，在一 种实施方式中，每一 R21为_ (C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-(C0-C3烃基)-L-R7, - (C0-C3 烃基)-NR8R9、- (C0-C3 烃基)-OR10、- (C0-C3 烃基)-C (0) R10、- (C0-C3 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R21任选合并形成氧代，其中每一 R7、R8和Riq独立地 选自 H、- (C1-C2 烃基)、-(C1-C2 卤代烃基)、-(C0-C2 烃基)-L- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃 基)-NR9 (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-0- (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-C (0) - (C0-C2 烃基) 和-(Ctl-C2烃基)-S (O)ch2-(Ctl-C2烃基)，且其中没有烃基或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、 环烃基_或杂环烃基-的基团取代。在某些实施方式中，b为1或2。在其它实施方式中， b为0。在某些实施方式中，R9为H。在某些实施方式中，G为单键。在任意结构式⑴-(XXXVII)的化合物的一种实施方式中，R2具有结构式 在任意结构式⑴-(XXXVII)的化合物的某些实施方式中，R2为-沁-(8烃 基)-N(R9)-R24,其中所述(C2-C8烃基)的一个或两个碳任选地被-0-或-N(R9)-所替代，且 R24为-R23、-GR23或-C(O)CHC1-C6烃基)。在某些实施方式中，所述(C2-C8烃基)是未取代的， 并且没有碳被-0-或-N(R9)-替代。例如，在一种实施方式中，R2为-CH2-CH2-CH2-N(R9)-R24 或-CH2-CH2-CH2-CH2-N(R9)-R2415在其它实施方式中，所述(C2-C8烃基)是取代的，并且/或 者一个或两个碳被-0-或-N(R9)-替代。例如，在一种实施方式中，R2为-CH2-CH2-O-CH2-C H2-N (R9) -R24、-CH2-CH (CH3) -N (R9) -R24 或-CH2-CH2-O-CH2-C (0) -N (R9) -R24 0 在某些实施方式 中，R9为H。在某些实施方式中，R24为Ar或Het。在某些实施方式中，所述(C2-C8烃基)为 (Co-C5 经基)ο
在任意结构式(I)-(XXXVII)的化合物中，w为0、1、2或3。例如，在一种实施方式 中，w为0、1或2。在另一实施方式中，w为0。在其它实施方式中，w为至少1，且至少一个 R3选自卤素、氰基、“(C1-C4氟代烃基)、-0- (C1-C4氟代烃基)、-C (0) - (C0-C4烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、-S (0) 20~ (C0-C4 烃基),NO2 和-C (0) -Hca， 其中Hca包括供-C (0)-结合的氮原子，其中没有烃基、氟代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳 基、环烃基或杂环烃基的基团取代。在某些实施方式中，R3取代在所述“B”环系统上，位于 苯或吡啶环上与脂环族醚氧成间位的位置。在任意结构式(I)-(XXXVII)的化合物的某些实施方式中，每一 R3独立地选 自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃基)-L-R7、- (C0-C6烃 基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq独立地选自H、- (C1-C6烃基)、-(C「C6卤代烃 基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(Ctl-C6 烃基)-S (0) o_2- (C0-C6 烃基)，且其中 没有烃基或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。例如，在一 种实施方式中，每一 R3为-(C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-(C0-C3烃基)-L-R7, - (C0-C3 烃基)-NR8R9、- (C0-C3 烃基)-OR10、- (C0-C3 烃基)-C (0) R10、- (C0-C3 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq独立地选自H、- (C1-C2烃基)、-(C「C2卤代烃 基)、-(C0-C2 烃基)-L- (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-NR9 (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-0- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃基)-C (0) - (C0-C2 烃基)和-(Ctl-C2 烃基)-S (0) o_2- (C0-C2 烃基)，且其中 没有烃基或商代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。在任意结构式⑴-(XXXVII)的化合物的某些实施方式中，w为至少1，且至少一个 R3为-NR8R9。例如，在一种实施方式中，w为1。在某些这类实施方式中，R3取代在所述“B” 环系统上，位于苯或吡啶环上与脂环族醚氧成间位的位置。在任意结构式⑴-(XXXVII)的化合物的其它实施方式中，w为至少1，且至少一 个R3为-(C0-C3烃基)-Y1-(C1-C3烃基)-Y2- (C0-C3烃基)，其中Y1和Y2中每一个均独立地 为L、-0-、-S-或-NR9。例如，在一种实施方式中，W为1。在某些这类实施方式中，R3取代 在所述“B”环系统上，位于苯或吡啶环上与脂环族醚氧成间位的位置。在一具体实施方式
中，R3 为-CH2-N (CH3) -CH2-C (0) -OCH3。在本文公开的任意结构式(I)-(XXXVII)的化合物中，氮杂环烃基环上的取代基 数目，χ为0、1、2、3或4。在一种实施方式中，χ为0、1、2或3。例如，χ可以是0，或者可以 是1或2。在本文公开的任意结构式(I)-(XXXVII)的化合物的某些实施方式中，两个R4合 并形成氧代。所述羰基可以结合到，例如所述氮杂环烃基环上的氮的α位。在其它实施方 式中，没有两个R4合并形成氧代。在本文公开的任意结构式(I)-(XXXVII)的化合物的某些实施方式中，当χ为4 时，所有4个R4部分不均为(C1-C6烃基)。在本文公开的任意结构式(I)-(XXXVII)的化合物的某些实施方式中，每一 R4独 立地选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃基)-L-R7, - (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤
44素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq独立地选自H、- (C1-C6烃基)、-(C「C6卤代烃 基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(Ctl-C6 烃基)-S (0) o_2- (C0-C6 烃基)，且其中 没有烃基或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。例如，在一 种实施方式中，每一 R4为-(C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-(C0-C3烃基)-L-R7, - (C0-C3 烃基)-NR8R9、- (C0-C3 烃基)-OR10、- (C0-C3 烃基)-C (0) R10、- (C0-C3 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq独立地选自H、- (C1-C2烃基)、-(C「C2卤代烃 基)、-(C0-C2 烃基)-L- (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-NR9 (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-0- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃基)-C (0) - (C0-C2 烃基)和-(Ctl-C2 烃基)-S (0) o_2- (C0-C2 烃基)，且其中 没有烃基或商代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。
在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XXXVIII) 其中Q 和 G 相互独立地为化学键、-CH2-, -C (H) (R16) -、-C (R16) 2_ 或-S (0) 2_ ； ν为0、1、2、3或4 ；每一 R15独立地选自-(C1-C6烃基)、-(C「C6卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)_Ar、-(C0-C6 烃基)-Het、-(C0-C6 烃基)_Cak、-(C0-C6 烃基)_Hca、-(C0-C6 烃 基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-ORltl、- (C0-C6 烃基)-C (0) Rltl、- (C0-C6 烃 基)-S (O)ch2RI-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R15任选合并形成氧代；R17为Het或 Ar，且所有其它变量的定义如以上针对结构式(I)-(XXXVII)所述。在一种实施方式中，Q为 单键。在另一实施方式中，Q为-CH2-。在其它实施方式中，Q为-C(O)-或-S(0)2_。在某些 实施方式中，G为-CH2-。在其它实施方式中，G为-C(O)-或-S(0)2_。在其它实施方式中， G为-CH(CH3)-。例如，在一种实施方式中，Q为单键，且G为-CH2-或-C(0)-。如上所述，在 某些实施方式中，“A”所示的环系统是芳基或杂芳基。在一种实施方式中，“A”所示的环系 统被一个或多个吸电子基团取代。在另一实施方式中，R17被一个或多个吸电子基团取代。 在某些实施方式中，“A”所示的环系统、R17或两者均被含含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基-的基团取代。在本文公开的结构式(XXXVIII)的化合物中，ν为0、1、2、3或4。在一种实施方式 中，ν为0、1、2或3。例如，ν可为0，或者可为1或2。在本文公开的结构式(XXXVIII)的化合物的某些实施方式中，两个R15合并形成氧 代。所述羰基可以结合到，例如所述氮杂环烃基环上的氮的α位。在其它实施方式中，没 有两个R15合并形成氧代。在本文公开的结构式(XXXVIII)的化合物的某些实施方式中，当ν为4时，所有4 个R15部分不均为(C1-C6烃基)。在本文公开的结构式(XXXVIII)的化合物的某些实施方式中，每一 R15独立地
(XXXVIII)选自"(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃基)-L_R7、-(C0-C6烃 基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R15任选合并形成氧代，其中每一 R7、R8和Riq独立地 选自 H、- (C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃 基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃 基)和-(Ctl-C6烃基)-S (O)ch2-(Ctl-C6烃基)，且其中没有烃基或卤代烃基被含芳基_、杂 芳基-、环烃基-或杂环烃基-的基团取代。例如，在一种实施方式中，每一 R15为-(C1-C3 烃基)、-(C1-C3 卤代烃基)、-(C0-C3 烃基)-L-R7, -(C0-C3 烃基)-NR8R9、-(C0-C3 烃 基)-OR10,-(C0-C3 烃基)-C (0) R10,-(C0-C3 烃基)-S (0) o_2R10,-卤素、-NO2 和-CN，且同一碳上 的两个R15任选地合并形成氧代，其中每一 R7、R8和Rw独立地选自H、- (C1-C2烃基)、-(C1-C2 卤代烃基)、-(C0-C2 烃基)-L- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃基)-NR9 (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃 基)-0- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃基)-C (0) - (C0-C2 烃基)和-(Ctl-C2 烃基)-S (0) 0_2- (C0-C2 烃基)，且其中没有烃基或商代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团 取代。在某些实施方式中，一个R15为-C(O)NR9R7,其可结合到例如哌啶氮的α位，或者 与-MR1)-相连的位置。在本文公开的结构式(XXXVIII)的化合物的某些实施方式中，R17为未取代的芳基 或杂芳基。在其它实施方式中，所述R17的Ar或Het被1、2或3个独立地选自如下的取代 基取代_ (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃基)-L-R7、- (C0-C6烃 基)-NR8R9、- (Ctl-C6 烃基)-ORiq、- (Ctl-C6 烃基)-C (0) Rltl、- (C0-C6 烃基)-S (0)。_2R1(I、-卤素、-NO2 和-CN，其中每一 R7、R8和Riq独立地选自H、- (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(Ctl-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，且其中没有烃基或卤代 烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。例如，在一种实施方式中， 所述R17的Ar或Het被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代_ (C1-C3烃基)、-(C1-C3 卤代烃基)、-(C0-C3 烃基)-L-R7、- (C0-C3 烃基)-NR8R9、- (C0-C3 烃基)-OR10, - (C0-C3 烃 基)-C(O)R10、-(C0-C3 烃基)-S(O)ch2Ric^ -卤素、-NO2 和-CN，其中每一 R7、R8 和 R10 独立 地选自 H、- (C1-C2 烃基)、-(C1-C2 卤代烃基)、-(C0-C2 烃基)-L- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃 基)-NR9 (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-0- (C0-C2 烃基)、-(Ctl-C2 烃基)-C (0) - (C0-C2 烃基) 和-(Ctl-C2烃基)-S (O)ch2-(Ctl-C2烃基)，且其中没有烃基或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、 环烃基_或杂环烃基_的基团取代。在某些实施方式中，R17被1、2或3个选自如下的取 代基取代卤素、氰基、“(C1-C4卤代烃基)、-0- (C1-C4卤代烃基)、-(C1-C4烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C(0)-Hca。R17可以被例如一个这类取代基，或者两个这类取代基取代。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XXXIX) 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-O- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)"C (O) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (O) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基 或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-CO-O-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基_的基团取代，或者R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca，且所有其它变量如以上针 对结构式(I)和(XXXVIII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XL) 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-O- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)"C (O) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (O) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基 或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-CO-O-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基_的基团取代，或者R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca，且所有其它变量如以上针 对结构式(I)和(XXXVIII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XLI)
R5、
(R4)x
B
(R15)V^-N
E——NR1
O
CONR29R27
(XLI), 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃
47基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6
烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基 或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-C0-0-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基_的基团取代，或者R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca，且所有其它变量如以上针 对结构式(I)和(XXXVIII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XLII) 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基 或卤代烃基被含芳基_杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-C0-0-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基_的基团取代，或者R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca，且所有其它变量如以上针 对结构式(I)和(XXXVIII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XLIII) 其中所有其它变量如以上针对结构式⑴和(XXXVIII)所述t在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XLIV) 其中R25选自卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃基)、-(C1-C4烃 基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基) (C0-C4烃基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子，并通过它结合_C(0)_，其中 没有烃基或商代烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代；且所有其它变量 如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。R25可以是例如-Cl、-F、氰基、-C(0)CH3、-C(O) OH、-C(O)NH2、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XLV) 其中G为-C(O)-或-S(O)2-,且所有其它变量如以上针对结构式⑴和(XXXVIII) 所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XLVI) 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6
烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基
或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4
烃基)或-C0-0-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃
基_的基团取代，或者R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca，且所有其它变量如以上针
对结构式(I)和(XXXVIII)所述。在某些实施方式中，结构式(XLVI)的化合物为外消旋混
合物或部分消旋混合物的形式。在其它实施方式中，结构式(XLVI)的化合物为富含对映异构体的形式，例如作为基本纯的立体异构体。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XLVII) 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基 或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代且，R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-C0-0-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基_的基团取代，或R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca，且所有其它变量如以上针对 结构式(I)和(XXXVIII)所述。在某些实施方式中，结构式(XLVII)的化合物为外消旋混 合物或部分消旋混合物的形式。在其它实施方式中，结构式(XLVII)的化合物为富含对映 异构体的形式，例如作为基本纯的立体异构体。
在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XLVIII) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。炉、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XLIX)
其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。铲、^1 15、1 17、0、6和1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(L) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。铲、^1 15、1 17、0、6和1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(Li) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。炉、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LII) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。铲、^1 15、1 17、0、6和1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。
在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LIII) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。铲、^1 15、1 17、0、6和1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LIV) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。炉、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LV) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。铲、^1 15、1 17、0、6和1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LVI) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。铲、^1 15、1 17、0、6和1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LVII) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。铲、^1 15、1 17、0、6和1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LVIII) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。炉、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LIX) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。铲、^1 15、1 17、0、6和1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LX) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。铲、^1 15、1 17、0、6和1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，一个R14取代在 所述呋喃碳上。R14可以是，例如，如以上针对结构式(I)所述。例如，在一种实施方式中R14 为卤素(如-Cl或-F)、氰基、未取代的-(C1-C4烃基)(如甲基或乙基)、未取代的-(C1-C4 卤代烃基)(如三氟甲基)。在其它实施方式中，没有R14取代在所述呋喃碳上。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXI) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。炉、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，一个R14取代在 所述呋喃碳上。R14可以是，例如，如以上针对结构式(I)所述。例如，在一种实施方式中R14 为卤素(如-Cl或-F)、氰基、未取代的-(C1-C4烃基)(如甲基或乙基)、未取代的-(C1-C4卤代烃基)(如三氟甲基)。在其它实施方式中，没有R14取代在所述呋喃碳上。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXII) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。铲、^1 15、1 17、0、6和1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，一个R14取代在 所述噻吩碳上。R14可以是，例如，如以上针对结构式(I)所述。例如，在一种实施方式中R14 为卤素(如-Cl或-F)、氰基、未取代的-(C1-C4烃基)(如甲基或乙基)、未取代的-(C1-C4 卤代烃基)(如三氟甲基)。在其它实施方式中，没有R14取代在所述噻吩碳上。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXIII) 其中G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量的 定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述。炉、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示环的定义可 以是，例如，如针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，一个R14取代在 所述噻吩碳上。R14可以是，例如，如以上针对结构式(I)所述。例如，在一种实施方式中R14 为卤素(如-Cl或-F)、氰基、未取代的-(C1-C4烃基)(如甲基或乙基)，未取代的-(C1-C4 卤代烃基)(如三氟甲基)。在其它实施方式中，没有R14取代在所述噻吩碳上。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXIV) 其中Q、G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量 的定义如以上针对结构式⑴所述。R5、R15、R17、Q、G和“A”所示环的定义可以是，例如，如 针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXV)
( 其中Q、G、v、R15和R17的定义如以上针对结构式(XXXVIII)所述，且所有其它变量 的定义如以上针对结构式⑴所述。R5、R15、R17、Q、G和”A”所示环的定义可以是，例如，如 针对任意结构式(XXXIX)-(XLVII)所述。在具有结构式(XXXVIII)-(LXV)的化合物的某些实施方式中，
部分具有结构
,G-R17
其中G
为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-或-S(O)2-。例如，在一种实施方式中，G为-CH2-。在另一实 施方式中，G为-C (0)-或-S (0) 2_。 在具有结构式(XXXVIII)-(LXV)的化合物的其它实施方式中，
(R15)v^-N
部分具有结构
为-012-、-((0)-或-5(0)2-。在这类实施方式中，结构式(XLVII)的化合物可以为外消旋
混合物或部分消旋混合物的形式，或者为富含对映异构体的形式，例如作为基本纯的立体 异构体。 在具有结构式(XXXVIII)-(LXV)的化合物的其它实施方式中，
部分具有结构
其中G 在具有结构式(XXXVIII)-(LXV)的化合物的某些实施方式中，所述R17部分具有
结构
CONR27R29其中R27选自H、- (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲
基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6
烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)-(C0-C6 烃基)-S (0) o_2- (C0-C6 烃基)，其中没有 杂环烃基、烃基或商代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29 为-H、-(C1-C4烃基)或-C0-0-(CrC4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环 烃基或杂环烃基_的基团取代，或者R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca。在某些上述实施方式中，每一 R27选自- (C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-(Ctl-C3 烃基)-L-R7、- (C0-C3 烃基)-NR8R9、- (C0-C3 烃基)-0R1Q、- (C0-C3 烃基)-C (0) R10, - (C0-C3 烃 基)-S (O)ch2Ric^ -卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R21任选地合并形成氧代，其中每 一 R7、R8 和 R10 独立地选自 H、- (C1-C2 烃基)、-(C1-C2 卤代烃基)、-(C0-C2 烃基)-L- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃基)-NR9 (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃基)-0- (C0-C2 烃基)、-(C0-C2 烃 基)-C (0) - (C0-C2烃基)和-(Ctl-C2烃基)-S (0) 0_2- (C0-C2烃基)，且其中没有烃基或卤代烃 基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且每一 R29为H、甲基或乙基， 或R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca。
在具有结构式(XXXVIII)-(LXV)的化合物的某些实施方式中，
分是P-(三氟甲基)苯基。在一种实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXVI) 其中G、R3和R17如以上针对结构式(XXXVIII)所述；R18为H、_(C1-C6烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃基)-L- (C0-C6烃基)、-(C0-C6烃基)-NR9 (C0-C6烃 基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(C0-C6 烃 基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有烃基或商代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环 烃基_的基团取代，且R19为-H、- (C1-C4烃基)或-C0-0- (C1-C4烃基)，其中没有烃基被含 芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代，或者R18和R19与和它们相连的氮一起形成 Hca;且R2tl为Ar或Het。在某些实施方式中，R18为H或(C1-C4烃基)，且R19为-H。在某些 实施方式中，一个R14取代在所述呋喃碳上。R14可以是，例如，如以上针对结构式⑴所述。 例如，在一种实施方式中R14为卤素(如-Cl或-F)、氰基、未取代的-(C1-C4烃基)(如甲基 或乙基)、未取代的-(C1-C4卤代烃基)(如三氟甲基)。在其它实施方式中，没有R14取代在 所述呋喃碳上。在结构式(LXVI)化合物的某些实施方式中，w为1，且R3S-NR8R915在某些这类实 施方式中，R3取代在苯或吡啶环上与脂环族醚氧成间位的位置上。在结构式(LXVI)化合物的其它实施方式中，w为1，且R3为-(Ctl-C3烃 基)-Y1- (C1-C3烃基)-Y2- (C0-C3烃基)，其中Y1和Y2中每一个独立地为L、-0-、-S-或-NR9-。 在某些这类实施方式中，R3取代在苯或吡啶环上与脂环族醚氧成间位的位置上。在另一实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXVII) 其中R3和R14的定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述；G和R17的定义如 以上针对结构式(XXXVIII)所述；且R18和R19的定义如以上针对结构式(LXVI)所述。在另一实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXVIII) 其中R3和R14的定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述；G和R17的定义如 以上针对结构式(XXXVIII)所述；且R18和R19的定义如以上针对结构式(LXVI)所述。在另一实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXIX) 其中R3和R14的定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述；G和R17的定义如 以上针对结构式(XXXVIII)所述；且R18和R19的定义如以上针对结构式(LXVI)所述。在另一实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXX) 其中Q、R3、R5和R14的定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述；且R18和R19 的定义如以上针对结构式(LXVI)所述。在另一实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXI) 其中R3、R5和R14的定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述；且R18和R19的 定义如以上针对结构式(LXVI)所述。在另一实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXII) 其中Q、R3、R5和R14的定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述；且R18和R19 的定义如以上针对结构式(LXVI)所述。在另一实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXIII) 其中R3、R5和R14的定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述；且R18和R19的 定义如以上针对结构式(LXVI)所述。在另一实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXIV) 其中R3、R5和R14的定义如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述；且R18和R19的 定义如以上针对结构式(LXVI)所述。在一种实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXV)
(LXXV),其中一个J为N且另一个为CH ；Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上 针对结构式⑴和(XXXVIII)所述(例如不存在或为卤素)；且R11、R12和R13独立地选 自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃基)、-(C1-C4烃基)、-0-(C1-C4烃 基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合_C (0)-，其中没有烃基、 卤代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一具体的这类 实施方式中，R11、R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXVI)
(LXXVI),其中一个J为N且另一个为CH ；Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上 针对结构式⑴和(XXXVIII)所述(例如不存在或为卤素)；且R11、R12和R13独立地选 自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃基)、-(C1-C4烃基)、-0-(C1-C4烃 基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合_C (0)-，其中没有烃基、 卤代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一具体的这类 实施方式中，R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXVII)
(LXXVII), 其中一个J为N，且另一个为CH ；Q为-CH2-或单键；G为CH2或C (0) ；R3如以上针对 结构式(I)和(XXXVIII)所述(例如不存在或为卤素)；且R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4 卤代烃基)、-0- (C1-C4 卤代烃基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4
烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所 述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合-C (0) _，其中没有烃基、卤代烃基或杂环烃基 被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一具体的这类实施方式中，R"、R12 和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXVIII) 其中一个J为N，且另外三个为CH ；Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如 以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述(例如不存在或为卤素)；且R12和R13独立地选 自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃基)、-(C1-C4烃基)、-0-(C1-C4烃 基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合_C (0)-，其中没有烃基、 卤代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一具体的这类 实施方式中，R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXIX) 其中一个J为N，且另一个为CH ；Q为-CH2-或单键，G为CH2或C(O) ；R3如以上 针对结构式⑴和(XXXVIII)所述(例如不存在或为卤素)；且R11、R12和R13独立地选 自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃基)、-(C1-C4烃基)、-0-(C1-C4烃 基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合_C (0)-，其中没有烃基、 卤代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一具体的这类 实施方式中，R11、R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXX) 其中一个J为N，且另外三个为CH ；Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以 上针对结构式⑴和(XXXVIII)所述(例如不存在或为卤素)；且R11、R12和R13独立地选 自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃基)、-(C1-C4烃基)、-0-(C1-C4烃 基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合_C (0)-，其中没有烃基、 卤代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一具体的这类 实施方式中，R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXXI) 其中一个J为N，且另一个为CH ；Q为-CH2-或单键；G为CH2或C (0) ；R3如以上针对 结构式⑴和(XXXVIII)所述(例如不存在或为卤素)；且R12和R13独立地选自H、卤素、氰 基、-(C1-C4 卤代烃基)、-0- (C1-C4 卤代烃基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所 述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合-C (0) _，其中没有烃基、卤代烃基或杂环烃基 被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在-具体的这类实施方式中，Rn> R12 和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXXII) 其中一个J为N，且另外三个为CH ；Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式(I)和(XXXVIII)所述(例如不存在或为卤素)；且R12和R13独立地选 自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃基)、-(C1-C4烃基)、-0-(C1-C4烃 基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合_C (0)-，其中没有烃基、 卤代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一具体的这类 实施方式中，R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXXIII) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)和(LX)所述(例如不存在、甲基 或卤素)；且R11、R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃 基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4烃基)(Ctl-C4烃基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮 原子结合-c(0)-，其中没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基-的基团取代。在一具体的这类实施方式中，R11、R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXXIV) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)和(LXI)所述(例如不存在、甲 基或卤素)；且R11、R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代 烃基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4烃基)(Ctl-C4烃基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮 原子结合-c(0)-，其中没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基-的基团取代。在一具体的这类实施方式中，R11、R12和R13中至少一个不为H。
在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXXV) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)和(LX)所述(例如不存在、甲 基或卤素)；且R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃 基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4烃基)(Ctl-C4烃基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮 原子结合-c(0)-，其中没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基-的基团取代。在一具体的这类实施方式中，R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXXVI) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)和(LXI)所述(例如不存在、甲 基或卤素)；且R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃 基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4烃基)(Ctl-C4烃基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮 原子结合-c(0)-，其中没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基-的基团取代。在一具体的这类实施方式中，R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXXVII) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)和(LXII)所述(例如不存在、甲 基或卤素)；且R11、R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代 烃基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4烃基)(Ctl-C4烃基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮 原子结合-c(0)-，其中没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基-的基团取代。在一具体的这类实施方式中，R11、R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXXVIII) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)和(LXIII)所述(例如不存在、甲 基或卤素)；且R11、R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代 烃基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4烃基)(Ctl-C4烃基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮 原子结合-c(0)-，其中没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基-的基团取代。在一具体的这类实施方式中，R11、R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(LXXXIX) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)和(LXII)所述(例如不存在、甲 基或卤素)；且R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-0-(C1-C4卤代烃 基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4烃基)(Ctl-C4烃基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮 原子结合-c(0)-，其中没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基-的基团取代。在一具体的这类实施方式中，R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XC) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或CO ;G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式 (I)和(XXXVIII)所述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)和(LXIII) 所述(例如不存在、甲基或卤素)；且R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃 基)、-0- (C1-C4 卤代烃基)、-(C1-C4 烃基)、-0- (C1-C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所述 Hca 包含环 氮原子并通过该环氮原子结合-c(0)-，其中没有烃基、卤代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳 基、环烃基或杂环烃基-的基团取代。在一具体的这类实施方式中，R12和R13中至少一个不 为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XCI) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式⑴和(XXXVIII)所 述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)所述(例如不存在、甲基或卤素)；且 R"、R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、_ (C1-C4卤代烃基)、-0- (C「C4卤代烃基)、-(C1-C4烃 基)、-0- (C「C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(C0-C4 烃基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合_C (0)-，其中 没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一 具体的这类实施方式中，R11、R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XCII) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式⑴和(XXXVIII)所 述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)所述(例如不存在、甲基或卤素)；且 R"、R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、_ (C1-C4卤代烃基)、-0- (C「C4卤代烃基)、-(C1-C4烃 基)、-0- (C「C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(C0-C4 烃基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合_C (0)-，其中 没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一 具体的这类实施方式中，R11、R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XCIII)
(XCIII),其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)所述(例如不存在、甲基或卤素)； 且R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基K-CHC1-C4卤代烃基)、-%-(；烃 基)、-0- (C「C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(C0-C4 烃基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合_C (0)-，其中 没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一 具体的这类实施方式中，R11、R12和R13中至少一个不为H。在某些实施方式中，本文公开的化合物具有结构式(XCIV) 其中Q为-CH2-或单键；G为CH2或C(O) ；R3如以上针对结构式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或为卤素)；R14如以上针对结构式(I)所述(例如不存在、甲基或卤素)； 且R12和R13独立地选自H、卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基K-CHC1-C4卤代烃基)、-%-(；烃 基)、-0- (C「C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(C0-C4 烃基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子结合_C (0)-，其中 没有烃基、商代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。在一 具体的这类实施方式中，R11、R12和R13中至少一个不为H。结构式(I)的化合物的例子包括表1中所列的那些。这些化合物可根据以下所述
的通用方案制备，例如使用与以下实施例中所述的那些类似的方法制备。
为了简便起见，在全文中定义和提及的化学部分主要作为单价化学部分(如烃 基、芳基等)。然而，在适当的对本领域技术人员显而易见的结构情况下，这类术语也可用 于表示相应的多价部分。例如，虽然“烃基”部分指单价基团(例如CH3-CH2-),但是在某些 情况下两价的连接部分也可称为“烃基”，在这些情况下本领域技术人员可以理解所述烃基 为二价基团(如-CH2-CH2-),其相当于术语“亚烃基”。(类似地，在需要二价部分但表述为 “芳基”的情况下，本领域技术人员可以理解该术语“芳基”指相应的二价部分亚芳基)。所 有原子应理解为具有用于成键的正常价态(即碳为4，N为3，0为2，且根据S的氧化态，S 为4或6)。在本文公开的化合物中，氮可以是超价的，例如N-氧化物或四取代的铵盐。有 时，一个部分可以定义为例如㈧^-，其中a为0或1。在这种情况下，当a为0时，所述 部分为B-，且当a为1时，所述部分为A-B-。在本文中，术语“烃基”包括具有给定碳原子数的烷基、烯基和炔基，优选1到约 12个碳(即包括1和12)。术语"Cm-Cn烃基”指具有m到η个碳原子的烃基(即包括m和 η)。术语"Cm-Cn烃基”指具有m到η个碳原子的烃基。例如，"C1-C6烃基”是具有1_6个碳 原子的烃基。根据上下文，烃基和烃基基团可以是直链或支链的，可以是单价基团或二价基 团(即亚烃基基团)。在具有零个碳原子的烃基或烃基基团的情况下，如果它是二价基团则 为单共价键，或者如果是一价基团则为氢原子。例如，部分"-(Ctl-C6烃基)-Ar”表示任选取 代的芳基通过单键或具有1-6个碳的亚烃基桥连接。“烃基”的例子包括，例如甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异-、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、3-己烯基和炔丙 基。如果未指定碳原子数，则对象“烃基”或“烃基”部分具有1-12个碳。术语“卤代烃基”是被一个或多个卤原子如F、Cl、Br和I取代的烃基。更具体的 术语如“氟代烃基”是被一个或多个氟原子取代的烃基。“氟代烃基”的例子包括氟代甲基、 二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、六氟异丙基等等。在本文公开的化合物的某些实施方式中， 每一卤代烃基为氟代烃基。术语“芳基”表示具有单环的芳族碳环系统(如芳基)，其可任选地稠合到其它芳 烃环或非芳烃环上。“芳基”包括具有多个稠环且其中至少一个为芳香性的的环系统(如1，2，3，4_四氢萘基，萘基)。芳基基团的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢 萘基、芴基、萘满基、2，3_ 二氢苯并呋喃基和6，7，8，9_四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。当限 定为“任选取代”时，本文的芳基基团为未取代的，或者，除非另作说明，可在一个或多个可 取代位置被各种下述基团取代。术语“杂芳基”指在芳环内包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香环系统。 所述杂芳基可稠合到一个或多个环烃基或杂环烃基环上。杂芳基基团的例子包括，例如吡 啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、喷哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异氮茚基、异喹 啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基 (indolizinyl)、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁 二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、苯并[1，4]噁嗪基、三唑基、四唑基、异噻唑基、萘啶基、 异色满基、苯并二氢吡喃基、四氢化异喹啉基、异二氢氮茚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四 氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、 嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑 基、二氢苯并异噁嗪基(dihydrobenzisoxazinyl)、苯并异噁嗪基、氧氮杂萘基、二氢苯并异 噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、色满酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢 喹啉基、二氢喹诺啉酮基、二氢异喹诺啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮 基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化 物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉 基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3- 二氮杂萘基N-氧化物、咪唑 基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化 物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁 二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基 S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物。优选的杂芳基基团包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲 哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。在某些实施 方式中，每一杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、异恶唑基、吡唑基、恶唑 基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、吡啶 基-N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、 咪唑基N-氧化物、异恶唑基N-氧化物、恶唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吡咯基N-氧 化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物，和四唑基N-氧化物。优 选的杂芳基基团包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡 唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。当限定为“任选取代”时，本文的杂芳基基团为未取代 的，或者，除非另作说明，可在一个或多个可取代位置被各种下述基团取代。术语“杂环烃基”指包含至少一个杂原子的非芳香环或环系统，所述杂原子优选选 自氮、氧和硫，其中所述杂原子位于非芳环内。所述杂环烃基可以是饱和的(即杂环烷基) 或者部分不饱和的(即杂环烯基)。所述杂环烃基环可任意稠合到其它杂环烃基环合/或 非芳烃环和/或苯环上。在某些实施方式中，所述杂环烃基基团在单环内具有3-7元。在 其它实施方式中，杂环烃基基团在单环中具有5或6元。杂环烃基基团的例子包括，例如氮 杂双环[2. 2. 2]辛基(所有情况下也是“奎宁环基”或奎宁环衍生物)、氮杂双环[3. 2. 1] 辛基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S 二氧化物、2-噁唑烷酮、哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、四氢吡喃 基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基、异吲哚二酮基、高哌啶 基、高吗啉基、高硫代吗啉基(homothiomorpholinyl)、高硫代吗啉基S，S- 二氧化物、噁唑 烷酮、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡 喃基、咪唑酮基、四氢噻吩S-氧化物、四氢噻吩S，S- 二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。 特别优选的杂环烃基基团包括吗啉基、3，4_ 二氢异喹啉-2 (IH)-基、四氢吡喃基、哌啶基、 氮杂双环[2.2.2]辛基、Y-丁酸内酯基(即羰基取代的四氢呋喃基)、Y-丁酸内酰胺基 (即羰基取代的吡咯烷)、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、硫代吗啉基、硫 代吗啉基S，S-二氧化物、2-噁唑烷酮基、咪唑酮基、异吲哚二酮基、哌嗪酮基。当限定为“任 选取代”时，本文的杂环烃基基团为未取代的，或者，除非另作说明，可在一个或多个可取代 位置被各种下述基团取代。术语“环烃基”指非芳香碳环或环系统，其可为饱和的(即环烷基)或部分不饱和 的(即环烯基)。所述环烃基环可任意稠合或者结合(例如桥接体系)到其它环烃基环。优 选的环烃基基团在单环内具有3-7元。更优选的环烃基基团在单环中具有5或6元。环烃 基基团的例子包括，例如环己基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢萘基和双环[2. 2. 1]庚基。 当限定为“任选取代”时，本文的环烃基基团为未取代的，或者，除非另作说明，可在一个或 多个可取代位置被各种基团取代。术语“氧杂”指链中的二价氧基团，有时表示为-0-。术语“羰基”指双键氧，有时表示为=0或者例如在描述羰基“C (0)，，时可用于显 示羰基取代的碳。术语“吸电子基”指相比同样结合的氢原子，可从其结合的结构上吸引电子 密度的基团。例如，吸电子基团可选自卤素、氰基、-(C1-C4氟代烃基)、-0-(C1-C4氟 代烃基)、-C(O)-(C0-C4 烃基)、-C(O) 0-(C0-C4 烃基)、-C (O)N (C0-C4 烃基)(C0-C4 烃 基)、-S (0) 20- (C0-C4烃基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包括供-C (0)-结合的氮原子， 其中没有烃基、氟代烃基或杂环烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。当用于修饰指定基团或原子团时，术语“取代的”指该指定基团或原子团的一个或 多个氢原子分别彼此独立地被相同或不同的下述取代基替代。除非有相比表示，用于替代指定基团或原子团中的饱和碳原子上的氢的取代 基有-R6°、卤素、-0 +、= 0、-OR 、-SR70, -S—M+、= S、-NR80R80, = NR7°、= N-OR70,三卤代 烷基、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, = N2、-N3, -SO2R70, -SO2Olf、-SO2OR70, -OSO2R70, -0S0201f、-OSO2OR70, -P(O) (00 2 (M+) 2, -P(O) (OR70) Olf、-P(O) (OR70)2, -C(O)R70, -C(S) R70、-C (NR70) R70, -C(O) 0 \ -C(O) OR70、-C(S)OR70, -C(O) NR80R80, -C (NR70) NR80R80, -OC(O) R70、-OC(S)R70, -OC(O) Olf、-OC(O) OR7。、-OC (S) OR7。、-NR70C (0) R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+、-NRtoCO2R7ci、-NR7ciC (S) OR7 、-NR7ciC (O)NR8ciR8 、-NR7ciC (NR7q) R7ci 禾口 -NR70C (NR70) NR80R80'每 一 R60独立地选自烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、杂环烃基烃基、环烃基烃基、芳基、 芳基烃基、杂芳基和杂芳基烃基，其中每一个均可被1、2、3、4或5个选自以下的基团任 选取代卤素、-OlT、= 0、-OR71、-SR71, -SIT、= S、-NR81R81, = NR71、= N-0R71、三卤代甲 基、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, = N2, -N3, -SO2R71、-SO2Olf、-SO2OR71、-OSO2R71、-OSO2CT M+、-OSO2OR71, -P (0) (0) 2 (M+) 2 > -P (0) (OR71) Olf、-P (0) (OR71) 2、-C (0) R71、-C (S) R71、-C (NR71)R71、-C (0)0+、-C(O) OR71、-C(S) OR71, -C (O) NR81R81、-C (NR71) NR81R81、-OC (O) R71、-OC(S) R71、-OC (O) Olf、-OC (O) OR71、-OC (S) OR71、-NR71C (O) R71、-NR71C (S) R71、-NR71CO2If、-NR71CO2R71 、-NR71C(S) OR71, -NR71C (O) NR81R81、-NR71C(NR71)R71 和-NR71C (NR71) NR81R810 每一 R70 独立的为 氢或R6° ；每一 R8°独立地为Rto或者可选择地，两个R8°和与它们结合的氮原子一起形成5_、 6-或7-元的杂环烃基，其可任选地包含1-4个相同或不同的选自0、N和S的额外的杂原 子，其中N上可具有-H或C1-C3烃基取代；且每一 M+是具有净的单正电荷的反离子。每一 R71独立地为氢或R61，其中R61为烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、杂环烃基烃基、环烃基烃 基、芳基、芳基烃基、杂芳基和杂芳基烃基，其中每一个均可被1、2、3、4或5个选自以下的基 团任选取代卤素、-0 +、= 0、-OR72、-SR72、-S—M+、= S、-NR82R82, = NR72、= N-0R72、三卤代甲 基、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, = N2、-N3, -SO2R71、-SO2Olf、-SO2OR72, -OSO2R72, -OSO2CT M+、-OSO2OR72, -P (0) (00 2 (M+) 2 > -P (0) (OR72) Olf、-P (0) (OR72) 2、-C (0) R72、-C (S) R72、-C (NR72) R72、-C (0) 0 \ -C(O) OR72、-C(S) OR72, -C(O) NR82R82, -C (NR72) NR82R82、-OC(O)R72, -OC(S) R72、-OC (0) Olf、-OC (0) OR72、-OC (S) OR72、-NR72C (0) R72、-NR72C (S) R72、-NR72CO2If、-NR72CO2R72、 -NR72C(S) OR72, -NR72C(O) NR82R82、-NR72C (NR72) R72 和-NR72C(NR72)NR82R82 ；且每一 R81 独立地为 R71或者可选择地，两个R81和与它们结合的氮原子一起形成5-、6_或7-元的杂环烃基，其 可任选地包含1-4个相同或不同的选自0、N和S的额外的杂原子，其中N上可具有-H或 C1-C3烃基取代。每一 R72独立地为氢、(C1-C6烃基)或(C1-C6氟代烃基)；每一 R82独立地 为R72或者可选择地，两个R82和与它们结合的氮原子一起形成5-、6_或7-元的杂环烃基， 其可任选地包含1-4个相同或不同的选自0、N和S的额外的杂原子，其中N上可具有-H或 C1-C3烃基取代。每一 M+可独立地为例如碱金属离子如K+、Na+、Li+ ；铵离子如+N(R6tl)4 ；或者 碱土金属离子如[Ca2+]a5、[Mg2+]a5或[Ba2Ia5(下标“α5”表示例如用于这类二价离子的反 离子之一是本文公开的化合物的离子化形式而另一者为常规反离子例如氯化物，或者两个 离子化的本文公开的分子充当这类二价碱土金属离子的反离子，或者双重离子化的化合物 充当这类二价碱土金属离子的反离子)。作为具体的例子，-NR80R80意图包括-NH2、-NH-烃 基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。除非另作说明，用于“取代的”烯烃、炔烃、芳基和杂芳基基团的不饱和碳原子上的 氢的取代基团是-R6°、卤素、-0 +、-OR70, -SR70, -Sir、-NR8°R8°、三卤代甲基、-CF3> _CN、-OCN 、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3If、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3If、-OSO3R70、-PO3-2 (M+) 2、-P (0) (OR70) Clf、-P (0) (OR70)2, -C (0) R7°、-C (S) Rto、-C (NR70) R70, -CO2If、-CO2R70, -C (S) OR7。、-C (0) NR80R80, -C (NR70) NR80R80、-OC (0)R70、-OC(S)R70, -OCO2If、-OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C (0) R70、-NR70C(S)R70, -NR7ciCO2If、-NR70CO2R70, -NR70C(S) OR70, -NR70C (0) NR80R80, -NR70C (NR70) R70 和-NR7tlC (NR70) NR8°R8°，其中 R6°、R 、R80 和 M+ 的定义如前所述。除非另作说明，用于“取代的”杂烃基和杂环烃基基团的氮原子上的氢的取代基团 是-R6ci、-OlT、-OR70、-SR7ci、-SlT、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2,-S(O)2R70^-S(0) 201f、-S (0) 20R7CI、-0S (0) 2R7CI、-0S (0) 201f、-0S (0) 20R7CI、-P (0) (CT) 2 (M+) 2、-P (0) (OR70) Olf、-P (0) (OR70) (OR70)、-C (0) R7tl、-C ⑶ R7tl、-C (NR70) R7tl、-C (0) OR7tl、-C ⑶ OR7tl、-C (0) NR8V、-C (NR70) NR80R80, -OC (0) R70、-OC (S) R70、-OC (0) OR70、-OC (S) OR70、-NR70C (0) R70、-NR70C (S) R70、-NR70C (0) 0R7°、-NR70C ⑶ 0R7°、-NR70C (0) NR80R80, -NR70C (NR70) R70 和-NR7tlC (NR70) NR8°R8°，其中 R6°、R7°、R80 和M+的定义如前所述。
在本文公开的化合物的某些实施方式中，被取代的基团具有1、2、3或4个取代基、 1、2或3个取代基、1或2个取代基或1个取代基。本文公开的化合物也可提供为药物可接受的盐。术语“药物可接受的盐”或“其 药物可接受的盐”指由药物可接受的无毒酸类或碱类制备的盐，这类酸或碱包括无机酸类 和碱类以及有机酸类和碱类。如果本发明中所用的化合物为碱性，那么盐可由药物可接受 的无毒酸类制得。这类盐可以是例如至少一种下列酸的酸加合盐苯磺酸、柠檬酸、α-葡 庚糖酸、D-葡糖酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒 石酸(d、1或dl)、对甲苯磺酸(甲苯磺酸)、戊酸、棕榈酸、双羟萘酸、癸二酸、硬脂酸、月桂 酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-氯苯磺酸、乙二碘酸、乙基琥珀酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、 D-葡糖醛酸、2-羰基戊二酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸(乙醇磺酸)、乳糖酸、马来酸、 1，5-萘-二磺酸、2-萘-磺酸、特戊酸、对酞酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸盐、3-羟 基-2-萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、(+)-樟脑酸、右旋樟脑磺 酸、二氯乙酸、乙磺酸、蚁酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、甲磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味 酸、L-焦谷氨酸、糖精、水杨酸、龙胆酸，和/或4-乙酰胺基苯甲酸。本文公开的化合物也可提供为前药形式。“前药”指活性化合物(药物)的一种衍 生物，其需要在使用条件下，例如在体内，进行转化以释放所述活性药物。前药通常，但不是 必须，是无药理学活性的，直到转化为所述活性药物。前药通常通过如下方式获得，用前体 基团(progroup)(定义见下)掩蔽所述药物中被认为某种程度上为活性所需的官能团，以 形成在使用中的特定条件下发生转化例如解理(cleavage)，从而释放所述官能团进而释放 所述活性药物的前体部分(promoiety)。所述前体部分的解理可以自发进行，例如通过水解 反应的方式，或者通过其它试剂例如酶、光、酸或者改变或暴露于物理或环境参数例如温度 变化来催化或诱导。所述试剂对于所述使用条件可以是内源性的，例如施用该前药的细胞 内存在的酶，或者胃内的酸性条件，或者也可以是外部供应的。适合于掩蔽活性药物中的官 能团以产生前药的各种前体基团以及所得前体部分是本领域公知的。例如，羟基官能团可 掩蔽为磺酸酯、酯或碳酸酯前体部分，其在体内水解产生所述羟基。氨基官能团可掩蔽为酰 胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或氧硫基前体部分，其可在体内水解以提供所述 氨基基团。羧基基团可掩蔽为酯(包括甲硅烷酯类和硫酯类)、酰胺或酰胼前体部分，其可 在体内水解以提供所述羧基。适合的前体基团以及它们各自的前体部分的其它具体例子对 本领域技术人员而言是显而易见的。本文公开的化合物也可提供为溶剂化物、水合物或N-氧化物。通过用脂联素进行竞争性结合测试，来测试化合物结合到膜结合的脂联素受体的 能力。在一个这类方法中，将HEK293细胞膜涂覆到COSTAR 384板上，随后用的酪蛋白 阻断(block)。将多组氨酸-标记的球状脂联素和候选化合物与所述膜一起在HEPES缓冲 液中培育。洗掉未结合的配体，并且使用辣根过氧化酶_轭合的抗_多组氨酸测定所述脂 联素的结合程度。选择与脂联素竞争结合到所述膜上(即与未使用候选化合物进行的对照 试验相比所给的信号降低)的化合物作为目标，并采用如下所述的功能性测试进一步筛选 来鉴定脂联素受体激动剂。可使用谷胱甘肤S-转移酶(GST)进行细胞内western试验来验证球状脂联素在 人肝细胞内对AMPK的激活。可通过作为AMPK的产物之一的磷酸化乙酰基Co-A羧化酶的相对浓度来测定AMPK的活性。pACC的增加与脂肪酸氧化速率的增加相关。结构式(I)-(XCIV)的化合物可以包含一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或 赋形剂的剂量单位制剂的形式口服、局部、肠胃外或者通过吸入或喷雾或经直肠施用。本文 所用的术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(如静脉内)、肌内、鞘内注射或输注技术等等。可使用本文公开的化合物来制备药物组合物。例如，在一种实施方式中，药物组合 物包含药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及以上参照结构式(I)-(XCIV)所述的化合 物。在本文公开的药物组合物中，一种或多种结构式(I)-(XCIV)的化合物可与一种 或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及需要的话，其它活性成分结合存在。所述 包含结构式(I)-(XCIV)的化合物的药物组合物可为适合口服使用的形式，例如作为片剂、 锭剂、糖锭、水性或油性悬浮剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊，或者糖浆剂或 酏剂。适用于口服使用的组合物可根据任何用于制造药物组合物的适合方法来制备，并 且这类组合物可包含一种或多种选自甜味料、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以获得配药 学上精致且适口的制剂。片剂包含了与适用于制造片剂的、无毒的、药物可接受的赋形剂混 合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷 酸钠；粒化或者崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、凝胶或者刺槐，以及润滑剂如硬 脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以是未包覆的，或者可以通过公知技术进行包覆。在 某些情况下，这类包衣可以通过适合的技术进行制备，以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，从 而在较长的时段内提供持续作用。例如，可采用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的 延时材料。用于口服使用的制剂可制成硬胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸 钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软胶囊，其中所述活性成分与水或油介质如花生油、液 体石蜡或橄榄油混合。口服使用的制剂也可为糖锭的形式。水性悬浮剂包含与适用于制造水性悬浮剂的赋形剂混合的活性材料。这类赋形剂 可以是悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯 烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂如天然存在的磷脂如卵磷脂，或者氧化烯与脂 肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或者氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如 十七氧化乙烯十六烷醇，或者氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧 化乙烯单油酸山梨糖醇酯，或者氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例 如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯。所述水性悬浮剂还可包含一种或多种方法防腐剂，例如乙基 或正丙基对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如 蔗糖或糖精。油性悬浮剂可通过将活性成分悬浮在诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植 物油或诸如液体石蜡的矿物油中来配制。所述油性悬浮剂可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或 者鲸蜡醇。可加入甜味剂和调味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入诸如抗 坏血酸的抗氧剂来防腐。适用于通过加水制备水性悬浮剂的可分散性粉剂和颗粒剂提供了与分散或润湿
108剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散或润湿剂或悬浮剂以上面已 经描述的那些为代表。还可存在额外的赋形剂，如甜味剂、调味剂或着色剂。药物组合物还可以是水包油的乳液的形式。油相可以是植物油或矿物油或它们的 混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶如阿拉伯树胶或者黄蓍树胶，天然存在的磷 脂如黄豆、卵磷脂，以及源自脂肪酸和己糖醇、酐的酯或者偏酯如单油酸山梨醇酐酯，和所 述偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯。所述乳液还可包含甜味剂 和调味剂。糖浆剂和酏剂可配制为具有甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或者蔗 糖。这类制剂还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂和着色剂。所述药物组合可为 无菌的可注射的水性或油质悬浮剂的形式。这种悬浮剂可根据公知技术使用上述的那些适 合的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌的可注射制剂还可以是位于肠胃外可接受的无毒 稀释剂或溶剂中的无菌可注射乳液或悬浮液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。在可使用的所 述可接受的载体和溶剂中有水、生理盐水或等渗氯化钠溶液。此外，可采用无菌的非挥发油 类作为溶剂或悬浮介质。对于这一目的，任何温和的非挥发油均可采用，包括合成的甘油单 酯或甘油二酯。此外，诸如油酸的脂肪酸类可用于注射剂的制备。结构式(I)-(XCIV)的化合物也可以栓剂的形式施用，例如用于所述药物的直肠 施用。这些组合物可通过将所述化合物与适合的无刺激性的赋形剂混合来制备，这类赋形 剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因而会在直肠内融化释放所述药物。这类材料 包括可可脂和聚乙二醇。结构式(I)-(XCIV)的化合物也可在无菌介质中经肠胃外施用。根据所用的载体 或浓度，所述药物可以悬浮或溶解在所述载体中。有利地，可在所述载体中溶解诸如局部麻 醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅剂。本文公开的化合物可使用本领域技术人员熟知的方法和本文所述的方法来制备。 例如，结构式(II)-(VI)的化合物可根据以下的方案1或者类似的合成方案制备 方案1参见方案1，例如溴化物1与4-羟基哌啶2结合形成1-取代的4_羟基哌啶3。在 另一反应中，被保护的Hca-胺5被脱保护并与氯代哌啶羧酸4结合，形成氯化吡啶酰胺6， 其随后与3在Mitsonobu条件下结合，产生4-(哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺7。本领域技术人员可以改变方案1的反应次序，以适应所需的目标分子。例如可使 用溴化苄作为原料来得到所述“A”环系统为苯基且Q为亚甲基的化合物。类似地，可使用(杂芳基)甲基溴化物作为原料来得到所述“A”环系统为杂芳基的化合物。可选择地，芳基 或杂芳基醛的还原胺化例如借助氮杂环烃基2的氮也可得到3。在某些情况下，本领域技术 人员会使用不同试剂来实现所述各步骤中的一个或多个，或者使用R1、R2> R3> R4和R5取代 基中某些的被保护形式。以下实施例1中提供了根据方案1的化合物合成的例子。结构式(Vin)-(XIII)的化合物可根据以下的方案2或者类似的合成方案制备 方案2参见方案2，例如，氯代吡啶磺酰氯1与BOC-保护的4-氨基哌啶结合，形成磺酰胺 2。磺酰胺3与哌啶醇结合，形成受保护的N-哌啶基磺酰胺3，其脱保护得到N-哌啶基磺酰 胺4。最后，将苯甲醛还原性地结合到N-哌啶基磺酰胺4，得到最终产物。当然，在某些情 况下，本领域技术人员会使用不同试剂来实现所述各步骤中的一个或多个，或者使用所述 取代基中某些的被保护形式。通式，本领域技术人员可以理解，可使用其它合成路线或步骤 次序来制备本文公开的化合物。以下实施例2中提供了根据方案2的化合物合成的例子。结构式(XIV)-(XV)的化合物可根据以下的方案3或者类似的合成方案制备 方案3参见方案3，例如，借助三溴化硼将甲氧基苯并呋喃酯1转化为相应的羟基苯并呋 喃羧酸2。羧酸2与Hca胺结合，产生羟基苯并呋喃酰胺3。1_取代的4-羟基哌啶4与酰 胺3结合，得到(哌啶-4-基氧基)苯并呋喃酰胺5。本领域技术人员可以改变方案3的反应次序，以适应所需的目标分子。当然，在某 些情况下，本领域技术人员会使用不同试剂来实现所述各步骤中的一个或多个，或者使用 所述取代基中某些的被保护形式。以下实施例3中提供了根据方案3的化合物合成的例子。结构式(XVI)-(XVII)的化合物可根据以下的方案4或者类似的合成方案制备 方案4参见方案4，例如，借助三溴化硼将甲氧基苯并噻吩1转化为相应的羟基苯并噻吩 羧酸2。羧酸2与Hca胺结合，产生羟基苯并噻吩酰胺3。1_取代的4-羟基哌啶4与酰胺 3结合，得到(哌啶-4-基氧基)苯并噻吩酰胺5。本领域技术人员可以改变方案4的反应次序，以适应所需的目标分子。当然，在某 些情况下，本领域技术人员会使用不同试剂来实现所述各步骤中的一个或多个，或者使用 所述取代基中某些的被保护形式。结构式(XVIII)-(XIX)的化合物可根据以下的方案5或者类似的合成方案制备 方案5参见方案5，例如，羟基二氢茚酮1与1-取代的4-羟基哌啶结合，形成(哌 啶-4-基氧基)二氢茚酮2。本领域技术人员可以理解，1的5-羟基基团可位于所述芳环 上的其它位置，例如6-位，以制备其它区位异构(regioisomeric)化合物，例如醚连接位于 6-位而非5-位的化合物5的区位异构体。将Hca-胺(此处显示为BOC-保护的4-哌啶 胺)还原性地结合到(哌啶-4-基氧基)二氢茚酮2上，得到(哌啶-4-基氧基)二氢茚胺 3。进行进一步的处理以得到所需取代基。例如，在方案5中，将BOC-保护的(哌啶-4-基 氧基)二氢茚胺3脱保护，随后与溴化苄结合，得到化合物5。当然，在某些情况下，本领域 技术人员会使用不同试剂来实现所述各步骤中的一个或多个，或者使用所述取代基中某些 的被保护形式。以下实施例5中提供了根据方案5的化合物合成的例子。适合于在本文公开的药物组合物中使用的化合物包括以上表1中的化合物。这些 化合物可根据上述的通用方案制备，例如使用与以下实施例中所述类似的方法制备。不局限于具体理论，发明人猜测结构式(I)-(XCIV)的化合物是脂联素的仿造物， 其充当脂联素受体的激动剂，从而激活所述AMPK途径。AMPK途径的激活具有增强葡萄糖 摄取、减少糖原质合成以及增强脂肪酸氧化的作用，从而降低糖原质、细胞内甘油三酸酯 和脂肪酸的浓度，并引起胰岛素敏感性升高。由于它们激活了所述AMPK途径，因此结构式 (I)-(XCIV)的化合物应当也能抑制动脉硬化症早期期间发生的炎性过程。因此，结构式 (I)-(XCIV)的化合物可用于II型糖尿病的治疗和动脉硬化症、心血管疾病、肥胖症和非酒 精性脂肪肝疾病的治疗和预防。因此，本发明的另一方面涉及激活所述AMPK途径的方法。根据这一方面，激活细 胞内的AMPK途径的方法包括使所述细胞与有效量的上述化合物、药物可接受的盐、前药、 溶剂化物、水合物、N-氧化物或组合物接触。在一种实施方式中，增强细胞内的脂肪酸氧化的方法包括使所述细胞与有效量的 上述化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、N-氧化物或组合物接触。乙酰基 Co-A羧化酶(ACC)催化了作为脂肪酸氧化的强力抑制剂的丙二酰基Co-A的形成；ACC的磷 酸化大幅降低了它的催化活性，从而降低了丙二酰基Co-A的浓度，并提高了脂肪酸的氧化
112速率。由于本文公开的化合物能提高ACC的磷酸化速率，因此它们能降低对脂肪酸氧化的 抑制，从而提高其总体速率。在另一实施方式中，降低细胞内的糖原质浓度的方法包括使所述细胞与有效量的 上述化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、N-氧化物或组合物接触。在另一实施方式中，增强细胞内的葡萄糖摄取的方法包括使所述细胞与有效量的 上述化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、N-氧化物或组合物接触。在另一实施方式中，降低受试者内的甘油三酸酯水平的方法包括对所述受试者施 用有效量的上述化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、N-氧化物或组合物接 触。在另一实施方式中，提高受试者的胰岛素敏感性的方法包括对所述受试者施用有 效量的上述化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、N-氧化物或组合物接触。因此，本文公开的化合物和组合物可用于治疗各种代谢失调。例如，在一种实施方 式中，治疗需要这类治疗的受试者的II型糖尿病的方法包括对所述受试者施用有效量的 上述化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、N-氧化物或组合物接触。在另一实 施方式中，治疗或预防受试者的动脉硬化症或心血管疾病的方法包括对所述受试者施用有 效量的上述化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、N-氧化物或组合物接触。如上所述，本文公开的化合物可充当所述AMPK途径的激活剂。因此，在另一实施 方式中，一种方法包括通过如下方式来调节所述AMPK途径(或者体外或者体内)使细胞 与足以调节所述AMPK活性的量的上述化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、 N-氧化物或组合物接触，或者对哺乳动物(如人)施用足以调节所述AMPK活性的量的上述 化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、N-氧化物或组合物，并研究由此诱发的 作用。这类方法可用于研究所述AMPK途径，以及它在体外和体内的生物学机理和疾病状态 中的作用。另一实施方式是上述化合物、药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、N-氧化物 或组合物在制备用于任何上述治疗目的的药物中的用途。例如，所述药物可以是用于降低 受试者内的甘油三酸酯的水平、治疗受试者的II型糖尿病或者治疗或预防受试者的动脉 硬化症或心血管疾病。本文公开的化合物可连接到标记试剂，例如在探索其受体结合、效力和代谢的各 种试验中所用的那些。因此，本发明的另一方面是一种经标记的轭合物，包括共价连接到标 记试剂的本文公开的化合物，任选地可通过连接物连接。在考虑了本文公开内容的基础上， 适合的连接物和标记试剂对本领域技术人员而言是显而易见的。所述标记试剂可以是，例 如亲和标记如生物素或卵白素(strepavidin)、半抗原如异羟基洋地黄毒甙元、酶如过氧化 物酶，或者荧光(fluorophoric)或发色团标记物。任何适合的连接物均可使用。例如，在 某些实施方式中，可使用乙二醇、低聚(乙二醇)或聚(乙二醇)连接物。连接物的其它实 施例包括氨基酸，其可单独使用或与其它连接物基团如乙二醇、低聚乙二醇或聚乙二醇联 合使用。适合的连接物包括，但不限于，单氨基酸类以及二-和三肽类。在一种实施方式中， 所述连接物包括甘氨酸残基。本领域技术人员可以理解，其它连接物或标记试剂当然也可 以使用。在其它实施方式中，亚烃基链作为所述连接物。在其它实施方式中，所述连接物具 有_[ (Q1-C3烃基)-Ym-]m-结构，其中每一 Ym为-0-、-N(R9)-或L，且m为1_40。例如，在某些实施方式中，经标记的轭合物具有结构式(XCV)
其中所述“LINK”部分是连接物且为任选的，所述“LABEL”部分是标记试剂，并且 所有其它变量如以上例如针对结构式⑴所述。针对结构式(I)-(XCIV)公开的任何化合 物均可用在结构式(XCV)的经标记的轭合物中。在某些实施方式中，所述-(LINK)CH1-(LABEL)部分在苯或吡啶环上与所述脂环族 醚氧成间位的位置结合到所述“B”环系统。例如，在一种实施方式中，经标记的轭合物具有 结构式(XCVI) 其中所述“LINK”部分是连接物且为任选的，所述“LABEL”部分是标记试剂，并且所 有其它变量如以上例如针对结构式(XIV)、(XV)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXVIII)-(XLVII)、 (LX)、(LXI)、(LXVI)-(LXXIV)和(LXXXI11) -(LXXXVI)所述。例如，在--具体实施方式
中，经标记的轭合物具有结构式(XCVII) 其中所有变量如以上例如针对结构式(XIV)、(XV)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXVIII)-(XLVII)、(LX)、(LXI)、(LXVI)-(LXXIV)和(LXXXI11)-(LXXXVI)所述。以下实施例用于进一步说明某些实施方式，而不用于限制本发明的范围。实施例实施例1(a)合成实施例N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)(1_ (4_ (三氟甲基) 練)-_ -4-雜某)_麵(仆刹勿43)。步骤1在室温下将溶于4M HCl/ 二噁烷(15mL)的1_(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基氨 基甲酸叔丁酯(1. 80g，6. 2mmol)溶液搅拌2h。随后，浓缩所得反应混合物，得到白色结晶状 固体，用乙醚研磨、过滤并干燥。MS(m/z) :192(M+H)+。步骤2将HCl盐(以上步骤1所得的)溶解在DMF(15mL)中，并转移到包含溶于 DMF(IOmL)的6-氯吡啶甲酸(1.0g,6. 3mmol)与HATU (2. 9g，7. 6mmol)的溶液的烧瓶中，随 后加入N-甲基吗啉(1. 5mL, 1. 38g，13. 6mmol)，并在室温和N2气氛下将所得反应混合物搅 拌过夜。随后，将不均勻的反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠溶液(IOOmL)中，并用乙酸乙 酯(3x50mL)萃取。随后，合并的有机层用水(2x50mL)、盐水(lx50mL)洗涤、干燥(MgSO4)、 过滤并浓缩，得到棕色残余物，通过用乙醚研磨得到黄色结晶状固体的6-氯-N-(l-(吡 啶-4-基甲基)哌啶-4-基)吡啶酰胺(1. 31g,64% )。1H NMR(CDC13) 8. 93-8. 82 (m, 2H) ,8. 12-8. 06 (m, 1H) , 7. 96-7. 74 (m，5H)， 7. 51-7. 47 (m, 1H)，4. 34 (br s，2h)，4. 26 (br s，1H)，3. 63-3. 47 (m, 2H)，3. 16-2. 92 (m, 2H)， 2. 60-2. 40(m，2H)，2· 36-2. 14 (m，2Η) · MS (m/z) :331(M+H)+，用 LC-MS 确认，tr = 3. 67min步骤3向溶于无水DMF中的1-(4-(三氟甲基)苯基)_哌啶_4_醇(0. lg，0. 4mmol)溶 液中加入妝!1(60%于矿物油中，1811^，0. 45mmol)。将混合物在室温和N2气氛下搅拌lOmin， 随后加入6-氯-N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)吡啶酰胺(0. 15g，0. 4mmol)。然 后，将所得反应混合物在105°C加热并搅拌过夜。仍然存在大量的原料，因此加入额外量的 NaH(82mg,2. lmmol)。将反应混合物在105°C继续搅拌8h，并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL) 猝灭。水层用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并的有几层用水(2x20mL)和盐水(lx20mL)洗 涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到黄色残余物。通过柱色谱(100% CH2Cl2 — 3% MeOH/ CH2Cl2)得到黄色固体，用乙醚研磨后得到棕褐色固体的N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌 啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺(54mg，25%)。1H NMR(CD3OD) 8. 53 (d, J = 4. IHz，2H)，8. 28 (d, J = 7. 4Hz, 1H)，7. 80 (t，J = 7. 7Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 4. 1Hz，2H)，7. 46 (d, J = 8. 5Hz,2H)，7. 05 (d, J = 8. 3Hz,2H) ,6. 96 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 5. 43 (br s，1Η)，4. 10—3. 95 (m，1Η)，3. 90 (s， 2H)，3. 77-3. 56 (m, 2H)，3. 23-2. 98 (m, 3H)，2. 71-2. 57 (m, 2H)，2. 23-1. 81 (m, 9H) · MS (m/z) 540(M+H)+。(b)分析数据采用与实施例1 (a)和方案1中所述的类似的方法制备了以下化合物。化合物1 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 54(m，2H)，8. 20(m，1H)，8. 14(m，1H)，
1157. 77 (m, 1H)，7. 50 (m, 2H)，7. 29 (m, 3H)，6. 89 (m, 2H)，4. 65 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 63 (m, 2H)，3. 52 (s，2H)，3. 35 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 23 (m, 2H)，2. 03 (m, 6H)，1. 66 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 497. 5 (M+H)。化合物2 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 20 (m, 2H), 8. 13 (m, 1H), 7. 77 (m, 1Η), 7. 61 (m, 2Η)，7. 47 (m, 4Η)，7. 30 (m, 1Η)，6. 89 (m, 2H)，4. 66 (m, 1H)，3. 98 (m, 1H)，3. 60 (m, 4H)，3. 35 (m, 2H)，2. 81 (m, 2H)，2. 23 (m, 2H)，2. 04 (m, 6H)，1. 62 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 521. 6 (M+H)。化合物3 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 54(m，2H)，8. 20(m，1H)，8. 13(m，1H)， 7. 77 (m, 1H)，7. 49 (m, 2H)，7. 29 (m, 3H)，6. 95 (m, 2H)，4. 63 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H) ,3. 52(s，2H)，3. 27(m，2H)，2. 82(m，2H)，2. 23 (m，2H)，2. 06 (m, 6H)，1. 66(m，2H)ppm ； MS (ES) 540. 5 (M+H)。化合物4 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8· 20 (m，1H)，8· 12 (m，1H)，7· 77 (m，1H)，7· 61 (m， 2H)，7. 47 (m, 4H)，7. 30 (m, 1H)，6. 95 (m, 2H)，4. 63 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 58 (m, 4H)，3. 27 (m, 2H)，2. 80 (m, 2H)，2. 31-1. 88 (m, 8H)，1. 64 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 564. 5 (M+H)。化合物5 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 53(m，2H)，8. 20(m，1H)，8. 13(m，1H)， 7. 77 (m, 1H)，7. 66 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H)，7. 29 (m, 2H)，6. 95 (m, 2H)，4. 63 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)， 3. 59 (m, 2H)，3. 53 (s, 2H)，3. 27 (m, 2H)，2. 84 (m, 2H)，2. 27-1. 88 (m, 8H)，1. 64 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 540. 6 (M+H)。化合物6 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 54 (m, 2H), 8. 20 (m, 1H), 8. 13 (m, 1Η), 7. 76 (m, 1Η)，7. 66 (m, 1Η)，7. 50 (m, 2Η)，7. 29 (m, 2H)，6. 89 (m, 2H)，4. 65 (m, 1H)，3. 98 (m, 1H)，3. 63 (m, 2H)，3. 53 (s，2H)，3. 35 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 22 (m, 2H)，2. 03 (m, 6H)，1. 63 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 497. 6 (M+H)。化合物7 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 20 (m, 1H), 8. 13 (m, 1H), 7. 99 (m, 2Η), 7. 76 (m, 1Η)，7. 50 (m, 2Η)，7. 40 (m, 2Η)，7. 30 (m, 1H)，6. 89 (m, 2H)，4. 66 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 91 (s， 3H)，3. 63 (m, 2H)，3. 56 (s，2H)，3. 33 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 21 (m, 2H)，2. 04 (m, 6H)，1. 64 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 554. 6 (M+H)。化合物8 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 20 (m, 1H), 8. 13 (m, 1H), 7. 98 (m, 1Η), 7. 77 (m, 1Η)，7. 48 (m, 2Η) ,7. 41 (m, 2Η)，7. 309 (m, 1Η)，6. 95 (m, 2H)，4. 62 (m, 1H)，3. 97 (m, 1H)， 3. 91 (s，3H)，3. 580(m，4H)，3. 27(m，2H) ,2. 83 (m，2H)，2. 27-1. 89 (m, 8H)，1. 64(m，2H)ppm ； MS (ES) 597. 6 (M+H)。化合物9=1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 8. 52 (s, 1H), 7. 96 (m, 1H), 7. 46 (m, 2Η), 6. 94 (m, 2Η)，6. 74 (m, 1Η)，5. 82 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，5. 32 (m, 1Η)，4. 02 (m, 2H)，3. 62 (m, 2H)，3. 24 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 27-1. 76 (m, 8H)，1. 59 (m, 2H)，1. 46 (s,9H) ppm ；MS (ES) 549. 5 (M+H)。化合物10 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 54(m，3H)，7. 96(m，1H)，7. 47(m，2H)， 7. 28(m，2H)，6· 95(m，2H)，6· 75(m，1H)，5· 85(d，J = 7. 5Hz，1H)，5· 32 (m，1H)，4· 01 (m，1H)， 3. 62 (m, 2H)，3. 52 (s,2H)，3. 24 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 27-1. 76 (m, 8H)，1. 59 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 540. 6 (M+H)。化合物11 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 52(s，1H)，7. 96(m，1H)，7. 47(m，2H)， 7. 29 (m, 2H), 6. 98 (m, 4H), 6. 73 (m, 1Η), 5. 81 (d, J = 7· 8Hz，1Η)，5· 32 (m，1Η)，3· 99 (m，1Η)， 3. 62 (m, 2Η)，3. 47 (s,2H)，3. 24 (m, 2H)，2. 82 (m, 2H)，2. 22-1. 84 (m, 8H)，1. 54 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 557. 6 (M+H)。化合物12 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.32 (m，lH)，8.01 (m，lH)，7.74 (m，lH)， 7. 47 (m, 2H)，6. 93 (m, 3H)，4. 74 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 56 (m, 2H)，3. 26 (m, 2H)，2. 84 (m, 2H)，
2.34-1. 79(m，8H)，1. 65 (m, 2H)，1. 46(s，9H)ppm ；MS (ES) 549. 6 (M+H)。化合物13 屮 NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 54(m，2H)，8. 34(m，1H)，8. 00(m， 1H)，7. 72 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H)，7. 27 (m, 2H)，6. 93 (m, 3H)，4. 74 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，
3.58(m，2H)，3. 52(s，2H)，3. 27(m，2H)，2. 83(m，2H)，2. 31-1. 78(m，8H)，1. 66(m，2H)ppm ； MS (ES) 540. 6 (M+H)。化合物14 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 48(m，4H)，7· 67(m，1H)，7· 47(m，2H)， 7. 27 (m, 2Η)，6. 95 (m, 2H)，6. 07 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，4. 63 (m, 1H)，4. 03 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H)， 3. 53 (s，2H)，3. 25 (m, 2H)，2. 85 (m, 2H)，2. 24 (m, 2H)，2. 18-1. 88 (m, 6H)，1. 62 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 540. 6 (M+H)。化合物15 屮 NMR(CDC13，300MHz) δ 7. 74(m，3H)，7· 51 (m，2H)，6. 98(m， 2H)，6. 88 (m, 1H)，5· 21 (m, 1H)，4. 02 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H)，3. 31 (m, 2H)，2. 80 (m, 2H)， 2. 35-1. 91 (m, 8H)，1. 64 (m, 2H)，1. 46 (s,9H) ppm ；MS (ES) 549. 3 (M+H)。化合物16 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 44(m，2H)，7. 66(m，1H)，7. 48(m，2H)， 7. 28(m，2H)，6. 98(m，4H)，5. 97 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，4. 63 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H) , 3. 48(s，2H) , 3. 25 (m, 2H) , 2. 83 (m, 2H) , 2. 22-1. 91 (m，8H)，1. 56 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 557. 6 (M+H).化合物17 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 48(m，1H)，8. 42(m，1H)，7. 64(m，3H)， 7. 48 (m, 4H)，6. 95 (m, 2H)，4. 63 (m, 1H)，4. 05 (m, 1H)，3. 60 (m, 4H)，3. 25 (m, 2H)，2. 87 (m, 2H)，
2.27 (m, 2H)，2. 18-1. 88 (m, 6H)，1. 54 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 564. 5 (M+H)。化合物18 =1H WR (CDCl3, 300MHz) δ 8.51 (m，4H)，7.69 (m，2H)，7.48 (m，2H)， 7. 28(m，1H)，6. 95(m，2H)，6. 17 (d，J = 7. 8Hz，1H)，4. 63 (m，1H)，4. 03 (m，1H)，3. 61 (m， 4H) , 3. 25(m，2H) , 2. 89 (m, 2H) , 2. 25 (m, 2H) , 2. 18-1. 88 (m, 6H)，1. 66 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 540. 6 (M+H)。化合物19 =1H WR(CD30D，300MHz) δ 7. 80(m，6H)，7· 14(m，1H)，7· 07(m，1H)，
5.79 (m, 1H)，4. 19 (m, 1H)，3. 91-3. 44 (m, 6H)，3. 16 (m, 2H)，2. 43 (m, 2H)，2. 11 (m, 7H) ppm ； MS (ES) 449. 7 (M+H)。化合物20 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 53(m，2H)，7. 70(m，3H)，7. 49(m，2H)， 7. 28 (m, 2H)，6. 97 (m, 2H)，6. 89 (m, 1H)，5. 22 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 61 (m, 2H)，3. 52 (s, 2H)，
3.30 (m, 2H)，2. 81 (m, 2H)，2. 31-1. 94 (m, 8H)，1. 63 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 540. 6 (M+H)。化合物21 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 7. 75(m，2H)，7. 59(m，3H)，7. 46(m，4H)，
6.98 (m, 2H)，6. 89 (m, 1H)，5. 22 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 59 (m, 2H)，3. 55 (s,2H)，3. 29 (m, 2H)， 2. 78 (m, 2H)，2. 21 (m, 4H)，2. 03 (m, 4H)，1. 62 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 564. 6 (M+H)。化合物22 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 7. 76(m，3H)，7. 49(m，2H)，7. 28(m，2H)， 6. 99 (m, 4H)，6. 87 (m, 1H)，5. 20 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 61 (m, 2H)，3. 47 (s, 2H)，3. 29 (m, 2H)， 2. 80 (m, 2H)，2. 18 (m, 4H)，2. 01 (m, 4H)，1. 56 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 557. 6 (M+H)。化合物23 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 20(m，2H)，8. 13(m，1H)，7. 92(m，1H)，7. 50 (m, 2H)，7. 31 (m, 1H)，7. 01 (m, 2H)，4. 65 (m, 2H)，3. 71 (m, 1H)，3. 64-3. 22 (m, 7H)， 2. 21 (m, 3H)，2. 01 (m, 3H)，1. 46 (s,9H) ppm ；MS (ES) 535. 2 (M+H)。化合物24 =1H NMR(CD30D，300MHz) δ 8. 50(m，1H)，8. 22(m，1H)，7. 85(m，3H)， 7. 61 (m, 2H)，5. 04 (m, 1H)，4. 68 (m, 1H)，3. 92 (m, 2H)，3. 77-3. 52 (m, 4H)，3. 41 (m, 2H)， 2. 42 (m, 3H)，2. 25 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 435. 6 (M+H)。化合物25 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 54(m，2H)，8. 20(m，1H)，8. 11 (m，2H)，
7.48 (m, 2H) ,7. 31 (m, 3H)，6. 96 (m, 2H)，4. 63 (m, 2H)，3. 68 (s, 2H)，3. 60 (m, 2H)，3. 26 (m, 2H)，
2.72 (m, 2H)，2. 42 (m, 2H)，2. 11 (m, 3H)，1. 98 (m, 3H) ppm ；MS (ES) 526. 6 (M+H)。化合物44 =1H NMR(CDC13，300MHz)9. 16(m，1H)，8. 77(m，2H)，8. 20(m，1H)，
8.12 (m, 1H)，7. 80 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H)，7. 29 (m, 1H)，6. 95 (m, 2H)，4. 63 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 59 (m, 4H)，3. 27 (m, 2H)，2. 92 (m, 2H)，2. 35 (m, 2H)，2. 04 (m, 6H)，1. 76 (m, 2H) ppm ； MS (ES)541. 9(M+H)。化合物45 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) 8. 52 (m, 1H)，7. 98 (m, 2H)，7. 43 (m, 4H)，7. 28 (m, 2H)，6. 95 (m, 2H)，6. 76 (m, 1H)，5. 83 (m, 1H)，5. 32 (m, 1H)，3. 93 (m, 5H)，3. 59 (m, 4H)，3. 24 (m, 2H)，2. 84 (m, 2H)，2. 04 (m, 8H) ppm ；MS (ES) 597. 8 (M+H)。化合物46 =1H NMR (CD3OD, 300MHz) 8. 62 (m, 1H)，8. 12 (m, 3H)，7. 64 (m, 2H)，7. 46 (m, 2H)，7. 06 (m, 2H)，6. 82 (m, 1H)，5. 32 (m, 1H)，4. 41 (m, 2H)，4. 15 (m, 1H)，3. 66 (m, 2H)，3. 51 (m, 2H)，3. 26 (m, 4H)，2. 19 (m, 4H)，1. 89 (m, 4H) ppm ；MS (ES) 583. 6 (M+H)。化合物47 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) 8. 16(m，2H)，7· 74 (m, 1H)，7· 48 (m, 1H)，7· 32 (m, 12H)，7. 13 (m, 6H)，6. 95 (m, 2H)，6. 18 (m, 1H)，4. 61 (m, 1H)，3. 94 (m, 1H)，3. 54 (m, 4H)，
3.27 (m, 2H)，2. 87 (m, 2H)，2. 21 (m, 4H)，1. 97 (m, 4H)，1. 25 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 529. 6 (M+H)。化合物48 =1H NMR (CD3OD, 300MH 乙)9. 09 (m, 1H)，8. 50 (m, 1H)，8. 20 (m, 1H)， 7. 95 (m, 1H) ,7. 82(m,5H) ,4. 59 (m, 1H) ,4. 20 (m, 1H) ,3. 81 (m, 8H) ,2. 47 (m,2H) ,2. 21 (m, 8H) ppm ；MS (ES) 529. 7 (M+H)。化合物49 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) 8. 12(m，3H)，7· 52 (m，2Η)，7· 22 (m, 1H)，6· 94 (m, 2Η)，5. 10 (m, 1Η)，4. 62 (m, 1H)，3. 55 (m, 3H)，3. 24 (m, 3H)，2. 11 (m, 2H)，1. 97 (m, 2H)，1. 76 (m, 4H)，1. 44 (s，9H) ppm ；MS (ES) 523. 5 (M+H)。化合物50 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) 8. 22 (m, 5H)，7. 60 (m, 4H)，7. 25 (m, 1H)，6. 91 (m, 2H)，4. 9 (m, 1H)，4. 63 (m, 1H)，3. 52 (m, 5H)，3. 22 (m, 3H)，2. 13 (m, 2H)，1. 95 (m, 2H)，1. 73 (m, 4H) ppm ；MS (ES) 514. 5 (M+H)。(C)测试数据采用酶联免疫吸附试验测试了表1的化合物1-50激活AMPK的能力。化合物1_50 激活AMPK的EC5tl值如下表2中所示，其中“A”为小于0. 1 μ M ；“B”为0. 1-0. 5 μ M ；“C”为 0. 5-1 μ MH 1-5 μ M;n 5-10 μ M ；且 “F” 为〉10 μ Μ。
表2化合物编号AMPK ECso1B2A
118
实施例2(a)合成实施例Ν-(1-(4-植某苄某)哌啶某)(1_ (4_ (三氟用某)苯某) 哌口定-4-某氧,某)吡啶-3-磺酰胺(仆,合物56)步骤1. 4-(6-氯代吡啶-3-磺酰胺基)哌啶甲酸叔丁酯向搅拌的位于无水二氯甲烷(5mL)中的6_氯代吡啶_3_磺酰氯(lg，4. 717mmol) 混合物中加入三乙胺(790 1,5. 66mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(945mg， 4.717mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜，随后倾倒入水中。通过过滤收集所得固体，得 到1.7g(99% )白色固体状的4-(6-氯代吡啶-3-磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) 9. 82 (S，1H) ,8. 11 (dd, 1H) ,7. 43 (d, 1H)，4. 62 (d，1H)， 3. 91 (m, 2H)，3. 36 (m, 1H)，2. 80 (m, 2H)，3. 97 (m, 1H)，1. 81 (m, 2H)，1. 40 (s, 9H)，1. 18 (m, 2H)； LCMS :MS (m/z) 376 (MH+)。步骤2.4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶基氧基)吡啶磺酰胺基) 哌啶-ι-甲酸叔丁酯在室温下，向搅拌的溶于二甲基甲酰胺(IOmL)中的1_(4_(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-醇(1.4g，5. 71mmol)溶液中缓慢加入氢化钠(0. 5g，60%，12. 4mmol)。在沸腾减弱 后，缓慢加入4-(6-氯代吡啶-3-磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1. 03g，4. 75mmol)。将 混合物在室温搅拌过夜，随后倾倒入冰水中。残余物通过快速色谱(硅胶，2%甲醇的二氯 甲烷溶液)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(2. 75g,99%)01H-Nmr(Cdci3JOOmHz) 8. 64 (S，1H) ,7. 97 (dd, 1H) ,7. 47(d，2H)，6. 98(d，2H)， 6. 79 (d, 1H)，5. 37 (m, 1H)，4. 91 (d, 1H)，3. 93 (m, 2H)，3. 63 (m, 2H)，3. 29 (m, 2H) ,2. 861 (m, 2H)，1. 97 (m, 2H)，1. 78 (m, 2H)，1. 43 (s，9H)，1. 41 (m, 2H) ；LCMS :MS (m/z) 585 (MH+)步骤3.Ν-(1-(4-氰基苄基)哌啶基)(1_(4_(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺将来自上述步骤b的化合物溶解在4N HCl的二噁烷溶液中，并在室温搅拌lh。将反应混合物浓缩至干。将残余物(100mg，0. 168mmol)和4-氰基苯甲醛(33mg，0. 247mmol) 混合在THF(5mL)中，并用三乙酸基硼氢化钠(70mg，0. 328mmol)处理。混合物在室温和N2 下搅拌过夜。反应混合物用IN NaOH猝灭，并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并 用MgSO4干燥。最终产物通过快速色谱(2%Me0H/CH2Cl2)纯化，得到白色固体状的标题化 合物(55mg,87% )01H-Nmr(Cdci3JOOmHz) :8· 62 (S，1Η)，7· 97 (dd, 1Η)，7· 61 (d，2H)，7· 52(d，2H)， 7. 40 (d, 1Η)，6. 95 (d, 2H)，6. 79 (d, 1H)，5. 34 (m, 1H)，4. 62 (m, 1H)，3. 63 (m, 2H)，3. 52 (s, 2H)， 3. 26 (m, 2H)，2. 72 (m, 2H)，2. 12 (m, 2H)，1. 98 (m, 4H)，1. 53 (m, 4H) ；LCMS :MS (m/z) 600 (MH+)。(b)测试数据采用酶联免疫吸附试验测试了表1的化合物51-60激活AMPK的能力。化合物 51-60激活AMPK的EC5tl值如下表3中所示，其中“A”为小于0. 1 μ M ； “B”为0. 1-0. 5μΜ； “C” 为 0. 5-1 μΜ ;“D，，为 1-5μΜ ;‘ ，，为 5-50 μ M ；且 “F” 为〉50 μ Μ。 实施例3(a)合成实施例-N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苄基)哌啶基氧基) 苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物70)步骤1. 5~羟基苯并呋喃-2-甲酸在N2气氛下，将溶于无水CH2Cl2 (15mL)的5_甲氧基苯并呋喃_2_甲酸乙酯 (5. 506g，25mmol)的溶液冷却至-40°C。采用滴液漏斗在Ih内添加BBr3 (1. OM的CH2Cl2溶 液，27mL)。让反应混合物冷却至室温。过夜后，在冰浴中冷却所述反应混合物，并用盐水 (IOOmL)猝灭，用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取、干燥(Na2SO4)并浓缩。最后在高真空下干燥， 得到3. Ilg (70% )的所需产物2。1H NMR (DMS0-d6，300MHz) δ 13. 3 (s，1H)，7· 48 (m，2H)，7· 02 (s，1H)，6· 94 (m，1H)；LCMS (m/z) 179 (ΜΗ+)。步骤2. N- (1-苄基哌啶-4-基)~5~羟基苯并呋喃甲酰胺向搅拌的位于无水二甲基甲酰胺(12mL)中的5_羟基苯并呋喃_2_甲酸(1. 02g, 5. 74mmol)混合物中加入三乙胺(0. 96mL)、1-羟基苯并三唑(0. 91g)、1-(3-二甲基氨基丙 基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐(1. 33g)和1-苄基哌啶-4-基胺(1. 33g)。反应混合物在室 温搅拌过夜，随后在减压下除去溶剂，倾倒入水中，过滤固体并用水洗涤。固体通过硅胶柱 色谱纯化，用CH2Cl2 MeOH(95 5)洗脱得到0. 72g(36% )的白色固体3。1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) δ 9. 33 (s, 1H) ,8. 42 (d, J = 8. IHz, 1H), 7. 40 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7· 34 (s，1Η)，7. 28(m，5H)，6· 98 (d, J = 2. IHz, 1Η)，6· 86 (dd, J = 2. 4 和 8. 8Ηζ, 1Η) ,3. 74 (br s, 1Η) ,3. 44(s,2H) ,2. 80 (d, J = 10. 8Hz，2Η)，1. 99 (t，J = 11. 1Ηζ,2Η), 1· 99(m，4H)，1· 66(m，4H) ；LCMS (m/z) :351(MH+)。步骤3. N-(l-苄基哌啶-4-基)(1_ (4-氰基苄基)哌啶基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺在室温下，向搅拌的位于无水甲苯(3mL)中的N-(1_苄基哌啶_4_基)_5_羟基苯 并呋喃甲酰胺(85mg，0. 245mmol)混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.05mL，0. 25mmol)、 1- (4-氰基苄基)哌啶-4-醇(53mg，0. 245mmol)和三苯基膦(64mg，0. 25mmol)。反 应在80°C和N2气氛下搅拌过夜，随后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱纯化， CH2Cl2 MeOH(97 3)洗脱，得到50mg(37% )白色固体状的化合物10。1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) δ 8. 48 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 8·1Ηζ，2Η)， 7. 50 (d, J = 7. 8Ηζ，3Η)，7. 38(s，lH)，7. 28(m，6H)，7. 01(d，J = 8. IHz, 1H) ,4. 37 (br s, 1H), 3. 76 (br s，1Η)，3. 57 (s，2Η)，3. 44 (s，2Η)，2. 80 (d，J = 10. 5Hz,2H) ,2. 65 (br s，2H)，
2.26 (t, J = 9. 9Hz,2H)，1. 99 (m, 4H)，1. 66 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 549 (MH+)。(b)分析数据采用与实施例3(a)和方案3中所述的类似的方法制备了以下化合物。化合物61 4-(3-甲基_6_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ 7. 46 (m, 2H)， 7. 27 (m, 1H)，6. 98 (m, 4H)，6. 38 (d, J = 7. 8Hz，1H)，4. 55 (m, 1H)，3. 98 (m, 1H)，3. 61 (m, 2H)，
3.25(m，2H)，2. 84(m，2H)，2. 58(s，3H)，2· 25-1. 92(m，8H)，1. 56 (m, 2H)，1. 46 (s, -9H) ppm ； MS (ES) 602. 4 (M+H)。化合物62 3-甲基-N_(哌啶_4_基)_6_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 7. 61 (m, 3H), 7. 37 (m, 2H), 7. 18 (m, 1Η)，7. 06 (m, 1Η)，4. 76 (m, 1H)，4. 17 (m, 1H)，3. 82-3. 41 (m, 6H)，3. 13 (m, 2H)，2. 55 (s,3H)，
2.31-1. 82(m，9H)ppm ；MS (ES) 502. 5 (M+H)。化合物63 :Ν-(1-(4-氟苄基)哌啶_4_基)_3_甲基_6_(1_(4_(三氟甲基) 苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7. 47 (m，2H)， 7. 28 (m, 3H)，6. 98 (m, 6H)，6. 39 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，4. 56 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H)，
3.48(s，2H)，3. 24(m，2H)，2. 84(m，2H)，2. 58(s，3H)，2· 22-1. 91 (m，8H)，1. 56(m，2H)ppm ； MS (ES) 610. 6 (M+H)。化合物64 :N-(1-(4_氰基苄基)哌啶_4_基)_3_甲基_6_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯
122基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7. 61 (m，2H)，7. 47 (m， 5H)，6. 96 (m, 4H)，6. 40 (d, J = 7. 2Hz，1H)，4. 56 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 58 (m, 4H)，3. 28 (m, 2H)，2. 82 (m, 2H)，2. 58 (s, 3H) ,2. 26-1. 91 (m, 8H)，1. 56 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 617. 6 (M+H)。化合物65:3-甲基-N-(l_(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)_6_(1_(4_(三氟 甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8. 49 (m, 2H)，7. 54 (m, 1H)，7. 46 (m, 4H)，7. 14 (m, 1H)，7. 06 (m, 2H)，6. 99 (m, 1H)，4. 66 (m, 1H)，3. 93 (m, 1H)，3. 65 (m, 4H)，3. 25 (m, 2H)，2. 95 (m, 2H)，2. 53 (s, 3H)，2. 28 (m, 2H)，2. 13 (m，2H)，
2.02-1. 69 (m, 6H) ppm ；MS (ES) 593. 3 (M+H)。化合物66 :N-(1-(3_氰基苄基)哌啶_4_基)_3_甲基_6_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯 基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 7. 81 (m，1H)，7. 72 (m, 2H)，7. 56 (m, 2H)，7. 47 (m, 2H)，7. 05 (m, 4H)，4. 67 (m, 1H)，3. 93 (m, 1H)，3. 87 (s, 2H)，3. 66 (m, 2H), 3. 26 (m, 2H), 3. 12(m，2H)，2· 54 (m, 5H), 2. 18-1. 74 (m, 8H) ppm ；MS (ES) 617. 3 (M+H)。化合物67 :N-(1-(2-氰基苄基)哌啶_4_基)_3_甲基_6_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯 基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 7. 72 (m, 1H), 7. 62 (m, 2H)，7. 53 (m, 1H)，7. 45 (m, 3H)，7. 14 (m, 1H)，7. 04 (m, 2H)，6. 98 (m, 1H)，4. 66 (m, 1H)，3. 91 (m, 1H)，3. 73 (s，2H)，3. 64 (m, 2H)，3. 25 (m, 2H)，2. 94 (m, 2H)，2. 53 (s,3H)，2. 29 (m, 2H)，2. 11 (m, 2H)，1. 90(m，4H)，1. 74 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 617. 3 (M+H)；化合物71 :^(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4_氰基苯基)哌啶_4_基氧基)苯并 呋喃-2-甲酰胺甲酸盐。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 9. 51 (s，1H)，8. 78 (d，J = 7. 2Hz，1H)， 7. 47(m，7H)，7· 33(d, J = 2. 4Hz, 1Η)，7· 05(m，3H)，4· 63 (br s, 1Η)，4· 28(d, J = 4. 8Ηζ，2Η)， 3.99(s，lH)，3.71(m，2H)，3.37(s，2H)，3.27(t，J = 8·7Ηζ，3Η)，3· 10 (m，2Η)，2· 00 (m，4Η)， 1. 84(m，2H)，1. 66(m，2H) ；LCMS (m/z) :535 (MH+)。化合物72 :N-(1-苄基哌啶-4-基)_5_ (1_ (4_氯苄基)哌啶_4_基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺。1H NMR (DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 47 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 49 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7.38-7. 26 (m，llH)，7. 01 (dd，J = 2· 1 禾口 9. IHz, 1Η) ,4. 36 (br s, 1Η), 3. 73 (br s，1Η)，
3.47(s，2H)，3· 45(s，2H)，2· 81((d, J = 10. 2Ηζ，2Η)，2· 64(m，2H)，2· 23 (t, J = 9. 6Ηζ，2Η)， 1.96(m，4H)，1.71(m，6H) ；LCMS (m/z) :558(MH+)。化合物73 :N-(1-苄基哌啶-4-基)_5_ (1_ (3_ (三氟甲基)苄基)哌啶_4_基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 47 (d, J = 8. IHz, 1H), 7. 60 (m, 4H) ,7. 49 (d, J = 9. 3Hz, 1H), 7. 38 (d, J = 0. 9Hz，1H)，7. 27 (m，6H)，7. 02 (dd，J = 2.4 和 9. OHz, 1Η) ,4. 38 (br s, 1Η), 3. 74 (br s，1Η)，3. 59 (s，2Η)，3. 46 (s，2Η)，2. 82 ((d，J = 10. 8Hz, 2H), 2. 66 (m, 2H), 2. 27 (t, J = 9. 6Hz，2H)，1. 95 (m，4H)，1. 67 (m，7H) ；LCMS (m/z) 592 (MH+)。化合物74 :N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(l_(3，4-二氟苄基)哌啶_4_基氧基)苯并 呋喃-2-甲酰胺。1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) δ 8. 49(d, J = 8. 1Hz，1H)，7. 50 (d，J = 8. 7Hz， 1H)，7· 33(m，9H)，7· 14 (m, 1H)，7. 02(dd, J = 2· 4 和 9. OHz, 1Η)，4· 36 (br s, 1Η)，3· 73 (br s, 1Η)，3· 47(s，2H)，3· 44(s，2H)，2· 80 (d, J = 10. 5Ηζ，2Η)，2· 65 (m，2Η)，2· 23 (t, J = 9. OHz, 2Η), 1. 95 (m, 4Η), 1. 65 (m, 6Η) ；LCMS (m/z) 560 (MH+)。化合物75:Ν-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 48 (d, J = 7. 5Hz, 1H)， 7. 62-7. 45 (m, 5H)，7. 41 (s, 1H)，7. 31 (m, 5H)，7. 06 (dd, J = 2. 7 和 9. OHz, 1H)，4. 61 (m, 1H)，
3.70 (m, 3H), 3. 45 (s, 2H), 3. 22 (t, J = 9. 9Hz，2H)，2. 81 (d，J = 9. 0Hz，2H)，2. 01 (m，4H)，
1.68 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 578 (MH+)。化合物76 :Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)_5_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯基) 哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR (DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 50 (m, 2H)，7. 52 (d, J = 9. 3Hz,2H)，7. 47 (d, J = 9. OHz, 2H)，7. 41 (s, 1H)，7. 31 (m, 3H)，7. 07 (d, J = 8. 1Hz, 3H)，
4.61 (m, 1H)，3. 76 (m, 1H)，3. 67 (m, 2H)，3. 50 (s, 2H)，3. 22 (t, J = 9. 6Hz,2H)，2. 80 (d, J = 11. lHz，2H)，2.04(d，J = 10.5Hz，4H)，1.71(m，6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+) 化合物77 :5-(l-(4-氯苄基)哌啶_4_基氧基)-Ν_(1_(吡啶_4_基甲基)哌 啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 49 (m, 2H)，7. 49 (d, J = 9. 3Hz, 2H), 7. 39-7. 25 (m, 8H) ,7.01 (dd, J = 2. 4 和 9. OHz, 1H), 4. 36 (m, 1H), 3. 75 (m, 1H), 3. 49(s，2H)，3. 47(s，2H)，2· 79 (d, J = 11. 4Ηζ，2Η)，2· 64 (m, 2H), 2. 22 (t, J = 8. 4Hz，2H)，
2.05 (m, 2H)，1. 92 (m, 2H)，1. 65 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 559 (MH+)。化合物78 :Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)_5_ (1_ (4_ (三氟甲氧基)苯基) 哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 9. 76 (s, 1H) ,8. 78 (d, J = 7· 5Ηζ，1Η)，7· 71(d，J = 6· 0Hz，2Η)，7· 55 (m，2Η)，7· 44 (s，1Η)，7· 34 (s， 1H)，7· 18 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7· 08 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7· 02 (d, J = 9. 0Hz，2H)，4· 57 (s, 2H)，4. 34 (s，2H)，4. 02 (m, 2H)，3. 45 (m, 3H)，3. 09 (m, 3H)，2. 03 (m, 4H)，1. 85-1. 71 (m, 4H)； LCMS (m/z) 595 (ΜΗ+)。化合物79 :5-(1-(4_氰基苄基)哌啶_4_基氧基)_Ν_(1_(吡啶_4_基甲基)哌 啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 49 (m, 2H)，7. 49 (d, J = 9. 3Hz, 2H), 7. 39-7. 25 (m, 8H) ,7.01 (dd, J = 2. 4 和 9. OHz, 1H), 4. 36 (m, 1H), 3. 75 (m, 1H),
3.49(s，2H)，3. 47(s，2H)，2· 79 (d, J = 11. 4Ηζ，2Η)，2· 64 (m, 2H), 2. 22 (t, J = 8. 4Hz，2H)， 2. 05 (m, 2H)，1. 92 (m, 2H)，1. 65 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 550 (MH+)。化合物80力-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4_(三氟甲氧基)苯基)哌啶_4_基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :9. 46 (s，1H)，8. 78 (d，J = 7. 8Hz, 1H)，7· 47(m，6H)，7· 33 (s, 1H)，7. 16 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7· 06 (dd, J = 2. 4 和 8. 7Hz, 1H)，7· 01 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，4· 57(s，2H)，4· 28 (d, J = 4. 8Ηζ，4Η)，3· 51(m，2H)，3· 40 (d, J =11. 1Ηζ，2Η)，3· 09(t，J = 9. 6Ηζ，3Η)，2· 02 (m, 3Η)，1. 79(m，4H) ；LCMS (m/z) 594 (MH+)。化合物81 :4-(6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯并呋喃_2_甲 酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7. 66 (m，1H)，7. 53 (d，J = 9. OHz, 1H)，7. 45 (m, 1H)，7. 39 (s, 1H)，7. 10 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 02 (s, 1H) ,6. 93 (m, 3H), 6. 40 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，6· 32 (s，1Η)，4· 52 (m, 1H)，4· 12(m，3H)，3· 49 (m，2Η)，3· 13(m，2H)，2· 93 (t, J =12. 0Hz，2H)，2· 04(m，5H)，1. 48(s，9H) ； LCMS (m/z) 604 (ΜΗ+)。化合物82 :4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯并呋喃-2-甲酰 胺基)哌啶-I-甲酸叔丁酯。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :8. 85 (s，1H)，8. 40 (d，J = 7. 8Hz, 1H)，7. 61 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 46 (m，3H)，7. 26 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz，2H)，6. 98 (d, J =8. 7Hz，1H)，4. 72(m，2H)，3. 93(m，3H)，3. 68(m，2H)，3. 23(t，J = 9. 6Hz, 2H), 2. 81 (br s,2H)，2. 04 (m, 2H)，1. 73 (m, 4H)，1. 40 (s,9H) ；LCMS (m/z) 588 (MH+)。化合物83 :N-(哌啶-4-基)-6-(1-(4_(三氟甲氧基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8. 85 (s, 1H) ,8. 76 (br s，1H)，8. 65 (d， J = 7. 5Hz, 1H) ,7. 56(m,3H) ,7. 22 (m, 2H), 7. 13 (s, 1Η) ,6. 99 (d, J = 8· 1Hz，1Η)，4· 71 (m， 2Η)，3· 55(m，2H)，3· 30 (d, J = 11. 7Ηζ，2Η)，3· 15 (t，J = 8. 7Ηζ，2Η)，2· 99 (m，2Η)，2· 09 (m, 2Η)，1. 94 (m, 2Η)，1. 80 (m, 3Η) ；LCMS (m/z) 504 (MH+)。化合物84 :N-(哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :8. 82 (m，1H)，8. 65 (d，J = 7. 5Hz， 1H)，7. 62 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 49(m，2H)，7. 27 (s, 1H)，7. 08 (d, J = 9. 0Hz，2H)，6. 99 (dd, J= 1.5 和 8.7Hz，lH)，4.71(m，lH)，4.04(m，lH)，3.66(m，2H)，3.27(m，3H)，2.99(m，2H)，
2.05 (m, 2H)，1. 93 (m, 2H)，1. 77 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 488 (MH+)。化合物85 :4-(5-(l-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯并呋喃_2_甲酰胺 基)哌啶-I-甲酸叔丁酯。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :8. 53(d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 49 (m，4H)， 7. 33 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 7. 07 (d, J = 8. 7Hz，3H)，4. 61 (m，1H)，3. 93 (m，3H)，3. 67 (m，2H)，
3.22 (m, 3H) ,2. 81 (br s, 3H)，2. 02 (m, 2H)，1. 73 (m, 4H)，1. 40 (s,9H) ；LCMS (m/z) 588 (MH+) ·化合物86 :N-(哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :8· 84 (m，1H)，8· 77 (d，J = 7. 5Hz，1H)，
7.70 (m, 1H)，7. 49 (m, 3H)，7. 34 (s, 1H)，7. 08 (d, J = 9. OHz, 3H)，4. 62 (m, 1H)，4. 05 (m, 1H)，
3.66 (m, 2H)，3. 27 (m, 3H)，2. 99 (m, 2H)，1. 97 (m, 4H)，1. 78 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 488 (MH+)。化合物87 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 49 (d，J = 5. 1Hz，2H)，8. 37 (d，J = 8. 4Hz， 1H)，7. 61 (d, J = 9. OHz, 1H)，7. 46 (m，3H)，7. 29 (m，3H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz，2H)，6. 98 (d, J =8. 4Hz, 1H), 4. 70 (m, 1H), 4. 68 (m，3H)，3. 50 (s, 1H)，3. 23 (t, J = 9. 9Hz，2H)，2. 79 (t, J = 11. 7Hz，2H)，2. 06(t，J = 9. 3Hz，4H)，1. 69(m，6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+) 化合物88 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 48 (d，J = 5. 4Hz，2H)，8. 36 (d，J = 7. 8Hz， 1H)，7. 60 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 44 (s, 1H)，7. 30 (d, J = 5. 7Hz，2H)，7. 26 (s, 1H)，7. 16 (d, J =8. 4Hz,2H)，7. 00 (m, 3H)，4. 66 (m, 1H)，3. 75 (m, 1H)，3. 56 (m, 2H)，3. 50 (s,2H)，3. 10 (t, J =9. 0Hz, 2H) ,2. 79 (d, J = 11. 1Ηζ，2Η)，2· 06 (t, J = 9. 3Hz，4H)，1. 69 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 595 (MH+)。化合物89 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 35 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 78 (d，J = 8. 4Hz， 2H)，7· 56(m，3H)，7· 43 (s, 1H)，7· 26 (s, 1Η)，7· 16 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，7· 00(m，3H)，4· 65 (br s, 1Η) ,3. 74 (br s，1Η)，3. 55 (s，2Η)，3. 50 (m，2Η)，3. 10 (t，J = 9. 3Hz，2H)，2. 79 (d，J = 11. 1Ηζ，2Η)，2· 06 (t, J = 10. 8Hz，4H)，1. 74(m，4H)，1. 63 (m, 2H) ；LCMS (m/z) 619 (MH+)。化合物90 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 36 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7· 78 (d，J = 8. 1Hz， 2Η)，7. 60(d，J = 8. 7Hz, 1Η)，7. 48 (m，4H)，7. 27 (s, 1H)，7. 07(d，J = 8. 4Hz，2H)，6. 97(d, J =
8.IHz, 1H), 4. 70 (br s, 1H)，3. 68 (br s，3H)，3. 55(s，2H)，3. 23(t, J= 10. 2Hz，3H)，2. 78 (d, J= 11. 7Hz,2H) ,2. 06 (t, J = 10. 5Hz，4H)，1. 69 (m，6H) ；LCMS (m/z) 603 (MH+) 化合物91 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 35 (d，J = 7. 8Hz，2H)，7. 60 (d，J = 9. 0Hz， 1H), 7. 46 (t, J = 9. 0Hz，3H)，7. 30 (m，3H)，7. 09(m，4H)，6. 97 (dd, J = 2. 1 和 8. 4Hz, 1H)，
4.70 (m, 1H)，3. 67 (m，3H)，3. 43(s，2H)，3. 26 (m，2H)，2. 79 (d, J = 11. 4Hz，2H)，2. 03 (m, 4H)，1. 71-1. 54(m，6H) ；LCMS (m/z) :596(MH+)。化合物92 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 46 (d，J = 4. 8Hz，1H)，7. 37 (d，J = 8. 1Hz， 1H)，7· 74(t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 60(d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 44 (s, 1H)，7. 41(d，J = 7. 5Hz, 1H)， 7. 24(m，2H)，7. 16 (d, J = 8. 7Hz，2H)，6. 99(m，3H)，4. 66 (m, 1H)，3. 77 (m, 1H)，3. 57(s，2H)， 3. 52(m，2H)，2· 09 (t, J = 9. 3Hz，2H)，2· 83 (d, J = 11. 7Hz，2H)，2· 09 (t, J = 9. 9Hz，4H)， 1.73(m，6H) ；LCMS (m/z) :595 (MH+)。化合物93 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 46 (d，J = 4. 8Hz，1H)，7. 37 (d，J = 7. 8Hz， 1H), 7. 75 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 60 (d, J = 9. OHz, 1H)，7. 44(m，4H)，7. 27 (s, 1H)，7. 23 (d, J =7. 2Ηζ，1Η)，7· 07 (d, J = 8. 7Hz，2H)，6. 98 (d, J = 8. 7Ηζ，1Η)，4· 70 (m，1H)，3. 71 (m，3H)， 3. 57(s，2H)，2. 23 (t, J = 9. 9Hz，2H)，2. 83 (d, J = 11. 4Hz，2H)，2. 09 (t, J = 9. 9Hz，4H)，
1.69 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+)。化合物94 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 36 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 58 (m，4H)，
7.43 (s，1H)，7. 29 (m, 2H)，7. 14 (m, 3H)，6. 99 (m, 2H)，4. 65 (m, 1H)，3. 74 (m, 1H)，3. 51 (m, 2H)，
3.43(s，2H)，3· 09 (t, J = 10. 2Ηζ，2Η)，2· 79 (d, J = 11. 1Ηζ，2Η)，1. 99 (t, J = 11. 1Ηζ，4Η)， L72(m，4H)，1.61(m，2H) ；LCMS (m/z) :612(MH+)。化合物95 =1H WR(DMS0-d6，300MHz) :8.50(s，3H)，7.72(s，lH)，7.61(d，J =
8.7Hz, 1H) ,7. 45 (s, 1H) ,7. 38 (s, 1H), 7. 25 (s, 1Η) ,7. 16 (d, J = 8. 4Ηζ,2Η) ,7. 00 (t, J =
9.3Ηζ,3Η)，4. 65 (s, 1Η)，3. 79 (m, 1Η)，3. 53 (m, 2Η)，3. 39 (s,2H) ,3. 09 (t, J = 9. 3Hz,3H)，
2.82 (m, 2H)，2. 04 (m, 3H)，1. 73 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 595 (MH+)。化合物96 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 47 (s，1H)，8. 44 (d，J = 4·2Ηζ，1Η)，
7.36 (d, J = 8. IHz, 1Η)，7. 68 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 60 (d, J = 9. OHz, 1Η)，7. 47 (d, J =
8.7Ηζ,2Η)，7. 43 (s, 1Η)，7. 33 (dd, J = 4. 8 和 7. 6Hz,2H)，7. 26 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz, 2H)，6· 97 (dd, J= 1. 8 和 8. 5Ηζ，2Η)，4· 70 (m, 1Η)，3. 68 (m，2Η)，3. 49(s，2H)，3· 25 (m, 3H) ,2. 80 (d, J = 11. 7Hz，2H)，2. 03(t，J = 10. 2Hz，4H)，1. 73-1. 57 (m，6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+)。化合物97 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 37 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7. 79 (d，J = 7. 5Hz， 1H)，7. 69-7. 54(m，4H)，7. 44(m，2H)，7. 26 (s，1H)，7. 16 (d，J = 9. OHz, 1H)，6. 99 (m, 3H)，
4.65(m，2H)，3· 76 (m, 1H)，3. 63(s，2H)，3· 54(m，2H)，3· 09 (t, J = 10. 5Hz，2H)，2· 81 (d, J = 11. 1Ηζ，2Η)，2· 10(m，4H)，1. 74 (m, 4H)，1. 62(s，2H) ；LCMS (m/z) 619 (MH+)。化合物98 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 37 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7· 79 (d，J = 7. 5Hz， 1Η)，7. 69-7. 53 (m, 4H)，7. 44 (m, 3H)，7. 27 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz,2H)，6. 96 (d, J = 8.4Hz，lH)，4.73(m，lH)，3.70(m，2H)，3.63(s，2H)，3.25(m，3H)，2.81(d，J = 11. 4Ηζ,2Η), 2. 10 (m, 4H)，1. 73-1. 59 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 603 (MH+)。化合物99 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 34 (d，J = 7. 5Hz，1H)，7. 67 (d，J = 7. 5Hz， 2H)，7. 61 (d, J = 9. OHz, 1H)，7. 49 (m，5H)，7. 26 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz，2H)，6. 97 (d, J =8. 4Hz, 1H), 4. 70 (m, 1H)，3. 68 (m，3H)，3. 55(s，2H)，3. 23 (t, J = 9. 6Hz，2H)，2. 80 (d, J =
10.5Hz,2H) ,2. 06 (t, J = 10. 5Hz，4H)，1. 74-1. 61 (m，6H) ；LCMS (m/z) :646 (MH+)。化合物IOO=1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 50 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 67 (d，J = 6. 9Ηζ，2Η)，7· 51 (m，5H)，7· 41 (s, 1H)，7· 33 (s, 1H)，7· 07 (d, J = 8. 7Ηζ，3Η)，4· 61 (m, 1H)，3. 70 (m, 3H), 3. 55(s，2H)，3. 22 (t, J = 10. 2Hz，2H)，2. 80 (d, J = 10. 5Hz，2H)，2. 05(m，4H)，
1.74-1. 61 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 646 (MH+)。化合物IOl=1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8. 47 (s，3H)，7. 68 (d，J = 8. IHz, 1Η),
7.49 (m, 3Η)，7. 41 (s, 1Η)，7. 33 (m, 2Η)，7. 05 (m, 3H)，4. 61 (m, 1H)，3. 70 (m, 3H)，3. 49 (s, 2H) ,3. 22(m,2H) ,2. 80 (d, J = 10. 8Hz，2H)，2. 03 (m，4H)，1. 72-1. 59 (m，6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+)。化合物102 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 7. 54 (d, J = 8. 7Hz，1H)，7. 47 (d，J =
8.7Hz,2H) ,7. 29 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 07 (d，J = 8. 4Hz，3H)，4. 61 (m，1H)，4. 03d，J =
10.2Hz,2H)，3. 68 (m, 2H)，3. 22 (t, J = 10. 2Hz,2H)，2. 98 (s, 3H)，2. 02 (br s, 2H)，1. 68 (m, 5H)，1. 40 (s，9H) ；LCMS (m/z) 602 (MH+)。化合物103 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8. 91 (s，1H)，7. 55 (d，J = 9. OHz, 1Η), 7. 48 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 31(s，2H)，7· 08(m，3H)，4· 61 (m, 1Η)，3· 668 (m，2Η)，3· 33 (d, J =
11.1Ηζ,2Η) ,3. 23 (t, J = 9. 6Ηζ,2Η) ,3. 01 (br s，5Η)，2. 05 (m，4Η)，1. 83 (m，2Η)，1. 71 (m， 3H) ；LCMS (m/z) 502 (MH+)。化合物104 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 48 (d, J = 4. 5Hz,2H) ,7. 53 (d, J =
9.0Hz, 1H)，7· 47 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，7· 30(s，3H)，7· 24 (s，1Η)，7· 06(m，3H)，4· 61 (m, 1Η)， 3. 66 (m, 2Η)，3. 50 (s, 2H)，3. 22 (t, J = 10. 8Hz,2H)，3. 01 (m, 2H)，2. 86 (d, J = 10. 5Hz,2H)，
2.48 (s，4H)，2. 06 (m, 3H)，1. 87 (m, 2H)，1. 67 (m, 3H) ；LCMS (m/z) 593 (MH+)。化合物105 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8. 50 (m，2H)，7. 52 (d，J = 9. 3Hz，2H)，
7.47 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7. 41(s，lH)，7. 31(m，3H)，7. 07(d，J = 8. 1Hz，3H)，4. 61 (m，1H)，
3.76 (m, 1H), 3. 67 (m，2H)，3. 50(s，2H)，3. 22 (t, J = 9. 6Hz，2H)，2. 80 (d, J = 11. lHz，2H)，
2.04 (d，J= 10. 5Hz，4H)，l. 71(m，6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+) 化合物106 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 89 (m，2H)，8· 45 (d，J = 7·8Ηζ，1Η)，
8.15 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 68 (dd, J = 5. 1 和 8. 2Hz, 1Η)，7. 60 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 47 (d, J = 9. 0Ηζ，2Η)，7· 42 (s，1Η)，7. 25 (s, 1Η)，7. 07 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，6· 98 (dd, J = 1· 5 禾口 8· 5Hz，1Η)，4· 70(m，1Η)，3· 78(m，1Η)，3· 68(d，J = 12. 0Hz，4Η)，3· 23 (t，J = 9·9Ηζ，2Η)， 2· 03(m，2H)，1· 85(d，J = 10. 5Ηζ，2Η)，1· 65(m，6H) ；LCMS (m/z) 629 (MH+) 化合物107 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 7. 77 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 50 (m，5H)，
7.30 (s，1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 06 (m, 3H)，4. 60 (m, 1H)，3. 69 (m, 2H)，3. 55 (s, 2H)，3. 31 (s, 3H)，
3.22 (t, J = 10. 2Hz,2H)，3. 02 (m, 2H)，2. 85 (d, J = 9. 9Hz,2H)，2. 02 (m, 3H)，1. 87 (m, 2H)，
I.68(m,4H) ；LCMS (m/z) :617(MH+)。化合物108 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 89 (m，2H)，8. 45 (d，J = 7·5Ηζ，1Η)，
8.15 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 68 (dd, J = 5. 1 和 8. 2Hz, 1Η)，7. 59 (m, 2Η)，7. 42 (s, 1H)， 7. 24 (s, 1H) ,7. 16 (d, J = 9. 0Hz，1H)，7. 00 (m，3H)，4. 66 (m，1H)，3. 81 (m，1H)，3. 68 (d，J =
II.7Hz，2H)，3. 53(m，2H)，3. 09 (t, J = 9. 9Hz，2H)，2. 05 (m, 3H)，1. 85 (d, J = 12. 6Hz，2H)， 1. 75-1. 60 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 645 (MH+)。化合物109 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 45 (m，2H)，7. 68 (d，J = 8. IHz, 1Η), 7. 53 (d, J = 8. 7Ηζ，1Η) ,7. 47 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，7. 30 (m, 3Η)，7. 06 (m, 3Η)，4. 60 (m, 1H)， 3. 67(m，2H)，3. 49(s，2H)，3. 31(s，3H)，3. 22(m，4H)，3. 01(m，2H)，2. 88(d，J = 6. 9Hz，2H)，2. 02 (m, 2H)，1. 85 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H) ；LCMS (m/z) 593 (MH+)。化合物IlO=1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 7. 71 (d, J = 7. 8Hz,2H) ,7. 64(d, J =
8.4Hz, 1H) ,7. 53 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7. 47 (d，J = 9. 0Hz，2H)，7. 30 (d，J = 2. IHz, 1H), 7. 24 (s，1Η)，7. 06 (m, 3Η)，4. 61 (m, 1H)，3. 67 (m, 2H)，3. 52 (s, 2H)，3. 31 (s，3H)，3. 22 (t，J =
9.6Hz, 2H), 3. 02 (s, 2H), 2. 86 (d, J = 9. ΟΗζ，2Η)，2. 02 (m，3Η)，1. 87 (m，2Η)，1. 68 (m，4Η)； LCMS (m/z) ^H(MH+)O化合物111 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 7. 79 (d, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 66 (t, J = 7. 8Hz, 1Η) ,7. 56 (d, J = 8. IHz，2H)，7. 46 (m, 3H)，7. 30 (s，1H)，7. 25 (s，1H)，7. 06 (m，3H)， 4. 61 (m, 1H)，3. 68 (m, 1H)，3. 63 (s, 2H)，3. 31 (s, 3H)，3. 22 (t, J = 9. 9Hz,2H)，2. 99 (m, 2H)，
2.88 (d, J = 9·9Ηζ，2Η)，2· 13 (m，2H)，2.04 (m，2H)，1.81 (m，2H)，1.67 (m，4H) ；LCMS (m/z) 617 (MH+) ο化合物112 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 66 (d, J = 5. 7Hz,2H) ,8. 42 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7· 62 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 47 (d, J = 10. 2Ηζ，3Η)，7· 34 (d, J = 6. 0Ηζ，2Η)，
7.26 (s，1Η)，7. 07 (d, J = 8. 7Ηζ,2Η)，6. 99 (dd, J = 2. 1 和 8. 5Hz, 1Η)，4. 71 (m, 1Η)，4. 44 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，4. 06 (m, 1H)，3. 68 (m, 2H)，3. 44 (m, 2H)，3. 24 (m, 3H)，2. 95 (m, 1H)，2. 04 (m, 2H)，1. 90 (m, 1H)，1. 73 (m, 3H)，1. 54 (m, 1H) ；LCMS (m/z) 593 (MH+)。化合物113 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 511 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 77 (d, J =
8.1Ηζ，2Η)，7· 50(m，3H)，7· 39 (s, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 02(dd, J = 2. 4 和 8. 8Hz, 1H)，4· 38 (m, 1H)，3. 93 (d, J = 12. ΟΗζ, 3H)，3. 57 (s, 2H)，2. 80 (m, 2H)，2. 65 (m, 2H)，2. 26 (t, J = 9. 6Hz, 3H)，1. 93 (m, 2H)，1. 72 (m, 4H)，1. 46 (m, 1H)，1. 40 (s,9H) ；LCMS (m/z) 559 (MH+)。化合物IH=1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 49 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 49 (m, 3H)，7. 39 (s, 1H)，7. 28 (m, 6H)，7. 02 (dd, J = 2. 1 和 8. 8Hz, 1H)，4. 38 (m, 1H), 3. 73 (m, 1H)，3. 57(s，2H)，3. 44(s，2H)，2· 80 (d, J = 10. 2Ηζ，2Η)，2· 64 (m, 2H), 2. 25 (t, J = 9. 3Hz,2H)，1. 95 (m, 4H)，1. 66 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 549 (MH+)。化合物115 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 66 (d, J = 4. 5Hz,2H) ,8. 57 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 49(m，4H)，7. 35(m，3H)，7. 07(d，J = 8. 4Hz，1H)，4. 61 (m，1H)，4. 45 (d，J = 13. 5Hz, 1H) ,4. 08 (m, 1H) ,3. 65 (m, 1H), 3. 45 (d, J = 12. 9Hz, 1H) ,3. 22 (t, J = 11. 4Hz, 3H)，2. 94(m，1H)，2. 02(m，2H)，1. 90(d，J = 11. 7Hz，1H)，1. 79-1. 49 (m，6H) ；LCMS (m/z) 593 (MH+)。化合物116 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 63 (s，1H)，8· 52 (s，1H)，7· 92 (s，1H)， 7. 81 (d, J = 7. 8Hz，2H)，7. 49(d，J = 9. OHz，2H)，7. 30 (m，8H)，7. 02 (d，J = 7. 8Hz，lH)， 4. 37 (m, 1H)，4. 77 (m, 1H)，3. 53 (s,2H)，3. 45 (s, 2H)，3. 12 (m, 1H)，2. 81 (br s，1H)，2. 67 (br s，2H)，2· 25(br s，2Η)，1· 94 (m，4Η)，1· 66 (m，6Η) ；LCMS (m/z) 567 (MH+) 化合物117 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 46 (d, J = 4. 2Hz, 1H), 7. 74 (t, J =
7.5Hz, 1H)，7· 47 (m，4H)，7· 25(m，3H)，7· 06 (m，3H)，4· 61 (m, 1H)，3· 68 (m，2Η)，3. 58(s，2H)，
3.31(s，3H)，3. 21(t，J = 9. 3Hz,2H) ,3. 04 (br s，1H)，2. 91 (d，J = 10. 5Hz,2H) ,2. 08 (m, 4H)，1. 87 (m, 2H)，1. 68 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 593 (MH+)。化合物118 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 65 (d, J = 5. 7Hz,2H) ,7. 54 (d, J =
8.4Hz, 1H) ,7. 47 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 42 (d，J = 5. 7Hz,2H) ,7. 49 (d, J = 8·4Ηζ，4Η)，
1287. 30 (d, J = 2. 7Hz,2H)，7. 06 (m, 3H)，4. 61 (m, 2H)，3. 68 (m, 2H)，3. 47 (m, 1H)，3. 28 (s, 3H)， 3. 22 (t, J = 10. 5Hz,2H)，3. 05 (m, 2H)，2. 88 (m, 1H)，2. 02 (m, 4H)，1. 81 (m, 2H)，1. 70 (m, 4H)； LCMS (m/z) 607 (ΜΗ+)。化合物119 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 7. 67 (d, J = 7. 8Hz,2H) ,7. 52 (m, 5H), 7. 30 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 06 (m, 3H)，4. 61 (m, 1H)，3. 68 (m, 2H)，3. 55 (s, 2H)， 3. 29 (s，3H)，3. 22 (t, J = 9. 3Hz,2H)，3. 00 (s, 2H)，2. 87 (d, J = 9. 9Hz,2H)，2. 02 (m, 3H)，
1.87(m，2H)，1. 69(m，4H) ；LCMS (m/z) :660(MH+)。化合物120 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 81 (d, J = 6. 9Hz，1H)，7. 49 (m，4H)， 7. 34 (s，1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz，3H)，4. 62 (m, 1H)，4. 41 (m, 1H)，3. 65 (m, 2H)，3. 52 (m, 2H)， 3. 37 (m, 1H) ,3. 22 (t, J = 9. 0Hz，4H)，2. 06 (m，3H)，1. 93 (m，1H)，1. 70 (m，2H)，1. 39 (s，9H)； LCMS(m/z) 574(ΜΗ+)。化合物121 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :9· 14 (s，2H)，9. 00 (d，J = 6·9Ηζ，1Η)， 7. 54 (t, J = 4. 8Ηζ，2Η)，7· 48 (d, J = 9. 0Ηζ，2Η)，7· 36 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，7. 09 (d, J = 7. 5Ηζ,2Η)，4. 62 (m, 1Η)，4. 58 (m, 1Η)，3. 48 (m, 2Η)，3. 37 (m, 2H)，3. 22 (m, 4H)，2. 18 (m, 1H)，
2.02(m，3H)，1. 70(m，2H) ；LCMS (m/z) 474 (MH+) 化合物122 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 71 (d, J = 7. 5Hz，1H)，8. 48 (s，2H)， 7. 49 (m, 4H), 7. 34(t, J = 5. 7Ηζ，3Η)，7· 07(dd, J = 2· 4 和 8· 8Ηζ，3Η)，4· 62 (m, 1Η)，4· 38 (m, 1Η)，3. 70 (m, 1Η)，3. 63 (s, 2Η)，3. 24 (m, 3Η) ,2. 81 (m, 1Η)，2. 64 (m, 1H) ,2. 15 (m, 1H)，2. 02 (m, 3H)，1. 88 (m, 1H)，1. 70 (m, 3H) ；LCMS (m/z) 565 (MH+)。化合物123 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 71 (d, J = 7. 5Hz，1H)，8. 48 (s，2H)，
7.49 (m, 4H), 7. 34(t, J = 5. 7Ηζ，3Η)，7· 07(dd, J = 2· 4 和 8· 8Ηζ，3Η)，4· 62 (m, 1Η)，4· 38 (m, 1Η)，3. 70 (m, 1Η)，3. 63 (s, 2Η)，3. 24 (m, 3Η) ,2. 81 (m, 1Η)，2. 64 (m, 1H) ,2. 15 (m, 1H)，2. 02 (m, 3H)，1. 88 (m, 1H)，1. 70 (m, 3H) ；LCMS (m/z) 565 (MH+)。化合物124 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 85 (s，1H)，8. 68 (d，J = 6·6Ηζ，1Η)，
8.46 (d, J = 2. 4Hz, 1Η)，7· 74 (m, 1Η)，7· 46(m，4H)，7· 34 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，7· 23 (t, J = 5· 4Ηζ，1Η)，7· 34(m，2H)，7· 07(d，J = 9. ΟΗζ，3Η)，4. 62 (m，1Η)，4. 38 (m，1Η)，3. 72 (s，2Η)，
3.65 (m, 1Η)，3. 22 (t, J = 10. 5Ηζ，4Η)，2. 85 (m, 1Η)，2. 69 (m, 1Η)，2. 55 (m, 1Η)，2. 15 (m, 1Η)，
2.02 (m, 2Η)，1· 83 (m, 1Η)，1· 70 (m, 2Η) ；LCMS (m/z) 565 (MH+)。化合物125 =1H 匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) :8· 89 (m，1H)，8· 65 (m，2H)，7· 47 (m，6H)， 7. 35 (dd, J = 2. 4 和 8. 1Hz，1H)，7. 07 (m，3H)，4. 61 (m，1H)，4. 42 (m，1H)，3. 66 (m，3H)，
3.52(m，2H)，3· 22(t，J = 10. 2Hz，3H)，2. 16 (m，1H)，2. 02 (m，3H)，1. 70 (m，2H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+)。化合物126 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) :8. 93 (d, J=L 8Hz, 1H)，8. 68 (dd, J = 1. 5 和 4. 8Hz, 1H) ,8. 61 (d, J = 6. OHz, 1H) ,8. 18 (m, 1H)，7. 56 (m，2H)，7. 47 (d, J = 9. 0Hz，2H)， 7. 35(m，2H)，7. 07(m，3H)，4. 61(m，lH)，4. 27(q，J = 6. 3Hz，1H)，3. 68 (m，2H)，3. 46 (m，2H)， 3. 23 (m, 4H)，2. 03 (m, 3H)，1. 91 (m, 1H)，1. 70 (m, 2H) ；LCMS (m/z) 615 (MH+)。化合物127 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) 8. 78 (d, J = 6. 6Hz, 1H), 7. 50 (d, J =
9.ΟΗζ, 1Η)，7· 43 (s，1Η)，7. 34(m，5H)，7· 02(dd, J = 2. 7 和 8. 8Hz, 1Η)，4· 38 (m，2Η)，3. 52 (m, 1Η)，3· 47(s，2H)，3. 39 (m，1Η)，2· 21 (m，2Η)，2· 64(m，2H)，2. 23 (t, J = 11. 1Ηζ，2Η)，2· 06 (m,1H)，1. 92 (m, 3H)，1. 63 (m, 2H)，1. 39 (s,9H) ；LCMS (m/z) 554 (MH+)。化合物128 =1H 匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) :9· 19 (br s，2H)，9· 02 (d, J = 6. 6Hz, 1H)， 7. 65 (t, J = 9. 0Hz，2H)，7· 55 (m，3H)，7· 36 (dd, J = 2· 4 和 9· 3Hz, 1Η)，7· 15-7. 04 (m, 1Η)， 4· 74(s，1Η)，4· 54(m，2H)，4· 34(m，2H)，3· 67(m，1Η)，3· 19 (d, J = 5· 7Hz，4Η)，3· 01 (t，J = 11. 4Ηζ,2Η)，2. 18 (m, 3Η)，2. 02 (m, 3Η) ；LCMS (m/z) 454 (MH+)。化合物129 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 67 (d, J = 6. 9Hz，1H)，8. 46 (s，2H)， 7. 49 (d, J = 8.7Hz，lH)，7.41(s，lH)，7.32(m，6H)，7.01(d，J = 8. 7Hz,2H) ,4. 37 (m, 2H), 3. 62(s，2H)，3· 47(s，2H)，2· 80 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，2· 64 (d, J = 5. 4Ηζ，3Η)，2· 22 (t, J = 9. 9Ηζ,4Η)，1· 92 (m, 4Η)，1· 65 (m, 2Η) ；LCMS (m/z) 545 (MH+)。化合物130 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 67 (d, J = 7. 2Hz, 1H) ,8. 49 (s, 1H), 7. 43 (d, J = 3. 0Hz, 1H)，7. 70 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 49 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 33 (m, 6H)， 7. 01 (dd, J = 2. 1 和 9. 1Hz, 1H)，4. 36 (m, 2H)，3. 61 (s，2H)，3. 47 (s, 2H)，2. 77 (t，J = 7. 2Hz, 1H)，2. 63 (m, 2H)，2. 46 (m, 3H)，2. 19 (m, 3H)，1. 91 (m, 2H)，1. 82 (m, 1H)，1. 64 (m, 2H) ；LCMS (m/ ζ) 545 (Mtf)。化合物131 =LCMS (m/z) 568 (MH+)。(c)测试数据采用酶联免疫吸附试验测试了表1的化合物61-131激活AMPK的能力。化合物 61-131激活AMPK的EC5tl值如下表4中所示，其中“A”为小于0. 1 μ M ；“B”为0. 1-0. 5 μ M ； “C” 为 0. 5-1 μ MH 1-10 μ MH 10-50 μ M ；且 “F” 为〉50 μ Μ。
实施例4(a)分析数据采用与实施例3(a)和方案4中所述的类似的方法制备了以下化合物。化合物137 :Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)_5_ (1_ (4_ (三氟甲氧基)苯 基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。1H NMR (DMS0-d6, 300MHz) 8. 56 (m，3H)， 8. 04 (s, 1H) ,7. 92 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7. 56 (s，1H)，7. 37 (d，J = 4. 5Hz，2H)，7. 21 (t，J =
8.4Hz，3H)，7. 08 (d，J = 9. OHz，2H)，4. 72 (m，1H)，3. 80 (m，1H)，3. 59 (m，2H)，3. 57 (s，2H)， 3. 17 (t，J = 9. 6Ηζ，2Η)，2· 89 (d, J = 11. 4Ηζ，2Η)，2· 13 (t，J = 9. 9Hz，4H)，1. 85 (m, 4H)， 1.69(m，2H) ；LCMS (m/z) 611 (MH+).化合物138 :N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)_5_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯基) 哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8. 50 (m，3H)，7. 97 (s, 1H), 7. 86 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 8. 4Ηζ，3Η)，7· 30 (d, J = 5. 4Ηζ，2Η)，7· 13 (d，J = 10. 8Hz, 1H) ,7. 08 (d, J = 8. 4Hz，2H)，4. 69 (m，1H)，3. 67 (m，3H)，3. 50 (s，2H)，3. 24 (t，J =
9.3Hz，2H)，2. 80 (d, J=Il. 7Hz，2H)，2. 06 (t, J = 9. 9Hz，4H)，1. 83-1. 59 (m, 6H) ；LCMS (m/ζ) 595 (MH+)。化合物139 :Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)-5_(1-(4_氯苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺甲酸盐。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :8. 50 (m，3H)，8. 13 (s， 1H)，7. 95 (s，1H)，7. 83 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 21 (d, J=L 8Hz, 1H)，7. 33 (m, 5H)，7. 07 (dd, J = 2. 1 和 9. 0Hz, 1H) ,4. 45 (m, 1H), 3. 72 (m, 1H), 3. 50(s,2H) ,3. 48(s,2H) ,2. 80 (d, J = 9. 9Ηζ，2Η)，2· 67(m，2H)，2· 25 (t, J = 9. 3Ηζ，2Η)，2· 07 (t, J = 10. 8Ηζ，2Η)，1. 94 (m, 2Η)， 1· 80(m，2H)，1· 63(m，4H) ；LCMS (m/z) 575 (MH+) 化合物140 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8. 85 (s，1H)，8. 43 (d，J = 8. IHz, 1Η), 7. 98 (s，1Η)，7. 79 (d, J = 9. OHz, 1Η)，7. 66 (s, 1Η)，7. 47 (d, J = 9. 0Ηζ,2Η)，7. 06 (m, 3Η)， 4. 75 (m, 2H)，3. 93 (m, 3H)，3. 69 (m, 2H) ,3. 22 (t, J = 9. 3Hz,2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 05 (m, 2H)， 1.77(m，4H)，1.41(s，9H) ；LCMS (m/z) :604(MH+)。化合物141 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 85 (s, 1H) ,8. 79 (br s，1H)，7. 68 (d，J = 7. 2Hz,lH),8. 07(s,lH),7. 79 (d, J = 8. 7Hz，1H)，7. 66 (s，1H)，7. 48 (d，J = 8.4Hz，2H)， 7. 07(m，3H)，4· 74 (m, 1H)，4· 21(s，4H)，4· 01 (s，2H)，3· 79(s，2H)，3· 68 (m，2H)，3· 27 (m, 2H)， 3. 01 (m, 2H), 1. 98 (m, 2H), 1. 75 (m, 2Η) ；LCMS (m/z) 504 (MH+)。化合物142 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) 8. 49 (d, J = 4. 8Hz,2H) ,8. 43 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 99 (s, 1H)，7. 78 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 47 (d, J = 9. OHz, 2H)， 7. 30 ((d, J = 4. 8Ηζ，2Η)，7· 06 (t, J = 8. 4Ηζ，3Η)，4· 72 (m, 1H)，3. 69 (m，3H)，3. 50(s，2H)，
3.22 (t, J = 9. 6Ηζ，2Η)，2· 80 (d, J = 11. 1Hz, 2H) ,2. 06 (t, J = 9. 6Hz，4H)，1. 82-1. 58 (m, 6H) ； LCMS (m/z) 595 (ΜΗ+)。化合物143 =1H WR(CDC13，300MHz) 8. 46 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ,8. 42 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 99 (s，1H)，7. 75 (m, 2H)，7. 65 (d, J=L 5Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 9. OHz, 2H)，7. 41 (d, J =7. 2Hz, 1H)，7· 24 (t, J = 6. 9Hz, 1H)，7· 07 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，7· 03 (d, J = 2. IHz, 1Η)，
4.72(m，lH)，4. 71(m，2H)，3. 58(s，2H)，3. 22 (t, J = 9. 6Hz,3H) ,2. 84 (d, J = 11. 4Hz,2H),
2.10(m，4H)，1. 81-1. 54(s，6H) ；LCMS (m/z) 595 (MH+) 化合物144:屯匪 R(DMS0-d6，300MHz) :8. 41 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 99 (s，1H)， 7. 78 (d, J = 8. 1Ηζ,3Η) ,7. 64 (s, 1H), 7. 49 (d, J = 8. 4Hz，4H)，7. 06 (m，3H)，4. 75 (m，1H)，
3.69 (m, 1H), 3. 56(s，2H)，3. 23 (t, J = 9. 6Hz，2H)，2. 79 (d, J = 11. 4Hz，2H)，2. 06(m，4H)，
1.78(m，2H)，1. 65(m，4H) ；LCMS (m/z) :619 (MH+)。化合物145 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 40 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7. 99 (s，1H)， 7. 78 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7· 72 (m，2Η)，7· 65 (d, J = 2. 1Ηζ，2Η)，7· 54 (d, J = 7. 8Hz, 1H)， 7. 47 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7· 06(m，3H)，4. 72 (m, 1H)，3· 69(m，3H)，3. 53(s，2H)，3. 23 (t， J = 9. 6Hz,2H) ,2. 80 (d, J = 10. 5Hz，2H)，2. 06 (m，4H)，1. 78-1. 57 (m，6H) ；LCMS (m/z) 619 (MH+)。化合物146 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8. 41 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7. 99 (s，1H)， 7. 79 (t, J = 4. 5Hz,2H)，7. 66 (m, 2H)，7. 55 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 46 (m, 3H)，7. 06 (t, J = 8.7Hz，3H)，4.73(m，lH)，3.69(m，2H)，3.64(s，2H)，3.22(m，3H)，2.81(d，J = 10. 5Ηζ,2Η),
2.1 l(m,4H), 1.81-1. 57 (m,6H) ； LCMS (m/z) :619(MH+)。化合物147 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 18 (d, J = 7· 8Hz，1Η)，7· 73 (d，J =9. 6Hz,2H)，7. 47 (d, J = 9. OHz, 2H)，7. 19 (d, J = 2. 1 和 8. 7Hz, 1H)，7. 08 (d, J = 8. 7Hz, 2H)，4· 74 (m, 1H)，3· 89 (d, J = 12. 6Ηζ，3Η)，3· 67 (m，2Η)，3· 23 (t, J = 10. 5Ηζ，3Η)，2· 89 (s, 2H)，2. 06 (m, 2H)，1. 82-1. 70 (m, 4H)，1. 48 (m, 1H)，1. 40 (s,9H) ；LCMS (m/z) 638 (MH+)。化合物148 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 84 (s，1H)，8. 70 (s，1H)，8. 47 (d，J =
6.9Hz, 1H), 7. 76 (m, 1H), 7. 48 (d, J = 8. 7Ηζ,2Η) ,7. 20 (d, J = 9. OHz, 1Η), 7. 09 (d, J = 9. 0Ηζ，2Η)，4· 88 (m，3H)，4· 74(m，2H)，3. 03 (m, 1Η)，3· 68 (m，2Η)，3. 25(m，3H)，3· 01 (m, 1Η)， 2· 02(m，3H)，1· 77(m，3H) ；LCMS (m/z) :538 (MH+)。化合物149 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 51 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7. 96 (s，1H)，
7.86 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 8. 4Hz,3H)，7. 13 (dd, J = 2. 4 和 9. 1Hz, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Ηζ, 2H), 4. 69 (m, 1H), 3. 93 (d, J = 11. 4Hz，3H)，3. 65 (s，2H)，3. 24 (m，2H)，2. 84 (m， 3H)，2. 03 (m, 2H)，1. 77 (m, 4H)，1. 47 (m, 1H)，1. 41 (s,9H) ；LCMS (m/z) 604 (MH+)。化合物150 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 79 (d, J = 7. 5Hz,3H) ,8. 06 (s, 1H), 7. 87 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 49 (m，2H)，7. 14 (dd, J = 2. 4 和 8. 4Hz, 1H)，7. 09 (d, J = 9. 3Hz, 2H)，4. 02 (m, 1H)，3. 66 (m, 3H)，3. 46 (m, 1H)，3. 28 (m, 3H)，3. 00 (m, 2H)，2. 03 (m, 4H)，1. 75 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 504 (MH+)。化合物151 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 48 (d, J = 5·4Ηζ，2Η)，8· 15 (d, J = 7. 8Hz,3H) ,7. 75 (d, J = 2. 1Hz，1H)，7· 72 (s，1H)，7· 48 (d，J = 9. 0Hz,2H) ,7. 30 (d, J = 5. 7Hz，2H)，7· 18 (dd, J = 1. 8 和 8. 8Hz, 1H)，7. 08 (d, J = 8. 7Hz，2H)，4· 74 (m, 1H)，3. 70 (m, 3Η)，3· 50(s，2H)，3. 22 (t, J = 9·9Ηζ，2Η)，2· 76 (d, J = 11. 7Hz,2H) ,2. 10 (m，4H)，1. 81 (m， 2H)，1. 65 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 629 (MH+)。化合物152 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) 8. 45 (t, J = 4·8Ηζ，2Η)，8· 14 (d, J = 7. 2Hz，lH)，7. 71(m，3H)，7. 48(d，J = 8. 4Hz,2H) ,7. 34 (t, J = 6. 6Hz，1H)，7. 18 (d，J = 9. 3Hz, 1H) ,7. 08 (d, J = 8. 7Hz，2H)，4. 73 (m，1H)，3. 70 (m，3H)，3. 49 (s，2H)，3. 22 (t，J = 9. 6Hz，2H)，2. 76 (d, J = 10. 5Hz，2H)，2. 07 (m, 4H)，1. 79 (m, 2H)，1. 72-1. 59 (m, 4H) ；LCMS (m/ ζ) 629 (MH+) ο化合物153 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) 8. 46 (d, J = 4·5Ηζ，1Η)，8· 15 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7· 75(m，3H)，7· 48(d，J = 9. OHz, 2H), 7. 41 (d, J = 7. 5Hz, 1H) ,7. 22 (m, 2H), 7. 08 (d, J = 8· 4Hz，2H)，4· 74(m，1H)，3· 70(m，3H)，3· 58(s，2H)，3· 22(t，J = 9.3Hz，2H)，
2.80 (d, J = 10. 8Hz，2H)，2. 11 (m，4H)，1. 84-1. 58 (m，6H) ；LCMS (m/z) :629 (MH+)。化合物154 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8.14(d，J = 7. 8Hz，1H)，7· 76 (m，4H)， 7. 48 (t, J = 6. 7Hz，4H)，7. 18 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 08 (d, J = 8. 4Hz，2H)，4. 74 (m, 1H)，
3.70(m，3H)，3· 55(s，2H)，3· 22 (t, J = 9. 0Hz，2H)，2· 73 (m，2H)，2. 10(m，4H)，1. 80 (m, 2H)，
1.65 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 653 (MH+)。化合物155 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) 8. 66 (d, J = 3. 6Hz,2H) ,8. 22 (d, J = 7. 2Hz, 1H) ,7. 74 (d, J = 9. 9Hz,2H) ,7. 48 (d, J = 8. 7Hz,2H) ,7. 36 (d, J = 4·8Ηζ，2Η)， 7. 19 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 08 (d, J = 8. 4Hz，2H)，4. 74 (m, 1H)，4. 36 (d, J = 12. 6Hz，2H)，
4.07 (m, 1H)，3. 70 (m，2H)，3. 45 (d, J = 14. IHz, 1H)，3. 22 (m，3H)，3. 04 (t, J = 10. 8Hz, 1H)，
2.06 (m, 2H)，1. 95 (m, 1H)，1. 80-1. 52 (m, 5H) ；LCMS (m/z) 643 (MH+)。(b)测试数据
采用酶联免疫吸附试验测试了表1的化合物137-141和143-155激活AMPK的 能力。化合物137-141和143-155激活AMPK的EC5tl值如下表5中所示，其中“A”为小于 0. 1μΜ;"Β"^ 0. 1-0. 5μΜ ;‘‘C，，为 0. 5-lyM;‘‘D，，为 1-50 μ M ；且"F，，为〉50 μ Μ。 实施例5(a)合成实施例-1- (4-氟苄基)_N_ (5_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧 基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺(化合物159)。步骤1.5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3-二氢-IH-茚-1-酮在室温下，向搅拌的溶于甲苯(30mL)的5_羟基_2，3_二氢_1Η_茚酮(0. 74g， 5. Ommol)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1. 21g，6. Ommol)、1-(4-三氟甲基苯基)哌 啶-4-醇(1. 47g，6. Ommol)和三苯基膦(1. 57g，6. Ommol)。混合物在60°C搅拌过夜，随后 在减压下浓缩。所得残余物通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷=1/1)纯化，得到浅黄 色固体状的标题化合物(1. 49g,79% )。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) 7. 70 (m, 1H) ,7. 49(m，2H)，6. 93(m，4H)，4· 65 (m, 1H)， 3. 59 (m, 2H)，3. 30 (m, 2H)，3. 09 (m, 2H)，2. 68 (m, 2H)，2. 12 (m, 2H)，1. 96 (m, 2H) ppm ；MS (ESI) 376. 6(M+1)。步骤2.4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)_2，3_二氢-IH-茚基 氨基)哌啶-ι-甲酸叔丁酯将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.48g，2.4mmol)和5_(1_(4_(三氟甲基)苯 基)哌啶-4-基氧基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-酮(0. 75g，2. Ommol)混合物在纯净的异丙醇
135钛(IV) (2. 85g, 10. Ommol)中，并在室温下搅拌过夜。加入甲醇(IOmL)，随后加入硼氢化钠 (0. 12g，3. 2mmol)。反应在室温搅拌3h，随后通过加入0. IN的氢氧化钠水溶液猝灭。所得 混合物过滤通过硅藻土(celite)，残余物用乙酸乙酯(2X10mL)和二氯甲烷(IOmL)洗涤。 分离有机层并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在减压下浓缩。所得残余物通过快速色 谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷=1/4)纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(0. 73g,65%)01H NMR (CDCl3, 300MHz) 7. 64 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H) , 6. 95 (m, 2H)，6. 76 (m, 2H)，4. 68 (m, 1H)，4. 44 (m, 1H)，3. 53 (m, 2H)，3. 18 (m, 2H)，2. 85 (m, 4H)，2. 47 (m, 2H)， 2. 24-1. 79 (m, 12H)，1. 46(s，9H)ppm ；MS (ES) 560. 6 (M+H)。步骤3.Ν-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)_2，3_ 二 氢-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺将4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3-二氢-IH-茚-1-基 氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(O. 73g，1. 3mmol)和溶于二噁烷的4N盐酸(4mL)在室温下搅 拌lh。将反应混合物浓缩并用二乙醚(2X5mL)洗涤，随后在减压下干燥，得到灰白色固体 状的标题化合物(3HC1盐的形式)(0. 57g,97% )。1H NMR (CD3OD, 300ΜΗζ)7· 73(m，2H)，7. 58 (m, 3H)，7· 07 (s，1H)，7. 01 (m, 1H)， 4. 93 (m, 1H)，4. 78 (m, 1H)，3. 65 (m, 6H)，3. 20 (m, 5H)，2. 62 (m, 1H)，2. 35 (m, 6H)，2. 08 (m, 5H) ppm ；MS (ES) 460. 7 (M+H)。步骤4. 1-(4_氟苄基)-Ν-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶基氧基)_2， 3~ 二氢-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺室温下，向搅拌的位于无水二甲基甲酰胺(0.5mL)中的N-(5_(1_(4_(三氟甲基) 苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺· 3HC1 (0. 06g, 0. Immo 1) 的混合物中加入1-溴甲基-4-氟苯(0.02g，0. Immo 1)和N，N-二异丙基乙基胺(0. 07g， 0. 5mmol)。所得混合物在室温干燥过夜。然后，混合物在减压下浓缩，所得残余物通过快速 色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/30%氨水=20/1/0. 05)纯化，得到灰白色固体状的标题化合 物(0. 05g,88% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) 7. 46 (m, 2H)，7. 25 (m, 3H)，6. 96 (m, 4H)，6. 75 (m, 2H)， 4. 47 (m, 1H)，4. 29 (m, 1H)，3. 58 (m, 2H)，3. 48 (s,2H)，3. 06-2. 54 (m, 6H)，2. 38 (m, 1H)， 2. 14-1. 74 (m, 9H)，1. 49 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 568. 6 (M+H)。(b)分析数据采用与实施例5(a)和方案5中所述的类似的方法制备了以下化合物。化合物156 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 7. 64(m，1H)，7. 48(m，2H)，6. 95(m，2H)，
6.76 (m, 2H)，4. 68 (m, 1H)，4. 44 (m, 1H)，3. 53 (m, 2H)，3. 18 (m, 2H)，2. 85 (m, 4H)，2. 47 (m, 2H)， 2. 24-1. 79 (m, 12H)，1. 46(s，9H)ppm ；MS (ES) 558. 6 (M+H)。化合物157 =1H WR(CD30D，300MHz) δ 7. 73(m，2H)，7. 58(m，3H)，7. 07(s，1H)，
7.01 (m, 1H)，4. 93 (m, 1H)，4. 78 (m, 1H)，3. 65 (m, 6H)，3. 20 (m, 5H)，2. 62 (m, 1H)，2. 35 (m, 6H)， 2. 08 (m, 5H) ppm ；MS (ES) 460. 7 (M+H)。化合物158 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 53(m，2H)，7. 62(m，1H)，7. 46(m，2H)， 7. 28 (m, 2H) ,6. 91 (m, 2H)，6. 78 (m, 2H)，4. 68 (m, 1H)，4. 43 (m, 1H)，3. 52 (m, 4H)，3. 17 (m, 2H)， 2. 84 (m, 4H), 2. 46 (m，2H)，2. 22-1. 76 (m, 12H) ppm ；MS (ES) 551. 6 (M+H)。
化合物159 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 7. 46(m，2H)，7. 25(m，3H)，6. 96(m，4H)， 6. 75 (m, 2H)，4. 47 (m, 1H)，4. 29 (m, 1H)，3. 58 (m, 2H)，3. 48 (s,2H)，3. 06-2. 54 (m, 6H)， 2. 38 (m, 1H)，2. 14-1. 74 (m, 9H)，1. 49 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 568. 6 (M+H)。化合物160 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 7. 60(m，2H)，7. 45(m，4H)，7. 22(m，1H)， 6. 93 (m, 2H)，6. 76 (m, 2H)，4. 47 (m, 1H)，4. 30 (m, 1H)，3. 58 (m, 4H)，3. 23 (m, 2H)，2. 99 (m, 1H)， 2. 79 (m, 6H)，2. 39 (m, 1H)，2. 16-1. 73 (m, 9H)，1. 51 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 575. 6 (M+H)。(C)测试数据采用酶联免疫吸附试验测试了表1的化合物156-160激活AMPK的能力。化合物 156-160激活AMPK的EC5tl值如下表6中所示，其中“A”为小于0. 5 μ M ；“B”为0. 5-1 μ M ； “C” 为 l-ΙΟΟμΜ ；且 “0”为> 100 μ Μ。
权利要求
具有以下结构式的化合物，或者其药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或N 氧化物，其中“B”表示被w个R3和k个R14取代的 (芳基或杂芳基) ；E是 C(O) 、 S(O)2 或单键，条件是当“B”为苯基时，E不是 C(O) ；R1是H、 (C1 C4烃基)或 C(O)O (C1 C4烃基)；R2是 Hca、 Cak N(R9) G R22或 (C2 C8烃基) N(R9) R24，其中(C2 C8烃基)的一个或多个碳任选地被 O 、 S 或 N(R9) 所替代，并且R24是 R23、 G R23或 C(O)O (C1 C6烃基)；每一R3取代在“B”所示环系统的苯碳或吡啶碳上，并且独立地选自 (C1 C6烃基)、 (C1 C6卤代烃基)、 (C0 C6烃基) Ar、 (C0 C6烃基) Het、 (C0 C6烃基) Cak、 (C0 C6烃基) Hca、 (C0 C6烃基) L R7、 (C0 C6烃基) NR8R9、 (C0 C6烃基) OR10、 (C0 C6烃基) C(O)R10、 (C0 C6烃基) S(O)0 2R10、 卤素、 NO2和 CN；w为0、1、2或3；每一R14取代在“B”所示环系统的非苯碳或非吡啶碳上，并且独立地选自 (C1 C6烃基)、 (C1 C6卤代烃基)、 (C0 C6烃基) Ar、 (C0 C6烃基) Het、 (C0 C6烃基) Cak、 (C0 C6烃基) Hca、 (C0 C6烃基) L R7、 (C0 C6烃基) NR8R9、 (C0 C6烃基) OR10、 (C0 C6烃基) C(O)R10、 (C0 C6烃基) S(O)0 2R10、 卤素、 NO2和 CN；k为0、1或2；每一R4独立地选自 (C1 C6烃基)、 (C1 C6卤代烃基)、 (C0 C6烃基) Ar、 (C0 C6烃基) Het、 (C0 C6烃基) Cak、 (C0 C6烃基) Hca、 (C0 C6烃基) L R7、 (C0 C6烃基) NR8R9、 (C0 C6烃基) OR10、 (C0 C6烃基) C(O)R10、 (C0 C6烃基) S(O)0 2R10、 卤素、 NO2和 CN，且同一碳上的两个R4任选地合并形成氧代；x为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；T为 (C0 C6烃基) L R7、 (C0 C6烃基) NR8R9、 (C0 C6烃基) OR10、 (C0 C6烃基) C(O)R10、 (C0 C6烃基) S(O)0 2R10或其中Q为 (C0 C3烃基) ，其中 (C0 C3烃基) 的每一个碳均任选且独立地被一个或两个R16或 S(O)2 取代；“A”所示的环系统是杂芳基、芳基、环烃基或杂环烃基；每一R5独立地选自 (C1 C6烃基)、 (C1 C6卤代烃基)、 (C0 C6烃基) Ar、 (C0 C6烃基) Het、 (C0 C6烃基) Cak、 (C0 C6烃基) Hca、 (C0 C6烃基) L R7、 (C0 C6烃基) NR8R9、 (C0 C6烃基) OR10、 (C0 C6烃基) C(O)R10、 (C0 C6烃基) S(O)0 2R10、 卤素、 NO2和 CN；并且y为0、1、2、3或4；其中每一L独立地选自 NR9C(O)O 、 OC(O)NR9 、 NR9C(O) NR9 、 NR9C(O)S 、 SC(O)NR9 、 NR9C(O) 、 C(O) NR9 、 NR9C(S)O 、 OC(S)NR9 、 NR9C(S) NR9 、 NR9C(S)S 、 SC(S)NR9 、 NR9C(S) 、 C(S)NR9 、 SC(O)NR9 、 NR9C(S) 、 S(O)0 2 、 C(O)O、 OC(O) 、 C(S)O 、 OC(S) 、 C(O)S 、 SC(O) 、 C(S)S 、 SC(S) 、 OC(O)O 、 SC(O)O 、 OC(O)S 、 SC(S)O 、 OC(S)S 、 NR9C(NR2)NR9 、 NR9SO2 、 SO2NR9 和 NR9SO2NR9 ，每一R6、R7、R8和R10独立地选自H、 (C1 C6烃基)、 (C1 C6卤代烃基)、 (C0 C6烃基) Ar、 (C0 C6烃基) Het、 (C0 C6烃基) Cak、 (C0 C6烃基) Hca、 (C0 C6烃基) L (C0 C6烃基)、 (C0 C6烃基) NR9 (C0 C6烃基)、 (C0 C6烃基) O (C0 C6烃基)、 (C0 C6烃基) C(O) (C0 C6烃基)和 (C0 C6烃基) S(O)0 2 (C0 C6烃基)，每一R9独立地选自 H、 (C1 C4烃基)和 C(O)O (C1 C4烃基)，每一G独立地为 (C0 C3烃基) ，其中 (C0 C3烃基) 的每一个碳均任选且独立地被一个或两个R16或 S(O)2 取代，每一R16独立地选自 (C1 C6烃基)、 (C1 C6卤代烃基)、 (C0 C6烃基) Ar、 (C0 C6烃基) Het、 (C0 C6烃基) Cak、 (C0 C6烃基) Hca、 (C0 C6烃基) L R7、 (C0 C6烃基) NR8R9、 (C0 C6烃基) OR10、 (C0 C6烃基) C(O)R10、 (C0 C6烃基) S(O)0 2R10、 卤素、 NO2和 CN，且同一碳上的两个R16任选地合并形成氧代，每一R20、R22和R23独立地为Ar或Het，每一Ar是任选取代的芳基，每一Het是任选取代的杂芳基，每一Cak是任选取代的环烃基，每一Hca是任选取代的杂环烃基，并且每一烃基均为任选取代的。FPA00001183859900011.tif,FPA00001183859900021.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中“B”所示的环系统为-其中(Rj)wX为0或S，且E为-c(0)-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X为0。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中没有R14取代在呋喃碳或噻吩碳上。
5.根据权利要求2或3所述的化合物，其中R14取代在呋喃碳或噻吩碳上，且R14选 自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃基)-L-R7、- (C0-C6烃 基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq独立地选自H、- (C1-C6烃基)、-(C「C6卤代烃 基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(Ctl-C6 烃基)-S (0) o_2- (C0-C6 烃基)，且其中 没有烃基或商代烃基被含芳基-、杂芳基-、环烃基-或杂环烃基-的基团取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中“B”所示环系统为为
7.根据权利要求1所述的化合物，其中“B”所示环系统为且 且E
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中T为
9.根据权利要求8所述的化合物，其中每一 R16独立地选自_ (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR1。、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10> -(C0-C6烃基)-S (O)ch2RI -卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R16任选地合并形成 氧代，其中每一 R7、R8和R10独立地选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，且其中没有烃基或卤代 烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。
10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中Q具有取代在其上的至多一个R16或氧代。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中Q为未取代的-(C1-C3烃基)-。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中Q为-CH2-、单 键、-C (0) -、-S (0) 2-或-CH (CH3) _。
13.根据权利要求8-12中任-项所述的化合物，其中y为0。
14.根据权利要求8-12中任一项所述的化合物，其中y为1。
15.根据权利要求8-12中任一项所述的化合物，其中每一R5独立地选自-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L-R7, -(C0-C6 烃基)-NR8R9、-(C0-C6 烃 基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2 和-CN，其中每一 R7、R8和R10独立地选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，且其中没有烃基或卤代 烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。
16.根据权利要求8-15中任一项所述的化合物，其中“A”所示环系统为芳基或杂芳基。
17.根据权利要求8-15中任一项所述的化合物，其中“A”所示环系统为苯基。
18.根据权利要求8-15中任一项所述的化合物，其中“A”所示环系统为杂芳基。
19.根据权利要求8-15中任一项所述的化合物，其中“A”所示环系统为吡啶基、噻吩基或呋喃基。
20.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
21.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
22.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
23.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
24.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
25.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
26.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
27.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
28.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
29.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
30.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式 (R4)X O 乂 r3)w
31.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
32.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
33.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
34.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
35.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
36.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
37.根据权利要求1或8-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中η为1或L
39.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中η为2。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中R1为H。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R2为Hca。
42.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R2为任选取代的单环杂环烃基。
43.根据权利要求40所述的化合物，其中R2为-(任选取代的氮杂环丁烷-3-基)、-(任 选取代的哌啶-4-基)、-(任选取代的吡咯烷-3-基)或-(任选取代的氮杂环庚烷-4-基)。
44.根据权利要求40所述的化合物，其中R2为_(任选取代的哌啶-4-基)。
45.根据权利要求40所述的化合物，其中R2为_(任选取代的吡咯烷-3-基)。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的化合物，其中R2在其1_位被-(Ctl-C3烃基)-Ar 或-(Ctl-C3烃基)-Het取代。
47.根据权利要求43-45中任一项所述的化合物，其中R2在其1_位被-C(0)-0(Ctl-C6 烃基)、-C (0) -Het、-C (0) -Ar、-S (0) 2_Het、-S (0) 2_Ar 或-S (0) 2_0 (C0-C6 烃基)取代。
48.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R2为-Cak-N(R9)-G-R22。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中其中R2具有以下结构 其中b为0、1、2、3或4，且每一 R21独立地选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃 基)、-(Ctl-C6 烃基)-Ar、- (Ctl-C6 烃基)-Het、- (Ctl-C6 烃基)-Cak,-(C0-C6 烃基)-Hca、- (Ctl-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-0R1Q、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10, - (C0-C6 烃 基)-S (0) 0_2R10,-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R21任选地合并形成氧代。
50.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R2为-(C2-C8烃基)-N(R9)-R24,其 中(C2-C8烃基)的一个或两个碳任选地被-0-或-N(R9)-替代，且R24为-R23、-GR23或-C(O) 0-(C1-C6 烃基)。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中w为0.
52.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中w为至少1，且至少一个R3选自 卤素、氰基、-(C1-C4 氟代烃基)、-0- (C1-C4 氟代烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) O- (C0-C4 烃基)、-C (0) N(C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、-S (0) 20- (C0-C4 烃基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所 述Hca包括环氮原子并通过该环氮原子而与-C(O)-结合，其中没有烃基、氟代烃基或杂环 烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。
53.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中每一R3独立地选自-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L-R7, -(C0-C6 烃基)-NR8R9、-(C0-C6 烃 基)-OR10、-(C0-C6 烃基)-C(O)R1Q、-(C0-C6 烃基)-S(O)ch2Ric^ -卤素、-NO2 和-CN，其中每 一 R7、R8 和 R10 独立地选自 H、- (C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃 基)-C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，且其中没有烃基或卤代烃 基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中χ为0。
55.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中每一R4独立地选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L-R7, -(C0-C6 烃基)-NR8R9、-(C0-C6 烃 基)-OR10、-(C0-C6 烃基)-C(O)R1Q、-(C0-C6 烃基)-S(O)ch2Ric^ -卤素、-NO2 和-CN，其中每 一 R7、R8 和 R10 独立地选自 H、- (C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃 基)-C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，且其中没有烃基或卤代烃 基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代。
56.根据权利要求1-40或51-55中任一项所述的化合物，具有以下结构式 Q 和 G 均独立地为化学键、-CH2-, -C (H) (R16) -、-C (R16) 2_ 或-S (0) 2_ ；ν 为 0、1、2、3 或 4 ；每一 R15独立地选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6烃基)_Ar、-(C0-C6 烃基)_Het、-(C0-C6 烃基)-Cak、-(C0-C6 烃基)_Hca、-(C0-C6 烃基)_L_R7、-(C0-C6 烃 基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤 素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R15任选地合并形成氧代；R17 为 Het 或 Ar。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中每一R15独立地选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃基)-L-R7, -(C0-C6烃基)-NR8R9、-(C0-C6烃 基)-OR10,-(C0-C6 烃基)-C (0) R10,-(C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2 和-CN，且同一碳上 的两个R15任选地合并形成氧代，其中每一 R7、R8和俨独立地选自H、- (C1-C6烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃 基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(Ctl-C6 烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6 烃基)，且其中没有烃基或商代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取 代。
58.根据权利要求56或57所述的化合物，具有以下结构式 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基或卤代烃基被含芳基-、杂芳基-、环烃基-或杂环烃基-的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-C0-0-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基_的基团取代，或R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca。
59.根据权利要求56或57所述的化合物，具有以下结构式 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C烃基)-C (0) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基 或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-C0-0-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基_的基团取代，或R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca。
60.根据权利要求56或57所述的化合物，具有以下结构式 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基 或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-C0-0-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基_的基团取代，或R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca。
61.根据权利要求56或57所述的化合物，具有以下结构式 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6烃基)-C (0) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基 或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-C0-0-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基_的基团取代，或R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca。
62.根据权利要求56或57所述的化合物，具有以下结构式
63.根据权利要求56或57所述的化合物，具有以下结构式 其中R25选自卤素、氰基、-(C1-C4卤代烃基)、-O- (C1-C4卤代烃基)、_ (C1-C4烃 基)、-0- (C「C4 烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(C0-C4烃基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包含环氮原子并通过该环氮原子与_C (0)-结合，其 中没有烃基或商代烃基被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基_的基团取代。
64.根据权利要求56或57所述的化合物，具有以下结构式 其中 Q 为-C(O)-或-S (0)2-。
65.根据权利要求56或57所述的化合物，具有以下结构式 其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)—C (0) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基
66.根据权利要求56或57所述的化合物，具有以下结构式其中R27选自H、-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)-(C0-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，其中没有杂环烃基、烃基 或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-C0-0-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基“的基团取代，或R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca。
67.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式 项所述的化合物，具有以下结构式
68.根据权利要求56-66中任
69.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
70.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式或卤代烃基被含芳基_、杂芳基_、环烃基_或杂环烃基_的基团取代，且R29为-H、-(C1-C4 烃基)或-C0-0-(C1-C4烃基)，其中没有(C1-C4烃基)被含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃 基“的基团取代，或R27和R29与和它们相连的氮一起形成Hca。
71.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
72.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
73.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式(R15)v (R3)w
74.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
75.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
76.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
77.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
78.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
79.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
80.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
81.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
82.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
83.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
84.根据权利要求56-66中任一项所述的化合物，具有以下结构式
85.根据权利要求56-84中任一项所述的化合物，其中( 其中 G 为-CH2-、-CH(CH3) _、-C (0)-或-S (0) 2_。部分具有结
86.根据权利要求56-64和67-84中任一项所述的化合物，其中 部 分具有结构 其中
87.根据权利要求56-64和67-84中任一项所述的化合物，其中 部 分具有结构
88.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为5_ (1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氧基)-Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)吡啶 酰胺；N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺； N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡 啶酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶 酰胺；4-((4-(5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)哌啶-1-基)甲基)苯 甲酸甲酉旨；4-((4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)哌啶-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯；4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)烟酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯； N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)烟酰胺；^(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)烟酰胺；4-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)烟酰胺；4-(2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)异烟酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁^(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)烟酰胺；N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)烟 酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)烟酰胺；N-(哌啶-4-基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)异烟酰胺 N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)异烟酰胺；N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)异 烟酰胺；^(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)异烟 酰胺；(R)-3-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯；(R) -N-(吡咯烷-3-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺； (R)-N-(l-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)吡啶酰胺；(S)-3-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；(S)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺；N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡 啶酰胺；^(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶 酰胺；(S)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)吡啶酰胺；(S) -N- (1- (4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；(S)-N-(1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；(R) -N- (1- (4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；(R)-N-(1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧 基)吡啶酰胺；N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)烟 酰胺；N-(l-苯乙基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺；N- (1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 吡啶酰胺；N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺；N-(1-(4-( 二甲基氨基)苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)吡啶酰胺；N- (1- (4-吗啉基苄基)哌啶-4-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 吡啶酰胺；N- (1- (4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；N-(l-(吡啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)吡啶酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；N-(l-(嘧啶-5-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-((1_三苯甲基-IH-咪唑-4-基) 甲基)哌啶-4-基)吡啶酰胺；N-(1-((IH-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)吡啶酰胺；3-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)丙基氨基甲酸叔丁N-(3-(吡啶-4-基甲基氨基)丙基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 吡啶酰胺；4-((4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)烟酰胺基)哌啶-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯；4-((4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)烟酰胺基)哌啶-1-基)甲 基)苯甲酸；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶-3-磺酰胺；N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4_氰基苯基)哌啶-4-基氧基)吡 啶-3-磺酰胺；6-(1-(4_氰基苄基)哌啶-4-基氧基)-Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)吡 啶-3-磺酰胺；4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯；N-(哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺； N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡 啶-3-磺酰胺；N-(1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡 啶-3-磺酰胺；N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-(1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 吡啶-3-磺酰胺；4-(3_甲基-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基) 哌啶-ι-甲酸叔丁酯；3-甲基-N-(哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N- (1- (4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-甲基-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (4-氰基苄基)哌啶-4-基)-3-甲基-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；3-甲基-N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (3-氰基苄基)哌啶-4-基)-3-甲基-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (2-氰基苄基)哌啶-4-基)-3-甲基-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；3-甲基-N-(l-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；3-甲基-N-(l-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺； N-(l-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃_2_甲酰胺；N-(l-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；5-(1_(4-氯苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；5_ (1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯并 呋喃-2-甲酰胺；N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；4-(6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲 酸叔丁酯；N-(哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲 酰胺；N-(哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲 酸叔丁酯；N-(哌啶-4-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺；^(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并 呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；^(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (2-氰基苄基)哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(2-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；4-(N-甲基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基) 哌啶-ι-甲酸叔丁酯；N-甲基-N-(哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N-甲基-N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (4-氰基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-甲基-N-(l-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (3-氰基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (2-氰基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；4-(5-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯；N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N-(l-苄基哌啶-4-基)-5-(1-(4_氨基甲酰基苄基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲 酰胺；N-甲基-N-(l-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1-异烟酰基哌啶-4-基)-N-甲基-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；N-甲基-N- (1- (4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(R)-3-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯；(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；(R)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(R)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(R)-N-(1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(R)-N-(1-异烟酰基吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；(R)-N-(l-(吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(S)-3-(5-(l-(4-氯苄基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯；(S)-5-(l-(4-氯苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺； (S)-5-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；(S)-5-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；5_ (1-(4-氨基甲酰基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；5-(1-(4_氨基甲酰基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；5-(1-(4_氨基甲酰基苄基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)苯 并呋喃-2-甲酰胺；5_ (1-(4-氨基甲酰基苯基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；5_ (1-(4-氨基甲酰基苯基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；5_ (1-(4-氨基甲酰基苯基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)苯 并呋喃-2-甲酰胺，甲酸盐；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b] 噻吩-2-甲酰胺；4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；N-(哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲 酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯 并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯 并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(2-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；4-(3_氯-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺 基)哌啶-ι-甲酸叔丁酯；3-氯-N-(哌啶-4-基)-6-(1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺；4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；N-(哌啶-4-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲 酰胺；3-氯-N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；3-氯-N-(l-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；3-氯-N-(l-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；3-氯-N- (1- (4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；3-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3-二氢-IH-茚-1-基氨基)哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；N-(5-(l-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3_ 二氢-IH-茚-1-基)哌 啶-4-胺；1_(吡啶-4-基甲基)-Ν-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3-二 氢-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺；1-(4_氟苄基)-Ν-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3_二 氢-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺；或4-((4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3-二氢-IH-茚-1-基氨 基)哌啶-ι-基)甲基)苯腈。
89.一种药物组合物，包含至少一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂；以及权利要求1-88中任一项所述的化合物，或者其药物可接受的盐、前药、溶剂化物、水合 物或N-氧化物。
90.用于激活细胞内AMPK途径的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-88中任一项所述的化合物或者其药物可接受的 盐、前药、溶剂化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的权利要求89所述的组合物接触。
91.提高细胞内的脂肪酸氧化的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-88中任一项所述的化合物或者其药物可接受的 盐、前药、溶剂化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的权利要求89所述的组合物接触。
92.降低细胞内的糖原浓度的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-88中任一项所述的化合物或者其药物可接受的 盐、前药、溶剂化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的权利要求89所述的组合物接触。
93.提高细胞内的葡萄糖摄取的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-88中任一项所述的化合物或者其药物可接受的 盐、前药、溶剂化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的权利要求89所述的组合物接触。
94.降低受试者内的三酸甘油酯水平的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的权利要求1-88中任一项所述的化合物或者其药物可接受 的盐、前药、溶剂化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的权利要求89所述的组合物。
95.治疗受试者的II型糖尿病的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的权利要求1-88中任一项所述的化合物或者其药物可接受 的盐、前药、溶剂化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的权利要求89所述的组合物。
96.治疗或预防受试者的动脉硬化症或心血管疾病的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的权利要求1-88中任一项所述的化合物或者其药物可接受 的盐、前药、溶剂化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的权利要求89所述的组合物。
97.具有以下结构式的经标记的共轭物， 其中所述“LINK”部分是连接物并且是可选的，且所述“LABEL”部分是标记试剂，并且所述 部分如权利要求1-88中任一项所述。
全文摘要
本发明公开了甲酰胺、磺酰胺和胺化合物，以及药物组合物和使用方法。一种实施方式是具有下示结构的化合物，其中R1、R2、R4、E、T、n和x如文中所述。在某些实施方式中，本文公开的化合物激活AMPK途径，并且可用于治疗代谢相关的病症和不良状态。
文档编号C07D401/12GK101910131SQ200880124960
公开日2010年12月8日 申请日期2008年11月17日 优先权日2007年11月16日
发明者伊哈布·S·达维什, 余家新, 徐香, 拉金德·辛格, 桑拜亚·索塔, 鸿辉 申请人:里格尔药品股份有限公司