专利名称：生产光学活性、外消旋薄荷醇的方法
生产光学活性、外消旋薄荷醇的方法本发明涉及一种由工业规模上廉价易得的原料柠檬醛开始生产薄荷醇，具体是生 产光学活性的基本对映体和非对映体纯L-薄荷醇以及外消旋薄荷醇的总体上特别经济的 方法。具体而言，本发明涉及一种生产光学活性的基本对映体纯薄荷醇和外消旋薄荷醇同 时基本避免不需要的废物和副产物的方法。考虑到其众所周知的清凉特性，薄荷醇，具体为左旋对映体L-(-)_薄荷醇是经济 上最重要的合成香料之一。光学活性薄荷醇的需求量估计在全世界范围内为约16500吨， 并且一直主要由天然源，例如通过由天然油，尤其是由薄荷(Mentha arvensis)压榨的油在 低温下结晶L-薄荷醇而满足。因此，如此得到的薄荷醇的可得性和质量高度依赖于年产 量的波动并因此依赖于难以预测的气候因素，这可能对所述原料的价格稳定性具有不利影 响。此外，全世界范围内高度需要良好质量的外消旋薄荷醇；这通常在对特定应用看似合适 时因其价格更低而使用。合成外消旋或光学活性的薄荷醇的方法长久以来对本领域熟练技术人员而言是 已知的且例如详细描述于“Mint :the genus mentha，，，R. Hopp禾口B. Μ· Lawrence，CRC Press, Taylor & Francis Group，2007，第371-397页中。生产薄荷醇的已知方法或者得到外消 旋薄荷醇或者得到光学活性的薄荷醇，其中光学活性的薄荷醇由可以光学活性形式得自天 然源的原料部分合成得到。此外，存在一种由月桂烯开始生产L-薄荷醇的方法，首先将 月桂烯转化成烯胺，然后进行不对称异构化，例如如“Catalytic AsymmetricSynthesis", S. Akutagawa, K. Tani, ffiley-VCH, 2000,第 3 章，第 145-161 页和 S. Otsuka，K. Tani, Synthesis 1992，665-680 所述。对映体选择性合成L-薄荷醇的一个目的在于以高对映体纯度提供该化合物。此 时在生产薄荷醇的全对映体选择性合成方法情况下，一种对映体优于另一种对映体得到 的程度由该反应的不对称诱导确定，在此过程中形成第一不对称碳原子，即所谓的手性源 (chirogenic)状态。在以工业规模进行合成的情况下，这些手性源阶段或反应是优选的，其中使用对 映体选择性催化剂。从经济角度看，这些通常显著优于使用化学计量的手性助剂的同样可 能的反应。在优选进行的对映体选择性催化反应的情况下，不对称诱导的程度由手性催化 剂体系的效率决定并且因此对特定催化剂和在每种情况下选择的反应条件而言是固定的。 结果在以工业规模进行的方法中除了因不完全对称诱导形成的外消旋薄荷醇外形成光学 活性的薄荷醇的比例也是固定的，并且仅能通过更换催化剂体系(这是复杂的)或通过改 变反应条件而调节。这二者仅能以显著的成本进行，尤其是在以工业规模进行的反应情况 下。针对该背景，本发明的目的是提供一种可以以需求引导的可变量生产光学活性的 薄荷醇，优选L-薄荷醇和外消旋薄荷醇的方法，无需更换对映体选择性催化剂体系和/或 无需改变反应条件并且没有过量获得产物中的一种。该方法应适合以工业规模进行的反应 且允许使用易得的廉价原料。此外，该方法应以小的总步骤数产生高的总产率。此外，在手 性源反应步骤过程中，应使用廉价和易得的对映体选择性催化剂体系。
该目的根据本发明通过提供一种生产薄荷醇的方法实现，该方法包括如下步骤a. 1)催化氢化橙花醛和/或香叶醛而得到香茅醛，b. 1)在酸性催化剂存在下环化香茅醛而得到异胡薄荷醇，c. 1)通过结晶提纯异胡薄荷醇，和d. 1)催化氢化异胡薄荷醇而得到薄荷醇。实施本发明方法的原料是α，β _不饱和醛_式(II)的橙花醛在每种情况下呈纯净形式或优选呈相互之间的混合物形式。香叶醛和橙花醛的优 选混合物是包含大于90重量％，优选95-99. 5重量％，特别优选96重量％，最优选97-99. 5 重量％香叶醛和橙花醛的那些，其中也可以存在少量次级组分如水或溶剂残留物，并且其 中以重量％表示的数据在整个公开内容中此时涉及相应混合物的总量。可根据本发明使用的含橙花醛和香叶醛的物质混合物的组成可以在宽范围内变 化。根据本发明，优选包含约0. 1-约20重量％，优选约0. 1-约10重量％，特别优选约 0. 5-约5重量％，非常特别优选约0. 5-3重量％香叶醛和约80-约99. 9重量％，优选约 90-约99. 9重量％，特别优选约95-约99. 5重量％，非常特别优选约96-99重量％橙花醛 的那些混合物，其中所有以重量％表示的数据涉及相应物质混合物的总量。作为实施本发明方法的原料，还可以使用含香叶醛和橙花醛的混合物，该混合物 以比前述比例更大的比例包含香叶酸，例如使用称为柠檬醛的香叶醛和橙花醛的混合物。 柠檬醛以处于平衡中的约50重量％香叶醛和约50重量％橙花醛组成且以工业规模易得， 例如通过3-甲基-2-丁烯-1-醛缩二异戊烯醇(diprenylacetal)的热裂解并消去异戊烯 醇(prenol)而得到顺/反-异戊烯基(prenyl) (3-甲基丁二烯基)醚，使后者Claisen重 排而得到2，4，4_三甲基-3-甲酰基-1，5-己二烯并随后进行其Cope重排，例如如EP 0 992 477 (其全部在此作为参考且因此为本发明公开的一部分)及其中所引用的参考文献所述。步骤0)蒸馏分离含橙花醛和香叶醛的物质混合物当使用含香叶醛和橙花醛的混合物时，例如当使用上述柠檬醛时，已经证明有利 的是仅在α，β-位双键的构型上不同的两种异构化合物可以通过蒸馏方法分离、提纯和/ 或富集。这使得例如可以由如上所述的柠檬醛开始以基本上任何所需混合比提供橙花醛和 香叶醛的混合物。以此方式可以由含橙花醛和香叶醛的混合物开始，优选由上述柠檬醛开和/或式(III)的香叶醛始得到富集或纯的香叶醛或橙花醛，优选橙花醛。在优选实施方案范围内，本发明生产薄荷醇的方法因此额外包括蒸馏分离含香叶 醛和橙花醛的混合物以得到富集或纯的香叶醛或橙花醛，优选橙花醛作为任选的步骤0)。此外，已经发现蒸馏分离含香叶醛和橙花醛的混合物可以特别有利地借助间壁塔 或热偶合塔的互连进行。以此方式，橙花醛尤其通过蒸馏分离包含香叶醛和橙花醛的物质 混合物而以纯或富集形式得到。含香叶醛和橙花醛的混合物的所述蒸馏分离有利地连续进行。在优选实施方案 范围内，为了蒸馏分离含香叶醛和橙花醛的混合物，插入一种通过从包含橙花醛和式(III) 的香叶醛的物质混合物中蒸馏取出橙花醛而以纯或富集形式生产式(II)的橙花醛的连续 方法，其中蒸馏取出在具有80-200块理论塔板和一个或多个侧出料点的间壁塔或两个热 偶合形式的蒸馏塔互连中在5-200毫巴的绝对操作压力下进行。适合进行含橙花醛和香叶醛的混合物的蒸馏分离方法的该优选实施方案的进料 是包含橙花醛和香叶醛的物质混合物，优选主要由双键异构体橙花醛和香叶醛组成的那 些。其中优选包含至少90重量％至100重量％，特别优选至少95重量％至98重量％ (在 每种情况下基于相应物质混合物的总量)香叶醛和橙花醛或在所规定的馏分中由其组成 且此外还可以包含较低程度，即比例为至多10重量％，优选至多5重量％ (在每种情况下 基于相应物质混合物的总量)其他组分如异构体、副产物或杂质的那些物质混合物。一种 优选的进料是合成生产的柠檬醛，尤其是通过3-甲基-2- 丁烯-1-醛缩二异戊烯醇的热裂 解并消去异戊烯醇而得到顺/反_异戊烯基(3-甲基丁二烯基)醚，使后者Claisen重排 而得到2，4，4_三甲基-3-甲酰基-1，5-己二烯并随后进行其Cope重排而得到的那些，例 如如EP 0 992 477所述。这通常包含约45-约55重量％橙花醛以及约55-约45重量％ 和约1-5重量％其他化合物和/或杂质。在特殊实施方案范围内，本发明方法包括由3-甲基-2- 丁烯-1-醛缩二异戊烯醇 开始的柠檬醛的上述生产方法作为额外的插入步骤。在可以根据本发明使用的含香叶醛和橙花醛的混合物的分离方法的优选实施方 案范围内，使用由30-70重量％，优选40-60重量％橙花醛，70-30重量％，优选60-40重 量％香叶醛和0-5重量％其他组分组成的物质混合物，其中百分数加起来为100重量％。优选根据本发明进行的蒸馏取出通常通过将所用包含橙花醛和香叶醛的物质混 合物在每种情况下分离成一种或多种低沸点、中沸点和高沸点馏分并在所用间壁塔或两个 热偶合形式的蒸馏塔互连的侧出料点作为中沸点馏分以液体或气体形式取出纯或富集形 式的橙花醛而进行。因此，优选可以在用于分离含橙花醛和香叶醛的物质混合物的任选步骤0)范围 内使用的蒸馏分离方法也为分离橙花醛的连续方法，优选通过从包含橙花醛和香叶醛的物 质混合物中蒸馏取出橙花醛而以纯或富集形式分离橙花醛的连续方法，其中蒸馏取出在具 有80-200块理论塔板和一个或多个侧出料点的间壁塔或两个热偶合形式的蒸馏塔互连中 在绝对操作压力下，即在间壁塔或两个热偶合形式的蒸馏塔互联中5-200毫巴的绝对压力 下进行。优选在用于分离含橙花醛和香叶醛的物质混合物的任选步骤0)范围内用于蒸馏 分离的间壁塔和/或两个热偶合形式的蒸馏塔互连具有80-200块，优选100-180块理论塔板和一个或多个，优选1-3个，特别优选1或2个侧出料点。优选使用上述间壁塔。优选在本发明方法范围内进行的生产纯或富集橙花醛的方法在间壁塔中或在两 个热偶合形式的蒸馏塔互连中在5-200毫巴，优选5-100毫巴，特别优选5-70毫巴，非常特 别优选10-50毫巴，尤其优选10-40毫巴的绝对操作压力下进行。优选间壁塔或两个热偶合 形式的蒸馏塔互连在这里的操作应使绝对顶部压力为10-50毫巴，优选10-40毫巴。同样优 选间壁塔或两个热偶合形式的蒸馏塔互连在这里的操作应使绝对底部压力为5-200毫巴， 优选10-100毫巴，特别优选20-50毫巴。进行蒸馏分离香叶醛和橙花醛的方法时的回流比可以在宽限度内变化且通常为 约5 1-约2000 1，优选约20 1-1000 1。还有利的是分凝器程序，即仅仅在塔的 顶部冷凝器中冷凝返回料流并将其送回该塔中。在部分冷凝的该能量上有利的情形中，排 出的顶部产物仅在后冷却器中产生，而该后冷却器可以在更低温度下操作。术语“富集形式的橙花醛”应理解为指橙花醛含量高于在每种情况下根据本发明 使用的含橙花醛或香叶醛的物质混合物的含橙花醛的物质混合物。优选术语“富集形式的 橙花醛”应理解为指纯度，即橙花醛含量为80-95重量％，优选85-95重量％，非常特别优选 90-95重量％的橙花醛。本发明方法还允许以纯形式生产橙花醛(顺式-柠檬醛)。术语 “纯形式的橙花醛”应理解为指含量大于或等于95、96或97重量％，优选大于或等于98重 量％，特别优选98-99. 5重量％的橙花醛。特别优选术语“纯形式的橙花醛”应理解为指香 叶醛含量至多为1重量％，优选0. 05-0. 5重量％，特别优选0. 1-0. 3重量％的橙花醛。同 样优选可以根据本发明得到的纯形式的橙花醛具有至多2重量％，优选0. 1-1重量％的式 (IV)、(V)和(VI)的异柠檬醛含量
^ ^ f (IV)(V)(VI)其中在本发明上下文中的所有数据涉及相应物质混合物的总量。进料，即要使用的物质混合物，可以液体或气体形式供入间壁塔或两个热偶合形 式的蒸馏塔互连，优选供入间壁塔，并且在其中分离成顶部和底部馏分以及一种或多种，优 选两种或更多种如上所述的侧出料。在一种侧出料中，有价值的橙花醛产物以所需纯度生 产。在一个特殊实施方案中，后冷凝器连接在该塔的顶部冷凝器下游并用冷却液体(例如 溶胶)冷却，并且也在其中产生低橙花醛含量的低沸点馏分。为了连续分馏多物质混合物，根据现有技术可以使用各种工艺变体。在最简单的 情况下，将进料混合物分馏成两种馏分，即低沸点顶部馏分和高沸点底部馏分。当将进料混 合物分离成两种以上馏分时，根据该工艺变体需要使用多个蒸馏塔。为了限制设备复杂性， 可能的话在多物质混合物分离中使用具有液体或蒸气侧出料的塔。然而，具有侧出料的蒸 馏塔的可能应用严重受在侧出料点取出的产物决不完全纯净这一事实的限制。在精馏段中 侧取出(通常呈液体形式)的情况下，侧出料产物仍包含应经由顶部除去的低沸物组分的
9馏分。同样的情形应用于汽提段中的侧取出，这在大多数情况下以蒸气形式进行，其中侧出 料产物仍具有高沸点馏分。传统侧出料塔的使用因此限于其中可以允许被污染的侧出料产 物的情况。—种可能的补救措施由间壁塔提供。该类型的塔例如描述于US2，471，134; US 4, 230, 533 ；EP 0 122 367 ；EP 0 126 288 ；EP 0 133 510 ；Chem. Eng. Technol. 10 (1987) 92-98 ；Chem. -Ing. -Tech. 61 (1989)，第 1 期，16-25 ；Gas Separation and Purification 4(1990) 109-114 ；ProcessEngineering 2(1993)33-34 ；Trans IChemE 72(1994)，A 部分，639-644 以及 Chemical Engineering 7 (1997)，72-76 中。在该设计的情况下，同样可以纯形式取出侧出料产物。在中间区域，在进料点和侧 取出点之上和之下安装间壁，该间壁将进料段与取出段隔离并防止液体和蒸气料流在该塔 段交叉混合。结果使得分离多物质混合物时所需的蒸馏塔总数减少。因为该类型的塔构 成热偶合蒸馏塔的设备简化形式，它此外还具有特别低的能耗。可以设计成各种设备构造 的热偶合蒸馏塔的描述同样可以在专业文献中在上述参考中找到。间壁塔和热偶合塔就能 量需求以及投资成本而言均提供了优于传统蒸馏塔设置的优点，并且因此不断在工业上应 用。
图1示意说明了本发明优选的任选将待用的含橙花醛和香叶醛的物质混合物分 离成低橙花醛含量的顶部馏分(j)、富含橙花醛的侧馏分(f)和低橙花醛含量的底部馏分 (g)的一个优选实施方案。含橙花醛和香叶醛的进料可以液体形式(b)、气体形式(C)或气 体和液体形式供入间壁塔。图2示意说明了本发明生产纯或富集形式的橙花醛的方法的特别优选实施方案， 其中除了图1所规定的包括侧出料⑴在内的特征外，还提供了侧出料点(η)和(ο)。优选根据本发明进行的蒸馏分离含香叶醛和橙花醛的物质混合物的方法连续进 行。因此，将用作原料的含橙花醛和香叶醛的物质混合物连续供入间壁塔或两个热偶合形 式的蒸馏塔互连中并连续排出根据本发明得到的产物(馏分)和/或副产物。通常在该塔的下游连接另一冷凝器，其操作温度比间壁塔的顶部冷凝器的操作温 度低10-40Κ，优选20-30Κ。借助于此，可以沉淀大部分仍存在于顶部料流(k)中的低沸物。间壁塔还可以在每种情况下由两个热偶合塔替换。这尤其在各塔已经存在或各塔 在不同压力下操作时是有利的。在热偶合塔的情况下，可能有利的是在额外的蒸发器中部 分或完全蒸发第一塔的底部料流，然后将其供入第二塔中。该初步蒸发在来自第一塔的底 部料流包含较大量中沸物时特别合适。此时，该初步蒸发可以在较低温度水平下进行且可 以使第二塔中的蒸发器减负。此外，作为该措施的结果，第二塔的汽提段可以显著减负。此 时可以将初步蒸发的料流以双相形式或以两股独立料流形式供入第二塔中。此外，在间壁塔的情况下以及在热偶合塔的情况下，可能有利的是将进料流初步 蒸发，然后将其以双相形式或以两股料流形式供入该塔中。该初步蒸发尤其在进料流包含 较大量低沸物时是合适的。作为初步蒸发的结果，该塔的汽提段可以显著减负。间壁塔和热偶合塔可以设计成具有散堆填料或规整填料的填充塔，或者设计成板 式塔。在生产纯或富集形式的橙花醛的本发明方法中，优选使用填充塔。就此而言，比表面 积为约100-750m2/m3，优选约350-500m2/m3的规整片状金属或织物填料是特别合适的。若正如在本发明的情况下一样对产物的纯度有特别高的要求，则有利的是使间壁热绝缘。有关间壁的热绝缘的各种方案的描述可以在EP-A 0640 367中找到。在其间具有 窄气体空间的双壁设计是特别有利的。为了控制间壁塔和热偶合塔，已经描述了各种控制策略。可以在US4，230，533 ； DE 35 22 234 ；EP 0 780 147 ；Process Engineering 2 (1993)33-34 和 Ind. Eng. Chem. Res. 34(1995) ,2094-2103 中找到说明。在将多物质混合物分离成低沸点、中沸点和高沸点馏分的情况下，通常对低沸物 和高沸物在中沸点馏分中的最大许可比例存在要求。本文中规定了对分离问题而言关键的 各组分(所谓的关键组分)或几种关键组分的总和。在本发明的该任选步骤范围内这些关 键组分是作为高沸点次级组分的香叶醛以及作为低沸点次级组分的异柠檬醛或异构的异 柠檬醛的混合物。是否符合对中沸点馏分中高沸物组分的要求例如可以经由间壁上端的液体分割 比调节。此时间壁上端的液体分割比优选调节得使间壁上端的液体中对高沸点馏分而言的 关键组分的浓度为在侧出料产物中所达到的值的10-80%，优选30-50%。优选将该液体分 割调节到如下效果在高沸点馏分中关键组分浓度较高的情况下更多液体供入进料段中， 而在高沸点馏分中关键组分浓度较低的情况下更少液体供入进料段中。因此，对中沸点馏分中低沸物的要求可以通过加热输出调节。此时例如调节蒸发 器中的加热输出以使低沸点馏分中的关键组分在间壁下端液体中的浓度为在侧出料产物 中所达到的值的10-80，优选30-50%。优选将加热输出调节到如下效果在低沸点馏分中 关键组分含量较高的情况下提高加热输出，而在低沸点馏分中关键组分含量较低的情况下 降低加热输出。为了补偿进料量或进料浓度的波动，此外已经证明有利的是通过对应的控制机制 (例如借助工艺控制系统中的控制规格)确保进入塔段(2)(即进料段的精馏段)和塔段 (5)(即取出段的汽提段)的液体的定量料流不下降到低于其正常值的30%。对于液体在间壁上端和在侧取出点的取出和分割，内部收集空间以及在塔外部设 置的那些均适合该液体，这些空间具有泵储槽功能或提供足够高的静态液面，从而能够借 助调节元件如阀控制液体的进一步进料。当使用填充塔时，该液体首先在收集器中收集并 从收集器送入内部或外部收集空间。代替间壁塔-就投资成本而言对新建是优选的-还可以将两个热偶合类型的蒸馏 塔互连，从而使它们就能量需求而言对应于间壁塔。它们可以是间壁塔的有用替换方案，其 中现有塔可以利用。互连的合适形式可以根据现有塔中的塔板数选择。若在根据需要进行的用于分离含香叶醛和橙花醛的物质混合物的步骤0)的该实 施方案范围内两个蒸馏塔以热偶合形式互连使用，则已经证明有利的是对以此方式热偶合 的两个蒸馏塔各自装备其自己的蒸发器和冷凝器。此外，这两个热偶合塔可以在不同压力 下操作且只有液体可以在这两个塔之间的连接料流中输送。在优选实施方案范围内，来自 第一塔的底部料流在额外蒸发器中部分或完全蒸发，然后以双相形式或以一种气体料流和 一种液体料流的形式送入第二塔中。在特别优选实施方案的范围内，根据本发明优选的按照任选步骤0)的分离方法 在图1所示意描述的装置中进行。该优选实施方案值得注意的是使用如下间壁塔(TK)这 一事实，即该塔在纵向上具有间壁(T)以形成上部公共塔区(1)、下部公共塔区(6)、具有精馏段⑵和汽提段⑷的进料段(2，4)以及具有汽提段(3)和精馏段(5)的取出段(3，5)。根据本发明，优选将用作进料的包含橙花醛和香叶醛的物质混合物(a)供入进料 段(2，4)的中间段，纯或富集形式的橙花醛作为侧出料(f)由取出段(3，5)的中间区域得 到并且一种或多种低沸点馏分从上部公共塔区(1)和一种或多种高沸点馏分从下部公共 塔区(6)取出。进料流(a)可以经由预热器(VH)作为液体料流(b)、气体料流(c)或部分液体和 气体料流引入塔(TK)中。该塔的顶部料流在冷凝器(K)中完全或部分冷凝。在部分冷凝 (分凝器操作)的情况下，来自顶部冷凝器(K)的废气流(k)通常仍包含显著量的可冷凝低 沸物，后者随后可以在低温操作的后冷凝器中沉淀。在冷凝器(K)中沉淀的顶部产物可以在馏出液容器(DB)中缓冲并经由返回泵 (RP)作为塔返回料流(i)送回该塔中。需要的话，还可以由其得到馏出液馏分(j)。在将 冷凝器整合到该塔顶部的情况下，可以省略馏出液容器(DB)和返回泵(RP)。有利地将底部料流经由循环泵(UP)供入底部蒸发器(SV)中，该蒸发器优选设计 成降膜蒸发器。塔(TK)的底部出料(g)还可以由该泵送循环料流取出。呈纯或富集形式的有价值橙花醛产物优选作为液体侧出料料流(f)从间壁塔 (TK)的取出段取出。需要的话还可以作为气体出料取出有价值产物料流(f)，但此时通常 需要另外的冷凝器。该塔的上部公共子区(1)通常占该塔理论塔板总数的5-50%，该塔进料段的精馏 段(2)占5-50%，该塔进料段的汽提段(4)占2-50%，该塔取出段的汽提段(2)占5_50%， 取出段的精馏段(5)占2-50%并且该塔的下部公共段(6)占5-50%，其中所选百分数加起 来为100%。优选该塔的上部公共子区(1)占该塔理论塔板总数的10-25%，该塔进料段的 精馏段(2)占15-30%，该塔进料段的汽提段(4)占5-20%，该塔取出段的汽提段(3)占 15-30%，取出段的精馏段(5)占5-20%并且该塔的下部公共段(6)占10_25%，其中所选 百分数加起来为100%。进料段中子区⑵和(4)的理论塔板数总和优选为取出段中子区(3)和(5)的塔 板数总和的80-110 %，特别优选95-105 %。有利的是相对于理论塔板的位置将进料点和侧出料点设置在塔中的不同高度，其 中进料点设置为比侧出料点高或低1-50块，优选30-45块理论塔板。此外已经证明有利的是对由间壁分割且由子区(2)、(3)、⑷和(5)或其区段组成 的该塔的子区装备规整填料或散堆填料(例如织物填料如MontzA3-500、Sulzer BX或CY)。 此外，已经证明有利的是这些子区中的间壁在设计上为热绝缘的。在间壁下端的蒸气料流可以通过选择分离内件和/或选择分离内件的尺寸和/或 引入产生压降的装置如节流阀而调节，从而使进料段中的蒸气料流与取出段的蒸气料流之 比为 0. 8-1. 2，优选 0. 9-1. 1。由该塔的上部公共子区(1)流出的液体有利地收集在设置于该塔中或设置于该 塔外的收集空间中并通过固定的设置或控制系统以目标方式在间壁的上端分割，从而使进 料段的液体料流与取出段的液体料流之比在主要呈液体的进料情况下为0. 1-2. 0且在气 体进料情况下为1.0-2。在这里根据本发明优选液体进料。
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由上部公共子区(1)流出到进料段的液体可以经由泵输送或在定量控制下经由 至少Im的静态进料高度，优选经由与收集空间的液面控制系统联合的级联控制系统引入。 该控制系统优选设置得使引入进料段的液体量不会下降到所需正常值的30%以下。此外， 由该塔的取出段中的子区⑶流出到侧出料和该塔的取出段的子区(5)的液体的分割有利 地借助控制系统调节，以使引入子区(5)的液体量不会下降到所需正常值的30%以下的水 平。这里的正常值有利地为香叶醛/橙花醛混合物进料量的2-4倍。优选在任选步骤0)范围内使用的间壁塔优选在间壁的上端和下端具有取样机 构，由此可以从该塔中以液体或气体形式连续或以时间间隔取样并且可以研究其组成，优 选通过气相色谱法。在间壁上端的液体分割比优选调节得使要在侧出料中对其获得特定浓度限制的 高沸点馏分的那些组分(尤其是香叶醛)在间壁上端的液体中的浓度为要在侧出料产物中 获得的值的10-80%，优选30-50%。该液体分割优选应调节到如下效果在高沸点馏分的 组分含量较高的情况下更多液体送入进料段中，而在高沸点馏分的组分含量较低的情况下 更少液体送入进料段中。在蒸发器(SV)中的加热输出优选调节得使要在侧出料中对其获得特定浓度限制 的低沸点馏分的那些组分(尤其是异柠檬醛)在间壁下端的浓度为要在侧出料产物中获得 的值的10-80%，优选30-50%。加热输出有利地调节到如下效果在低沸点馏分的组分含 量较高的情况下提高加热输出，而在低沸点馏分的组分含量较低的情况下降低加热输出。馏出液取出，即低沸点副产物的取出，优选以温度控制方式进行。所用控制温度有 利地为在该塔的子区(1)中设置在比该塔的上端低3-8块，优选4-6块理论塔板的测量位 置。底部产物的取出优选以定量控制方式进行，优选根据进料量进行。所得橙花醛以纯或富集形式作为侧出料产物的取出优选以液面控制方式进行，其 中所用控制参数优选为塔底部的液面。进料流(a)优选部分或完全初步蒸发并以双相形式或一种气体料流和一种液体 料流的形式供入该塔中。在优选实施方案范围内，使用间壁塔，其间壁并不焊接到该塔中，而是构造成松散 设置并且适当密封的子段形式。在该塔的各子区中的液体分割优选可以目标方式非均勻地调节，此时该液体以提 高的程度在壁区域加入，尤其是在子区(2)和(5)中，并以降低的程度在壁区域的子区(3) 和(4)中加入。返回液体在间壁的取出侧和进料侧之间的分割比优选为约1 1-约3 1，优选 约 1 1-约 1. 5 1。可以有利地调节间壁在该塔各子区中的位置以使进料段和取出段的横截面具有 不同面积。优选在根据任选步骤0)的本发明方法范围内进行的生产纯或富集橙花醛的方法 的特别优选实施方案值得注意的是至少一种低沸点馏分以液体或气体，优选液体侧出料 (η)在该塔的上部区段(1)，优选比塔顶低4-10块理论塔板(见图2)得到这一事实。此时 有利的是将上部塔段(1)分割成两段((Ia)和(lb))。在这些段之间，由段(Ia)流出的液体可以通过合适的收集器收集并再次分配于下面的段(Ib)(见图2)。可以从收集器中取出 低沸物含量低的馏分和尤其包含异构柠檬醛的橙花醛。可以经由额外的侧出料(η)得到的该富含异柠檬醛的副产物馏分可以适当地再 利用，例如可以使其深度氢化或部分氢化而得到四氢香叶醇，结果可以避免要求处置的废 产物和/或副产物。在根据本发明特别优选的一个实施方案范围内，任选的步骤0)因此涉及通过由 包含橙花醛和式(II)的香叶醛的物质混合物蒸馏取出橙花醛而以纯或富集形式生产式 (I)的橙花醛的连续方法，-其中蒸馏取出在间壁塔(TK)中在5-200毫巴的绝对操作压力下进行，该塔在其 纵向具有间壁(T)以形成上部公共塔区(1)、下部公共塔区(6)、具有精馏段(2)和汽提段 (4)的进料段(2，4)以及具有汽提段(3)和精馏段(5)的取出段(3，5)，该塔具有80-200 块理论塔板和多个，优选2-4个，特别优选2或3个侧出料点，和_其中由取出段(3，5)的中间区域以侧出料(f)得到纯或富集形式的橙花醛，以及-由上部公共塔区⑴以液体或气体，优选液体侧出料得到低沸点馏分(η)。可以根据本发明使用的分离方法的另一优选实施方案值得注意的是至少一种高 沸点馏分以气体侧出料(ο)在该塔的下部公共子区(6)，优选比塔底低1-5块理论塔板(见 图2)得到这一事实。结果可以得到高沸物含量特别低的富含香叶醛的产物。此时可能有 利的是将下部塔段(6)分割成两段(6a和6b)。在这些段之间，由段(6a)流出的液体可以 通过合适的收集器收集并再次分配于下面的段(6b)(见图2)并且还可以取出用于侧出料 的气体料流。用于间壁塔的底部蒸发器(SV)可以有利地为薄膜设备，例如降膜蒸发器。顶部冷凝器⑷可以构造成例如板式设备并且可以整合到塔夹套中。可以通过根据任选步骤0)的所述蒸馏分离方法得到的纯或富集形式的橙花醛经 由侧出料连续得到，或者在提供其他侧出料的情况下，经由中间侧出料(f)连续得到，并且 在优选实施方案范围内具有大于98重量％，优选98. 5-99. 5重量％的橙花醛含量，小于0. 3 重量％的香叶醛含量和小于1重量％的其他异构体(式(IV)、(V)和(VI)的柠檬醛异构 体)含量(在每种情况下基于所得混合物的总量)，合适的话还有少量其他杂质。若提供如上所述的上部侧出料(η)，则可以在其中获得通常具有小于80重量％的 橙花醛含量，小于0. 1重量％的香叶醛含量和大于20重量％，优选大于30重量％的其他异 构体(尤其是式(IV)、(V)和/或(VI)的柠檬醛异构体)含量的副产物混合物。此外，在 需要的话提供的下部侧出料(ο)中，正如在底部馏分(g)中一样，可以得到橙花醛含量小于 20重量％且香叶醛含量大于70重量％的产物混合物。顶部馏分(j)通常具有小于30重 量％的橙花醛含量。由此分离出的低沸点馏分(k)除了作为主组分的异柠檬醛外通常具有 小于5重量％的橙花醛含量。本发明的任选子步骤0)的另一方面涉及如上所述的间壁塔或两个热偶合形式 的蒸馏塔互连，优选具有80-200块理论塔板和一个或多个侧出料点的间壁塔在通过由包 含橙花醛和式(II)的香叶醛的物质混合物蒸馏取出橙花醛而以纯或富集形式连续生产式 (I)的橙花醛中的用途或在分离橙花醛中的用途。本发明的任选子步骤0)的另一方面涉及 如上所述的间壁塔或两个热偶合形式的蒸馏塔互连，优选具有80-200块理论塔板和一个或多个侧出料点的间壁塔，其适合通过由包含橙花醛和式(II)的香叶醛的物质混合物蒸 馏取出橙花醛而以纯或富集形式连续生产式(I)的橙花醛。步骤a)催化氢化橙花醛和/或香叶醛而得到香茅醛根据本发明生产薄荷醇的方法的步骤a)，进行橙花醛和/或香叶醛的催化氢化， 得到式(XIII)的香茅醛
^OUw0(χ"”优选催化氢化如上所述的橙花醛或如上所述通过蒸馏分离含香叶醛和橙花醛的 物质混合物而以纯或富集形式生产的橙花醛。由所述原料得到外消旋香茅醛的催化氢化方法对本领域熟练技术人员而言是 已知的且例如描述于 W. J. Houlihan, J. Org. Chem. 1958，23，689-690 ；R. Giannandrea, P. MastroriIli, G. Zaccaria, C. F. Nobile, J. Mol. Cat. A. 1996，109，113-117 ；U. K. Singh, M. A. Vannice, J. Catal. 2000，191，165-180 ；WO 2004/007414A1 中。此外，通过在铑-膦催化 剂存在下氢化香叶醛或橙花醛而生产光学活性香茅醛的对映体选择性方法由EP 0000 315 已知。通过在光学活性过渡金属催化剂存在下不对称氢化α，β _不饱和羰基化合物 而生产光学活性羰基化合物的改进方法以及在本发明范围内可以优选使用的方法由WO 2006/040096已知，其中所述催化剂可溶于反应混合物中并且具有至少一个一氧化碳配体， 所述文献以其整体在此作为参考并且将所有优选实施方案包括在内应认为构成本发明公 开的一部分。有利地在该方法中使用的催化剂或适合其生产的配体还可以在所述公开内容 中找到。所述氢化方法值得注意的是该催化剂用一氧化碳和包含氢气的气体混合物预处理 和/或不对称氢化在额外供入反应混合物中的一氧化碳存在下进行这一事实。在可以优选在步骤a)范围内进行的氢化方法的一个特别优选实施方案的范 围内，使橙花醛或香叶醛，优选橙花醛，进一步优选包含至多约5mol %，特别优选至多约 2mol%相应的其他双键异构体的橙花醛反应而得到光学活性香茅醛。为了形成在优选要进行的步骤a)的不对称催化氢化过程中使用的催化剂，优选 以约1 1-约1 4的摩尔比使用可溶于反应混合物中的铑化合物，尤其是Rh(0Ac)3、 [Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)0H]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO) 12 或 Rh6(CO)16 以及作为 手性配体的式(R-VII)的(R，R)-chiraphos 或式(S-VII)的(S，S)-chiraphos
Ph7P PPh7Ph2P PPh2
(S-Vll)(R-VII) ((2R，3R)-(+)-2，3-双(二苯基膦基)丁烷或(2S，3S) - (-) _2，3_ 双(二苯基膦 基)丁烷)。在本发明方法的一个特别优选实施方案中，使包含至多约5mol%，优选至多约 2mol%香叶醛的橙花醛在 Rh(0Ac)3、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)0H]2、[Rh(cod) 0Me]2、Rh4(CO)12 或 Rh6 (CO)16 和(R，R)-chiraphos 存在下反应而得到式(R-XIII)的 D-香
15茅醛
除了所述手性配体外，对于进行优选在本发明方法的步骤a)过程中进行的氢化 方法，WO 2006/040096中所述配体也是合适的，尤其是通式(VIII)、(IX)和(X)的配体，优 选通式(VIII)的那些
(VIII)其中R31、R32在每种情况下相互独立地为具有1-20个碳原子的未支化、支化或环状烷 基，其可以任选带有一个或多个，通常是1至约4个烯属双键和/或一个或多个，通常是1 至约4个相同或不同的选自取代基0R39、NR4°R41、卤素、C6-Cltl芳基和C3-C9杂芳基的取代基， 并且R31和R32可以一起形成可以包括一个或多个，通常为1或2个0原子的4-20员环，和R33、R34在每种情况下相互独立地为氢或直链或支化C1-C4烷基，以及R35、R36、R37、R38在每种情况下为C6-Cltl芳基，其可以任选带有一个或多个，通常是 1-8个，优选1-4个选自取代基C1-C4烷基、C6-Cltl芳基、C1-C4烷氧基和氨基的取代基，以及R39、R4°、R41在每种情况下相互独立地为氢、C1-C4烷基、C6-Ciq芳基、C7-C12芳烷基或 C7-C12烷基芳基，其中R4°、R41还可以一起为可以被N或0间隔的具有2-5个碳原子的亚烷基链。本文中所述基团可以具有例如在WO 2006/040096中所述的含义。优选用于氢化的催化剂在WO 2006/040096中所给条件下预制，然后在包含约 600-约3000ppm —氧化碳的氢气存在下进行不对称氢化。在优选实施方案范围内，有利地 省略溶剂的加入并在作为溶解介质的待反应底物和/或产物以及任选高沸点副产物中进 行所述反应。特别优选再利用和/或再循环根据本发明稳定的均相催化剂的连续反应程 序。在根据本发明方法步骤a)的生产薄荷醇的氢化范围内的另一优选实施方案涉及 一种通过在光学活性过渡金属催化剂存在下不对称氢化α，β-不饱和羰基化合物而生产 光学活性羰基化合物的方法，所述催化剂可溶于反应混合物中且具有至少一个一氧化碳配 体，其中为了生产在每种情况下要使用的具有至少一个一氧化碳配体的光学活性催化剂， 用包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理催化剂前体并在额外供入反应混合物中的一
R31
R32
R35氧化碳存在下进行不对称氢化，其中i)在5-100巴的压力下用包含20-90体积％—氧化碳，10-80体积％氢气和0-5体 积％其他气体的气体混合物预处理催化剂前体，其中所述体积比例加起来为100体积％，ii)在将以此方式得到的催化剂用于不对称氢化之前从中分离出过量的一氧化 碳，和iii)在一氧化碳含量为100-1200ppm的氢气存在下进行不对称氢化。在可以如WO 2006/040096所述根据步骤i)进行的待使用的过渡金属催化剂或其 前体的预制之后，根据优选氢化方法的步骤ii)在将通过预制或用所述气体混合物预处理 得到的催化剂用于不对称氢化之前从中分离出过量一氧化碳。术语过量一氧化碳在这里应理解为指以气体或溶解形式存在于通过预制根据步 骤i)得到的反应混合物中并且不与过渡金属催化剂或其前体键合的一氧化碳。因此，至少 基本除去不与催化剂键合的过量一氧化碳，即除去程度使得任何残留量的溶解一氧化碳在 随后的氢化中不产生麻烦。这通常在约90%，优选约95%或更多用于预制的一氧化碳根据 该氢化方法的该优选实施方案的步骤ii)分离出时得到确保。优选根据步骤ii)从通过预 制得到的催化剂中完全除去过量一氧化碳。根据该氢化方法的优选实施方案的步骤ii)从根据步骤i)得到的催化剂中或从 包含该催化剂的反应混合物中除去过量一氧化碳可以各种方式进行。优选将通过根据步骤 i)的预制得到的催化剂或包含该催化剂的混合物减压至压力至多约5巴(绝对)，优选约 1-约5巴的压力，从而使气态的非键合一氧化碳从预制产物中逸出。预制催化剂的上述减压可以例如使用对本领域熟练技术人员本身已知的 高压分离器进行。其中液体为连续相的这类分离器例如描述于Perry’ sChemical Engineers' Handbook, 1997，第 7 版，McGraw-Hi 11，第 14. 95 和 14. 96 页中；可能的液滴夹 带(drop 6壯1~￡0111116壯)的预防描述于第14.87-14.90页。预制催化剂的减压可以在一步 或两步中进行，直到达到1巴至约5巴的所需压力，在此期间温度通常降至10-40°C。另外，根据步骤ii)除去过量一氧化碳还可以通过使用气体，有利的是使用在 反应条件下呈惰性的气体对催化剂或包含催化剂的混合物进行所谓的汽提而实现。术 语汽提在本文中被本领域熟练技术人员理解为指例如如W. R. A. Vauck, H. A. Muller, Grundoperationen chemischer Verfahrenstechnik [化学工艺技术的基本操作]， Deutscher Verlag fiirGrundstoffchemie Leipzig, Stuttgart,第 10 版，1984,第 800 页所 述将气体引入催化剂或包含催化剂的反应混合物中。在这里可以作为举例提到的合适惰性 气体是氢气、氦气、氖气、氩气、氙气、氮气和/或CO2，优选氢气、氮气、氩气。在根据步骤i)的预制和根据步骤ii)从催化剂中除去过量一氧化碳之后，根据可 以根据本发明使用的该氢化方法的该优选实施方案的步骤iii)，所选底物的不对称氢化在 一氧化碳含量为100-1200ppm的氢气存在下进行。额外一氧化碳在不对称氢化的反应混合物中的加入可以各种方式进行例如可 以使一氧化碳例如与用于不对称氢化的氢气混合，或者直接以气体形式计量加入反应溶液 中。另一方案例如包括向反应混合物中加入易于释放一氧化碳的化合物，例如甲酸酯或草 酰化合物。一氧化碳在所用氢气中的比例在本发明方法的一个优选实施方案范围内为约300-1000ppm,特别优选 400_800ppm。上述不对称氢化有利地在约1-约300巴，优选约10-约100巴，尤其约50-约100 巴的压力和通常为约0-约100°C，优选约0-约30°C，尤其约10-约30°C的温度下进行。待用于进行不对称氢化的溶剂的选择并不重要。合适的溶剂例如为进行本发明预 制所述的那些。不对称氢化特别有利地在与事先进行的任选预制相同的溶剂中进行。适合进行上述不对称氢化的反应容器原则上是所有允许在所述条件下，尤其是在 所述压力和温度范围内进行反应并且适合氢化反应的那些，例如高压釜、管式反应器、泡罩 塔和其他。若根据在本发明方法范围内优选的氢化方法的步骤iii)的氢化使用高沸点，通 常粘稠的溶剂，例如如WO 2006/040096所述用于根据本发明方法的步骤i)的催化剂预处 理过程中的那些(例如所述溶剂十八烷醇、二苯基醚、texanol、Marlotherm 、Oxool 9N)进行或若氢化在不额外使用溶剂但作为副产物形成的高沸物(例如通过原料或产物的 反应和随后的次级反应形成的二聚体或三聚体)少量聚集下进行，则可能有利的是确保良 好的气体进料和气相和冷凝相的良好彻底混合。这例如通过在气体循环反应器中进行该 方法的氢化步骤而可能。气体循环反应器对本领域熟练技术人员本身是已知的且例如描 述于 P. Trambouze, J. -P. Euzen, Chemical Reactors, Ed. Technip, 2004,第 280-283 页禾口 P. Zehner，R. Benfer，Chem. Eng. Sci. 1996，51，1735-1744 以及 EP 1 140 349 中。当使用上述气体循环反应器时，已经证明特别有利的是借助单一喷嘴或双材料喷 嘴将待使用的气体或气体混合物(包含一氧化碳的氢气)平行于引入反应器中的原料和/ 或循环反应混合物或催化剂引入气体循环反应器中。这里的双材料喷嘴值得注意的是待引 入反应器中的液体和气体通过两个分开的管在加压下送入喷嘴口这一事实，其中一个管位 于另一个管内并且液体和气体在喷嘴口相互汇合。根据本发明优选的氢化方法可以在加入和不加入叔胺下成功进行。优选本发明方 法在不存在，即没有加入额外叔胺下或在仅存在催化量的额外叔胺下进行。胺的用量在这 里基于金属的用量可以为0. 5-500摩尔当量，但优选基于金属的用量为1-100摩尔当量。叔 胺的选择并不重要。除短链烷基胺如三乙胺外，还可以使用长链烷基胺如三_十二烷基胺。 在优选实施方案范围内，本发明氢化方法在其量基于过渡金属用量为约2-30摩尔当量，优 选约5-20摩尔当量，特别优选5-15摩尔当量的叔胺，优选三-十二烷基胺存在下进行。优选根据本发明进行的不对称氢化方法值得注意的是所用均相催化剂由额外引 入反应体系中的一氧化碳稳定这一事实，其结果首先是催化剂的使用寿命显著提高且其次 促进了均相催化剂的可再用性。因此，例如所得反应产物可以通过本领域熟练技术人员本身已知的方法从反应混 合物中除去，例如通过蒸馏，例如借助细膜蒸发器、Sambays或其他，并且残留的催化剂合适 的话在重复上述预制之后可以用于进一步反应。因此，优选根据本发明在步骤a)的过程中使用的氢化方法可以不连续或半连续 以及连续操作并且尤其适合工业规模的反应。优选连续进行该方法。待在根据本发明优选的不对称氢化过程中进行的根据步骤i)的催化剂前体的预 处理(预制)以及根据步骤iii)的实际不对称氢化有利地在分开的反应容器中进行。当 将预制催化剂转移到实际氢化反应器，优选上述气体循环反应器中时，此时可以从催化剂中除去过量一氧化碳，例如通过释放用于预制的压力。氢化还可以在两个或更多个，优选两个或三个，特别优选两个串联连接的氢化反 应器中进行。这里可以使用不同类型的反应器或类似反应器。在一个优选实施方案中，不 对称氢化例如在两个气体循环反应器级联中进行，其中一个用作主反应器且第二个用作补 充反应器。为了将反应混合物从主反应器转移到补充反应器中，此时例如可以使用待根据 需要调节的压力梯度。可以此方式得到的外消旋或光学活性香茅醛通常以高产率以及尤其高化学和光 学纯度生产。取决于对要在进一步的步骤b)过程中进一步反应的所得香茅醛，优选D-香 茅醛的化学纯度要求，可将其通过本领域熟练技术人员本身已知的分离和/或提纯方法如 层析或蒸馏方法进一步提纯。已经证明有利的是通过蒸馏进一步提纯所得香茅醛，其中原 则上可以使用所有本领域熟练技术人员看似合适的蒸馏方法和设备，例如蒸馏塔(填充或 未填充)、降膜蒸发器、薄膜蒸发器等。所述方法还可以一起进行，即依次进行。因此，借助 降膜蒸发器预提纯通过本发明氢化得到的含香茅醛的产物混合物以及随后精细蒸馏香茅 醛已经证明是有利的。为了蒸馏提纯和/或取出所得光学活性或外消旋香茅醛，优选借助例如如DE 103 30 934 Al所公开的间壁塔进行蒸馏。使用具有约30-约100个，优选约45-约85个理论 塔板的间壁塔，在适当选择蒸馏压力和温度时通常可以高纯度分离香茅醛，其中纯度通常 为98重量％和更高，优选99重量％和更高。步骤b)环化香茅醛而得到异胡薄荷醇根据本发明方法的步骤b)，在酸性催化剂存在下将已经通过催化氢化包含橙花醛 和/或香叶醛的物质混合物而由上述步骤a)得到的香茅醛环化而得到异胡薄荷醇。香茅醛在酸性条件下环化成异胡薄荷醇长时间以来就已知。可用酸性或路易斯 酸性试剂或催化剂的综述例如可以在E. J. Lenardao, G. V. Botteselle, F. de Azambuja, G. Perin, R. G. Jacob Tetrahedron 2007，63，6671-6712 下找到。宽范围的体系已知为常规催化剂和试剂，例如硅胶或氧化铝或其混合物，例如如 WO 2004/089299所公开的；沸石，例如如对WO 2004/101480中对含硼沸石的情形所述。 其他常规酸性或路易斯酸性催化剂例如为溴化锌，例如如Synthesis 1978，147-148和EP 1053974 Al所述，或如BR2005002489A所述的含钨酸。此外，EP-A 1 225 163描述了在三(2，6_ 二苯基苯酚)铝催化剂存在下香茅醛到 异胡薄荷醇的环化。三(2，6_ 二苯基苯酚)铝在文献中是已知的且作为α，β-不饱和羰 基化合物选择性1，4_官能化的催化剂和特殊Claisen重排的催化剂，例如在Angew. Chem. Int. Ed. 2004，43，994中。所述催化剂体系也适用于本发明方法步骤b)的过程中。WO 2007/039342和WO 2007/039366同样公开了含铝的均相催化剂，具体为在铝 上具有一个或多个硅氧化物配体的那些。所公开的铝-硅氧化物化合物适合作为分子内 Prins反应-包括香茅醛环化成异胡薄荷醇的催化剂。根据本发明，优选在含铝催化剂存在下，尤其是路易斯酸性含铝催化剂存在下根 据步骤b)进行香茅醛到异胡薄荷醇的环化。在本发明方法步骤b)的范围内特别优选的香茅醛环化成异胡薄荷醇的方法描述 于TO 2006/092433中，在此将其整体作为参考且包括所有优选情形和实施方案的其公开内容应认为是本发明公开的一部分。所引用的专利申请公开了可以通过使式(I)的双(二 芳基苯酚)配体与式(XIV)的铝化合物和/或式(XV)的铝化合物反应而得到的特定二芳 基苯氧基铝化合物
其中Ar1, Ar2, Ar3, Ar4相同或不同且在每种情况下相互独立地为具有6_15个碳原子的 芳基或具有2-15个碳原子的杂芳基，所述基团可以任选在每种情况下带有1-7个选自取代 基C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C7-C12芳烷基、卤素、-SiR5aR6aR7a、取代或未取代 C6-C10芳基、-NR8aR9a、-SR10a和-NO2的相同或不同取代基，R\R2、R3、R4相同或不同且在每种情况下相互独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷 基、C「C6烷氧基、C7-C12芳烷基、卤素、-SiR5bR6bR7b、取代或未取代C6-Cltl芳基、-NR8bR9b、-SR10b 和/或-NO2,并且R1或R2和/或R3或R4可以与A —起形成芳族或非芳族环，和A(I)为具有1-25个碳原子的直链或支化和/或环状烃基，该基团可以是饱和或 单-或多不饱和和/或部分芳族的且可以任选具有一个或多个选自杂原子0、S和NR11的相 同或不同杂原子和/或一个或多个选自官能基团C(O) ,S(O)和S(O)2的相同或不同官能基 团并且可以任选带有一个或多个选自取代基C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-Cltl 酰氧基、C7-C12芳烷基、卤素、-SiR5eR6eR7e、取代或未取代C6-Cltl芳基、取代或未取代C2-Cltl杂 芳基、-NR8c;R9c;、-SR10c, -NO2, C1-C12酰基和C1-Cltl羧基的相同或不同取代基，或(2)为具有6-15个碳原子的芳基或具有2-15个碳原子的杂芳基，所述基团可以任 选在每种情况下带有1-5个选自取代基C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C7-C12芳 烷基、卤素、_SiR5dR6dR7d、取代或未取代C6-Cltl芳基、-NR8dR9d、SRlod和NO2的取代基，或(3)为选自基团-0-、-S-、-N (Rn) -、-S (0) -、-C (0) -、-S (0) 2_、-P (Rn) -、- (Rn) P(O)HSUR12R13)的官能基团或杂原子，其中基团R5\ R6\ R7\ R8\ R9a、R10a-R5d, R6d、R7d、R8d、R9d、Ricid 和 R11-R13 在每种情况下 相互独立地为C1-C6烷基、C7-C12芳烷基和/或取代或未取代的C6-Cltl芳基，以及基团R8a和 R9a、R8b和R9b、R8。和R9。、R8d和R9d可以在每种情况下相互独立地一起还形成具有2_8个碳原 子的环状烃基，该烃基可以具有一个或多个选自基团0、S和NRlla的相同或不同杂原子，并 且Rlla可以具有对R11所给含义，(R14)3_pAlHp (XIV),其中Al为铝，和R14为具有1-5个碳原子的支化或未支化烷基，和ρ为0或1-3的整数，MAlH4 (XV),
其中Al为铝，和M为锂、钠或钾。要用于生产待在本发明方法步骤b)过程中优选使用的二芳基苯氧基铝化合物的 式(I)的双(二芳基苯酚)配体具有两个苯酚体系，这两个体系在每种情况下在相对于酚 羟基的两个邻位被芳族基团或杂芳族基团(Ar1-Ar4)取代且经由结构单元A连接在一起并 且还可以任选带有其他取代基(R1-R4)t5所述二芳基苯氧基铝化合物作为上述式(I)的双 (二芳基苯酚)配体与铝化合物(XIV)或(XV)反应的反应产物或产物混合物得到。优选要在本发明方法范围内使用的二芳基苯氧基铝化合物是可以通过通式(Ia) 的配体的上述反应得到的那些 式(Ia)的配体同样具有两个苯酚体系，这两个体系在每种情况下在相对于酚羟 基的两个邻位被芳族基团或杂芳族基团(Ar1-Ar4)取代且经由结构单元A连接在一起并且 还可以任选带有其他取代基(R1-R4)，其中结构单元A在每种情况下在相对于酚羟基的对位 连接于两个苯酚体系上。这里基团Ar1、Ar2、Ar3、Ar4,基团R1、R2、R3、R4以及结构单元A可 以具有上面对式(I)所述相同含义。对于生产待在步骤b)范围内根据本发明优选使用的二芳基苯氧基铝化合物特别 优选的双(二芳基苯酚)配体是可以通过使如WO 2006/092433所述的式(Ia1)、(Ia2)或 (Ia3)配体反应而得到的那些。尤其要在本发明方法步骤b)范围内使用的二芳基苯氧基铝 化合物是可以通过使式(XI)的双(二芳基苯酚)配体与式(XIV)和/或(XV)的铝化合物， 优选三甲基-和/或三乙基铝，特别优选三乙基铝(如上述WO 2006/092433所述)反应而 得到的那些 其中基团R3tl为C「C6烷基或C「C6全氟烷基。C1-C6烷基在这里应理解为指具有1-6个碳原子的直链或支化烷基，例如甲基、乙 基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，优选甲基、乙基、异丙基。 术语C1-C6全氟烷基在这里应理解为指具有1-6个碳原子的烷基，其中所有氢原子 被氟原子替代，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、七氟异丙基、九氟丁基，优选三氟甲基。
在本发明范围内特别优选的二芳基苯氧基铝化合物是可以通过使式(Ia2_3)的双 (二芳基苯酚)配体与三甲基-或三乙基铝，优选三乙基铝在上述WO 2006/092433所述条 件(包括所有其中所述优选实施方案及其组合)下反应而得到的那些 根据本发明优选的其他双(二芳基苯酚)配体是具有两个三氟甲基的式(Ia2-I)
配体 在优选实施方案范围内，要根据本发明进行的步骤b)以生产式(XII)的异胡薄荷
醇的方法形式进行
包括在催化剂存在下环化式(XIII)的香茅醛
(XIii)
所述催化剂可以通过使式(I)的双(二芳基苯酚)配体
(I) 其中
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、R1、R2、R3、R4和A具有上面对式(I)所给含义，与式(XIV)的铝 化合物(R14)3_pAlHp (XIV),其中Al为铝，以及R14为具有1-5个碳原子的支化或未支化烷基，和ρ为0或1-3的整数，和/或与式(XV)的铝化合物反应而得到MAlH4 (XV),其中Al为铝，以及M为锂、钠或钾。进行要根据本发明进行的环化方法的该优选实施方案的细节可以在已经引用的 WO 2006/092433中找到，其整体就此而言也作为参考。根据本发明优选用于根据步骤b)的环化的双(二芳基苯氧基)铝化合物例如通 过使上述式(I)或(Ia)的双(二芳基苯酚)配体与式(XIV)的铝化合物反应而得到(R14)3_pAlHp (XIV)。这里R14为具有1-5个碳原子的支化或未支化烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、戊基、异戊基或新戊基。指数P为0或1-3的整数。优选指数ρ为1或0，特 别优选0。优选的式(XIV)化合物例如是三甲基铝、三乙基铝、氢化二异丁基铝，特别优选三
甲基铝和三乙基铝。作为该方案的替换，根据本发明优选使用的双(二芳基苯氧基)铝化合物还通过 使上述式(I)或(Ia)的双(二芳基苯酚)配体与式(XV)的铝化合物反应而得到MAlH4 (XV),其中M为锂、钠或钾。因此，适合通过使上述式(I)或(Ia)的双(二芳基苯酚)配 体反应而生产根据本发明优选使用的双(二芳基苯氧基)铝化合物的还有氢化铝锂、氢化 铝钠和氢化铝钾，以及它们的混合物。此外，所述式(XIV)和(XV)化合物的混合物也适合 通过与上述式(I)或(Ia)的双(二芳基苯酚)配体反应而生产根据本发明使用的双(二 芳基苯氧基)铝化合物。该反应的进行有利地应使上述式(I)或(Ia)的双(二芳基苯酚)配体之一，特别 优选式(Ia2_3)配体与式(XIV)或(XV)的化合物接触。有利的是该反应在惰性有机溶剂 如甲苯、环己烷、二氯甲烷、二甲苯、乙苯、氯苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、 戊烷、己烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)等中进行，使用预干燥或无水 溶剂被认为是特别有利的。该反应通常在约-100°C至约100°C，优选约-50°C至约50°C，特 别优选约-30°C至约30°C的温度下进行。在根据本发明优选在步骤b)过程中使用的双(二芳基苯氧基)铝化合物的生产 过程中，式⑴或(Ia)的双(二芳基苯酚)配体的酚羟基与式(XIV)和(XV)化合物反应。 理论上讲，各铝原子可以与1-3个酚羟基反应。考虑到所用式(I)或(Ia)的双(二芳基苯 酚)配体的立体性能或要求，这里的结果可能是形成较高分子量的结构，例如线性结构或网络。在这里有利的是选择式(I)或(Ia)的双(二芳基苯酚)配体与所用式(XIV)和 /或(XV)化合物的摩尔比以使尚未完全反应的式(XIV)和/或(XV)化合物的量尽可能 低。优选选择所述比例以使得在使式(I)或(Ia)的双(二芳基苯酚)配体与式(XIV)和 (XV)化合物接触之后，不再存在未反应的式(XIV)和/或(XV)化合物。考虑到经济方面， 可行的是保持低过量的所用式(I)或(Ia)配体。特别优选式(I)或(Ia)的双(二芳基苯 酚)配体和式(XIV)和/或(XV)化合物以约4 1-约1 1，非常特别优选约3 1-约 1.5 1，最优选约1.5 1的摩尔比使用。为了在本发明的一个优选实施方案范围内生产优选根据本发明使用的双(二芳 基苯氧基)铝化合物，该程序包括取决于溶解度在约-10°c至约30°C的温度下作为初始料 引入选定的式(I)或(Ia)配体在合适有机溶剂如甲苯中的约0.001-约IM溶液并加入式 (XIV)和/或(XV)的铝化合物，优选以溶液形式，例如三甲基-或三乙基铝在甲苯中的溶液 形式。所用式(I)或(Ia)配体和式(XIV)和/或(XV)的铝化合物之间的反应通常快速 进行且在大多数情况下在约10分钟至约2小时之后，通常在约1小时之后完全，这取决于 所选反应条件。当使用反应性较差的反应物时，可能有利的是短时间提高反应混合物的温度。取决于所选反应条件，尤其是考虑到待反应的式(I)或(Ia)配体和式(XIV)和/ 或(XV)的铝化合物在所选溶剂中的溶解度、浓度以及反应温度，根据本发明优选在步骤b) 过程中使用的双(二芳基苯氧基)铝化合物以固体、悬浮液或在所用溶剂或溶剂混合物中 的溶液形式得到。优选根据本发明使用的所得双(二芳基苯氧基)铝化合物可以在每种情 况下得到的形式进一步使用或分离出来并且可以除去所用溶剂。分离在这里可以通过本领域熟练技术人员已知且看似有利的方法进行。优选在彻 底排除氧气和水分下分离、储存和/或进一步处理根据本发明优选使用的双(二芳基苯氧 基)铝化合物。为了进行根据本发明优选的生产异胡薄荷醇的方法，该程序有利地包括首先提供 根据本发明使用的双(二芳基苯氧基)铝化合物在上述合适溶剂中的溶液。根据本发明， 然后将待环化的外消旋或非外消旋香茅醛加入该溶液中。本文中香茅醛可以直接加入或以 溶液形式加入，有利地以在上述合适溶剂之一中的溶液形式加入。在本发明方法的一个优 选实施方案范围内，首先制备选定的式(I)或(Ia)配体在甲苯中的溶液，然后有利地在搅 拌下加入选定的式(XIV)和/或(XV)的铝化合物，优选三甲基-或三乙基铝的甲苯溶液。原则上作为进行根据本发明优选的环化方法的原料是可以通过任何方法制备的 香茅醛。然而，在本发明范围内优选使用根据上述步骤a)通过香叶醛和/或橙花醛的不对 称氢化得到的光学活性香茅醛。优选使用纯度为约90-约99. 9重量％，特别优选约95-约 99. 9重量％的香茅醛。待环化香茅醛的加入有利地在约-40°C至约40°C，优选约-20°C至约20°C的温度 下进行。为此，有利地将所制备的根据本发明使用的双(二芳基苯氧基)铝化合物的溶液 冷却到该范围内的温度，例如冷却到-10°C至10°c的温度，并加入预冷却的香茅醛或香茅 醛的预冷却溶液。
香茅醛或其溶液的加入可以一次加入全部量或分批或连续加入制备的催化剂溶 液中。合适溶剂又是上述溶剂，尤其是甲苯。优选直接使用待环化的香茅醛，即不进一步 加入溶剂。当使用溶剂时，有利地选择全部量的溶剂(用于催化剂生产和用于进行环化 反应)，以使待反应的香茅醛与溶剂的体积比为约2 1-约1 20，优选约1.5 1-约 1 10。本发明所用待反应的香茅醛与双(二芳基苯氧基)铝化合物的用量之间的定量比 由用于其生产的式(I)或(Ia)化合物以及式(XIV)和/或(XV)化合物的量决定，即由所 用配体与所用式(XIV)和/或(XV)的铝化合物的定量比决定。根据本发明，相对于所用式(XIV)和/或(XV)的铝化合物的量选择待反应的香 茅醛的量，以使摩尔比为约5 1-约1000 1，优选约10 1-约500 1，特别优选约 50 1-约 200 1。与此无关，所用式⑴或(Ia)配体和所用式(XIV)和/或(XV)的铝化合物之间 的比例可以在上面对生产待根据本发明优选使用的双(二芳基苯氧基)铝化合物所述限度 内变化。取决于反应配对和反应条件的选择，香茅醛到异胡薄荷醇的环化通常快速进行且 通常在约0. 5-约10小时之后，常常在约5小时之后基本完全。反应进程可以通过本领域 熟练技术人员本身已知的方法容易地监测，例如通过色谱法，具体为气相色谱法或HPLC方法。在根据本发明优选的环化方法的一个优选实施方案范围内，香茅醛到异胡薄荷醇 的环化在助剂(iv)如酸，优选有机酸存在下进行。作为举例，可以有利地使用的有机酸是 乙酸、丙酸、苯甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸，优选乙酸。所述酸有利地基于待反应的香茅醛的量 以约0.5-约10重量％的量使用。有利的是将它们与香茅醛一起，例如以混合物形式加入 反应混合物中。在一个特别优选的实施方案中，本发明优选用于通过香茅醛的环化生产异胡薄荷 醇的方法在至少一种选自羧酸酐、醛、酮和乙烯基醚的助剂(iv)存在下进行。所述物质类别的助剂(iv)在每种情况下可以单独使用或以相互间的混合物形式 使用。在混合物情况下，优选使用由一种物质类别的化合物组成的那些。特别优选使用单 一化合物。使用所述化合物，如下所述通常可以大大抑制不希望的副产物的形成。在一个优选的实施方案范围内，香茅醛的上述环化在双(二芳基苯氧基)铝化合 物和式(XVI)的羧酸酐存在下进行 其中基团R2tl和R2tl'可以相同或不同，优选相同且为支化或未支化C1-C12烷基或 C7-C12芳烷基或C6-Cltl芳基，其中所述基团可以在每种情况下具有一个或多个，通常是1至 约3个选自基团OR^SR^NR&I^和卤素的相同或不同取代基且其中R2tl和R2tl'还可以一 起形成5-8员环，该环可以具有一个或多个烯属双键和一个或多个选自基团0、S和NRllb的 相同或不同杂原子并且其中R10f> R8% R9e和Rllb可以具有上面对R11所给含义。在进一步优选的实施方案范围内，香茅醛的环化在式(XVII)的醛(不同于香茅醛)存在下进行 其中基团R21为支化或未支化的C1-C12烷基或C7-C12芳烷基或C6-Cltl芳基，其中所 述基团在每种情况下可以具有一个或多个，优选1-3个相同或不同的选自基团0R1(le、SR10f, NR8eR9e和卤素的取代基，其中R1(te、R1M、R8e和R9e可以具有上面对R11所给含义。在进一步优选的实施方案范围内，香茅醛的环化在式(XVIII)的酮存在下进行 其中基团R22和R23在每种情况下可以相同或不同且为支化或未支化C1-C12烷基或 C7-C12芳烷基或C6-Cltl芳基或C1-C6烷氧羰基，其中所述基团在每种情况下可以具有一个或 多个，优选1-3个选自基团0R1(le、SR10f, NR8eR9e和卤素的相同或不同取代基且其中R22和R23 还可以一起形成5-8员环，该环可以具有一个或多个烯属双键和一个或多个选自基团0、S、 NRllb的相同或不同杂原子且其中R1Qe、R1Qf、R8% R9e和Rllb可以具有上面对R11所给含义。作为上述羰基化合物的替换，在本发明优选的环化方法过程中还可以使用通式 (XIX)的乙烯基醚 其中基团R24、R25、R26和R27在每种情况下相互独立地在每种情况下可以相同或不 同且为支化或未支化C1-C12烷基或C7-C12芳烷基或C6-Cltl芳基，其中所述基团在每种情况下 可以具有一个或多个，优选1-3个选自氧代、0R1(te、SR1M、NR86R9e和卤素的相同或不同取代基 且其中R25和R26还可以一起形成5-8员环，该环可以具有一个或多个烯属双键和一个或多 个，通常是1或2个选自基团0、S、NRllb的相同或不同杂原子，并且其中1^、1^、1^、俨和 Rllb可以具有上面对R11所给含义。C1-C12烷基在这里为如上所定义的C1-C6烷基以及此外还有例如庚基、辛基、壬基、 癸基、十一烷基或十二烷基。在其中两个烷基一起形成环的情况下，烷基也应理解为指亚烷 基。C7-C12芳烷基和C6-Cltl芳基例如可以具有上述含义。作为举例，可以提到WC1-C6烷氧 羰基是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和异丙氧羰基，优选甲氧羰基和乙氧羰基。在根据本发明优选的环化方法的一个优选实施方案范围内，香茅醛的环化在式 (XVI)的羧酸酐存在下进行，其中基团R2tl和R2tl'相同且为支化或未支KC1-C12烷基或 C7-C12芳烷基或C6-Cltl芳基并且其中R2°和R2tl'还可以一起形成5-8员环，该环可以具有一 个或多个烯属双键和一个或多个选自基团ORicieJRic^NRllb的相同或不同杂原子，并且R1(le、 Rltlf和Rllb相互独立地可以具有上面对R11所给含义。特别优选使用其中基团R2°和R2tl'相同且为支化或未支化C1-C12烷基或C6-Cltl芳基的那些羧酸酐。作为举例，根据本发明特别优选使用的羧酸酐是乙酸酐、丙酸酐、新戊酸 酐和苯甲酸酐。根据本发明同样可以优选使用的式(XVII)醛例如为乙醛、丙醛和氯醛(三氯乙 醛)。若根据本发明优选的香茅醛的环化在另一优选实施方案范围内在式(XVIII)的 酮存在下进行，则有利地使用具有活化的，即低电子羰基官能团的那些酮。作为举例，可以 提到特别适用于本发明方法过程中的下列酮1，1，1-三氟丙酮、1，1，1-三氟苯乙酮、六氟 丙酮、丙酮酸甲酯和丙酮酸乙酯。根据本发明同样可以在步骤b)的该实施方案范围内优选使用的式(XIX)的乙烯 基醚的实例是甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚、异丁基乙烯基醚和3，4- 二氢-2H-吡喃。所述化合物类别可以在本发明方法的该优选实施方案范围内同样良好地成功使 用。对于实际方面如更高反应速率，使用醛和/或低电子酮已经证明是有利的。优选使用的羧酸酐、醛、酮和/或乙烯基醚的量可以在宽限度内变化且更具体 地由所用物质类型和纯度或尚未确认的杂质的存在决定。通常基于香茅醛的用量以约 0. 01-约5mol %，优选约0. 1-约2mol %的量使用所述化合物或其混合物。反应程序的类型和方法，例如反应器的构造或反应配对的加料顺序不受任何特殊 限制，条件是确保反应程序彻底排除氧气和水。为了在步骤b)过程中进行待根据本发明进行的环化方法的该优选实施方案，该 程序有利地包括首先制备待根据本发明使用的双(二芳基苯氧基)铝化合物在上述合适溶 剂中的溶液。然后优选向该溶液中加入外消旋或非外消旋，优选非外消旋，即光学活性香茅 醛与选定的羧酸酐、醛、活化酮和/或乙烯基醚的混合物。作为该方案的替换，还可以例如 首先将待优选根据本发明使用的双(二芳基苯氧基)铝化合物的溶液与任选在每种情况下 选择的羧酸酐、醛、活化酮和/或乙烯基醚混合，然后加入待环化的外消旋或光学活性香茅 醛。已经证明有利的是在约30分钟至约6小时，优选约2-约4小时内将香茅醛或香 茅醛与选定化合物的混合物计量加入催化剂溶液或反应混合物中。香茅醛此时可以直接加 入或以溶液形式，有利地以在上述合适溶剂之一中的溶液形式加入。在根据本发明优选的 方法的另一优选实施方案过程中，首先制备选定的式(I)或(Ia)配体在甲苯中的溶液，然 后有利地在搅拌下加入选定的式(XIV)和/或(XV)的铝化合物，优选三甲基-或三乙基铝 的甲苯溶液。在该实施方案范围内，有利地在约_40°C至约40°C，优选约_20°C至约20°C的温度 下加入待环化的香茅醛或香茅醛与选定的羧酸酐、醛、活化酮和/或乙烯基醚的混合物。为 此，有利地将所制备的优选根据本发明使用的双(二芳基苯氧基)铝化合物的溶液或悬浮 液冷却到该范围内的温度，例如冷却到-10°C至10°c的温度，并以预冷却形式加入其他反 应物。香茅醛和选定的其他化合物的混合物的加入应使得一次加入全部量的香茅醛或 使其分批或连续加入制备好的催化剂溶液中。合适的溶剂又优选为上述溶剂，尤其是甲苯。 优选待环化的香茅醛以与选定的羧酸酐、醛、活化酮和/或乙烯基醚的混合物形式使用而 不另外加入溶剂。当使用溶剂时，有利地选择溶剂的总量以使待反应的香茅醛相对于溶剂的体积比为约1 1-约1 20，优选约1 1-约1 10。已经发现某些催化剂配合物通常在上述优选环化方法过程中的反应中失活。这尤 其可归因于在每种情况下所用双(二芳基苯氧基)铝化合物的双(二芳基苯酚)配体和通 过环化形成的异胡薄荷醇之间的配体交换过程。取决于所用溶剂的选择，失活形式的催化 剂可溶于反应混合物中，这通常与活性聚合物催化剂相反。在一个优选实施方案中，可以使用简单的物理分离方法(例如过滤或离心分离仍 具活性的催化剂)来分离出催化剂的失活部分以及剩余的反应混合物。剩余的仍具活性的 催化剂部分需要的话可以用新鲜催化剂补充且可以没有显著活性损失地再利用，优选在根 据本发明的香茅醛进一步环化成异胡薄荷醇的反应过程中再利用。另外，催化剂的用量可以选择得使本发明环化反应过程中和/或环化反应结束之 后所用全部催化剂配合物失活并因此可溶，这由清澈反应混合物可见。就此而言，有利地值 得注意的是此时考虑到上述配体交换过程，在每种情况下使用的式(I)的双(二芳基苯酚) 配体不分开进行水解而释放。惊人地发现异胡薄荷醇可以高纯度从香茅醛环化的含铝反应产物蒸馏出来而不 预先水解在每种情况下用作催化剂的二芳基苯氧基铝化合物(合适的话在蒸馏除去所用 溶剂和/或额外使用的助剂之后)。就此而言，通常在蒸馏底部不形成可测量的不希望的或 麻烦的副产物。在特殊实施方案中，在步骤I)中的蒸馏分离之前或之中加入合适的惰性高 沸点溶剂。这随后得到式(I)配体在每种情况下用于蒸馏底部的加热的高沸物中的溶液。优选根据本发明在步骤b)的过程中进行的环化方法同样如上所述适合外消旋和 /或非外消旋，即光学活性香茅醛环化成外消旋和非外消旋异胡薄荷醇。因此，在一个优选实施方案中，本发明方法用于通过活性香茅醛的环化生产光学 活性异胡薄荷醇。具体而言，本发明优选的环化方法用于由D_(+)_香茅醛开始生产L-(-)_异胡薄 荷醇。所述双(二芳基苯酚)配体在可以由其得到的二芳基苯氧基铝化合物作为催化剂 用于香茅醛环化成异胡薄荷醇之后考虑到其良好的结晶行为可以特别有利的方式不连续 或优选半连续或完全连续回收并因此使其自身可以用于进一步反应。因此，优选根据本发 明在步骤b)过程中进行的环化的特别优选实施方案包括一种后处理来自通过香茅醛的环 化生产异胡薄荷醇的含铝反应产物的方法，该反应产物包含i)异胡薄荷醇，ii)至少一种游离和/或配合物键合形式的式(I)配体， 其中基团Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、R1、R2、R3、R4和A可以具有上面所给含义，其中I)使含铝反应产物进行蒸馏分离而得到富含异胡薄荷醇的顶部产物和贫含异胡薄荷醇的底部产物，II)使贫含异胡薄荷醇的底部产物与含水碱紧密接触而得到含铝水相和包含大部 分式(I)配体的有机相，III)由有机相分离出式(I)的配体。在本发明优选的且在步骤b)过程中在上述二芳基苯氧基铝化合物存在下进行的 环化的一个优选实施方案中，在优选进行的后处理中通过结晶将式(I)配体从有机相中分
罔出来。通过根据本发明优选的环化方法得到的式(I)的双(二芳基苯酚)配体通常可以 无需进一步提纯步骤而在新的批料过程中与对应的上述式(XIV)或(XV)的铝化合物反应 而得到反应性催化剂配合物，而不削弱或不显著削弱以此方式再生的催化剂配合物的反应性。在根据本发明优选在步骤b)过程中在所述二芳基苯氧基铝化合物存在下进行的 环化及其优选后处理范围内，术语“游离或配合物键合形式的配体”包括游离形式的配体以 及所有可想到的可以在工艺条件下转化成游离形式的形式。作为举例，这里可以提到可以 通过碱性水解转化成游离形式的配体的配体醇化物。在本发明范围内，短语“水相”通常包括水溶液，其pH大于7。具体而言，这些为碱 金属和碱土金属氢氧化物的水溶液，尤其是KOH和NaOH的水溶液。在根据本发明优选的环化或后处理方法范围内，短语“含铝反应产物”描述的是包 含至少一种包含离子形式、共价形式或配合物键合形式的铝化合物的反应产物。这些为在 本发明方法的条件下由香茅醛的环化中所用上述式(R14)3_PA1HP (XIV)或MAlH4 (XV)化合物 得到的铝化合物。在根据本发明优选的本发明环化或后处理方法的范围内，短语“大部分”应理解为 指存在的化合物总量的百分比大于50%，优选大于80%，特别优选大于90%。步骤I)在本发明优选的后处理方法的步骤I)中，使来自通过香茅醛环化生产异胡薄荷 醇的含铝反应产物进行蒸馏分离而得到富含异胡薄荷醇的顶部产物和贫含异胡薄荷醇的 底部产物。在一个特殊实施方案中，在步骤I)中使用沸点高于异胡薄荷醇的溶剂。因此可以 避免底部成分的不希望的热应力。具体而言，其中存在的式(I)配体在异胡薄荷醇的除去 过程中不以不含溶剂的形式存在。可以在蒸馏分离之前和/或之中将更高沸点的溶剂加入 含铝反应产物中。优选使用更高沸点的溶剂，其沸点在蒸馏条件下高于异胡薄荷醇的沸点。 优选引入的溶剂在蒸馏条件下的沸点比异胡薄荷醇的沸点高至少5°C，优选至少10°C，尤 其是至少20°C。具有该沸点的优选的更高沸点溶剂例如为烃类如苯基环己烷、苄基甲苯、二苄基 甲苯、1-甲基萘和十三烷，1-癸醇，碳酸1，2-亚丙酯，醚类如二甘醇二丁基醚、四甘醇二甲 基醚和二苄基醚，还有这些溶剂的工业级混合物。特别优选包含苯基环己烷作为主成分的 混合物。当使用至少一种更高沸点溶剂时，在步骤I)中得到的贫含异胡薄荷醇的底部产 物为包含更高沸点溶剂、大部分式(I)配体和任选至少一种含铝化合物的有机相。
优选异胡薄荷醇在步骤I)中的蒸馏除去在优选至多250°C，更优选至多150°C，特 别优选至多100°c的底部温度下进行。更低的底部温度通常并不重要且通常为至少o°c，优 选至少20°C。为了维持这些最大温度，需要的话蒸馏可以在合适的真空下进行。根据本发明优选的后处理方法的步骤I)中的压力与该特定实施方案无关地通常 为0. 1-1500毫巴，优选1-500毫巴，特别优选5-100毫巴。与来自香茅醛环化的含铝反应产物的组成以及更高沸点溶剂的使用无关，异胡薄 荷醇的蒸馏除去可以连续或不连续进行，优选连续进行。在一个合适的程序中，在蒸馏除去 之前将更高沸点的溶剂加入来自香茅醛环化的反应产物中并随后在蒸馏过程中将底部所 存在的高沸点溶剂的量保持恒定。对于在步骤I)中的蒸馏除去，可以使用本领域熟练技术人员已知的常规设备(例 如参见 Sattler, Thermische Trennverfahren[热分离方法],第 2 版，1995，ffeinheim,H 135 页及随后各页；Perry' s Chemical EngineersHandbook，第 7 版，1997，New York，第 13节)。这些包括可以提供有填料、内件等的蒸馏塔。所用蒸馏塔可以包含分离内件如分 离塔板，例如多孔塔板，泡罩塔板或浮阀塔板，规整填料，例如片状金属或织物填料，或填料 的无规床。在所用塔中所要求的塔板数和回流比基本取决于纯度要求以及来自通过香茅醛 环化生产异胡薄荷醇的含铝反应产物的成分和更高沸点溶剂的相对沸点，其中本领域熟练 技术人员可以通过已知方法确定具体设计和操作数据。例如可以在一个或多个偶合在一起 的蒸馏塔中进行蒸馏分离。同样适合根据本发明优选的后处理方法的步骤I)中的蒸馏分离的是常规蒸发 器，优选具有强制循环的蒸发器，特别优选降膜蒸发器。取决于任何可以存在于来自香茅醛环化的含铝反应产物中的额外组分，在蒸馏分 离过程中得到的顶部产物的组成可能使得在某些情况下需要将该顶部产物进行进一步后 处理步骤。在根据本发明在步骤b)过程中优选的后处理来自通过香茅醛环化生产异胡薄荷 醇的含铝反应产物的方法的一个特殊实施方案中，反应产物额外包含更低沸点溶剂(iii)。在本发明范围内，短语“更低沸点溶剂(iii) ”指异胡薄荷醇的沸点。对此特别合适 的是在蒸馏分离条件下的沸点比异胡薄荷醇在特定条件下的沸点低至少5°C，优选10°C， 尤其是20°C的那些溶剂或溶剂混合物。在优选的后处理方法范围内，具有该沸点的优选溶剂是惰性有机溶剂或其混合物 如芳族溶剂，例如甲苯、乙苯或二甲苯，卤代溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯，脂族溶 剂，例如戊烷、己烷或环己烷，醚类，例如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，酯类，例如乙酸乙 酯，或二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)等。特别优选甲苯。若待后处理的含铝反应产物包含该更低沸点溶剂，则这在蒸馏取出异胡薄荷醇之 前在一个合适的实施方案中至少部分从反应产物中除去。更低沸点溶剂的除去优选同样通 过蒸馏进行。取决于更低沸点溶剂的沸点，可以使用上述常规蒸馏装置。在一个进一步合适的实施方案中，含铝反应产物的蒸馏分离在步骤I)中进行以 得到富含异胡薄荷醇的顶部产物，其同时包含至少一些，优选大部分更低沸点溶剂。此时， 该顶部产物可以进行进一步分离，优选同样通过蒸馏。有利地将分离出的更低沸点溶剂返回香茅醛的环化中，在那里将其用作溶剂。以此方式根据本发明优选的后处理方法除了由于不可避免的损失所要求的补充外仅要求一 次提供更低沸点溶剂的量。在优选根据本发明对香茅醛环化成异胡薄荷醇以及来自通过香茅醛环化生产异 胡薄荷醇的含铝反应产物的后处理进行的方法的一个特殊实施方案中，反应产物额外包含 助剂(iv)。在本发明的步骤b)范围内，术语“助剂(iv) ”指在香茅醛环化过程中加入以抑制 不希望的次级反应的化合物。优选助剂(iv)选自有机酸、羧酸酐、醛(香茅醛除外)、酮和 乙烯基醚，正如WO 2006/092433中所述的那样，该文献也就此而言以其整体作为参考，以 及也如上所述的那样。在根据本发明优选的本发明环化或后处理方法的另一特殊实施方案中，如上所述 的助剂(iv)选自羧酸酐、醛(香茅醛除外)、酮和乙烯基醚。所述物质类别的助剂(iv)在每种情况下可以单独或以混合物形式存在于待后处 理的反应产物中。优选的混合物是由一种物质类别的化合物组成的那些。特别优选反应产 物包含单一助剂。优选存在于来自香茅醛环化的反应产物中的助剂(iv)同样至少部分除去并尽可 能返回香茅醛的环化中。若在蒸馏条件下助剂(iv)的沸点低于或仅稍微高于异胡薄荷醇的沸点，即小于 30°C，则这些可以通过蒸馏以大的程度并以它们本身任选尚未反应的程度从完全反应的混 合物中回收。取决于助剂的沸点，可以使用上述常规蒸馏装置。若在蒸馏条件下助剂(iv)的沸点显著高于异胡薄荷醇的沸点，即至少30°C，则这 些残留在底部产物中并且必要的话在根据本发明优选的后处理方法的步骤II)中除去，若 它们的物理性能允许这样的话。在另一合适的实施方案中，反应产物的蒸馏分离在步骤I)中进行而得到富含异 胡薄荷醇的顶部产物，该产物同时包含至少一些，优选大部分助剂(iv)。必要的话，该主产 物如前所详述的那样可以包含更低沸点的溶剂。此时该顶部产物可以进行进一步分离，优 选同样通过蒸馏。分离出的助剂(iv)任选与更低沸点溶剂一起有利地返回香茅醛的环化 中，在其中例如用于抑制不希望的次级反应。以此方式根据本发明优选的后处理方法除了 因不可避免的损失要求的补充外仅要求一次提供助剂(iv)的量。异胡薄荷醇分离、更高沸点溶剂的引入以及任选低沸物的除去，即任选存在的溶 剂和来自香茅醛环化的挥发性助剂的除去可以不同方式组合在一个合适的实施方案中，将所谓的间壁塔用于蒸馏，即进料点和侧出料口位于 在该塔的纵向扩展上延伸的间壁的相对侧。包括间壁的这类蒸馏塔对本领域熟练技术人员 本身是已知的。若侧出料和进料位于间壁区域中，则结果是类似于Brugma或Petlyuk体系 的体系。这类使用间壁塔的蒸馏描述于DE-A-33 02 525和EP-A-O 804 951中，其整体在 此作为参考。此时取出的顶部产物例如可以是富含低沸点组分的馏分，而侧出料可以是包 含大部分异胡薄荷醇的料流。更高沸点的溶剂在进料点之下供应，优选供入塔底且正好高 于底部。大部分式(I)配体在更高沸点溶剂中的溶液以底部产物生产。在一个替换实施方案中，将偶合塔用于蒸馏。该实施方案在香茅醛的环化反应产 物如下文更详细解释的那样包含溶剂和/或挥发性助剂时可能是有利的。
此时，异胡薄荷醇和具有更低或稍高沸点的溶剂和/或助剂(iv)的混合物可能形 成第一塔的顶部产物，并且在第二塔中可以进行分离而得到至少包含大部分异胡薄荷醇的 料流和包含更低沸点溶剂和/或环化助剂的贫含异胡薄荷醇的料流。包含本发明优选的环化的更低沸点溶剂(iii)和助剂(iv)的料流通常可以返回 环化中而不进一步分离。式(I)的配体任选以其配合物或其他衍生物形式作为第一塔的底部产物产生。步骤II):在优选根据本发明在步骤b)过程中进行的后处理方法的步骤II)中，使贫含异胡 薄荷醇的底部产物与含水碱紧密接触而得到含铝水相和包含大部分式(I)配体的有机相。 优选的含水碱是上述那些。除了游离或配合物键合形式的式(I)配体外，在步骤I)中得到的贫含异胡薄荷醇 的底部产物可能包含至少一种其他难挥发性组分。这些包括例如在步骤I)中加入的更高 沸点的溶剂，优选用于香茅醛环化成异胡薄荷醇的含铝化合物的反应产物以及任何未在步 骤I)中分离出的助剂(iv)。因为含铝组分和/或助剂(iv)尤其在连续方法情况下聚集且 尤其对步骤III)中的产率和分离纯度具有不利影响，因此有利的是进尽可能完全除去这 些化合物。这尤其对含铝化合物是真的。在步骤II)中的接触优选通过萃取进行。萃取段的数目优选为1-20段。
所用萃取剂是上述含水碱。因此，这些短语在本发明范围内同义使用。为了萃取，使来自步骤I)的贫含异胡薄荷醇的底部产物与含水碱紧密接触。分离 各相得到包含大部分式(I)配体的相和富含含铝化合物的水相。然后除去水相。接触可以 连续或不连续进行。对于不连续程序，使来自步骤I)的贫含异胡薄荷醇的底部产物和含水萃取剂在 合适的容器中在机械搅动，例如搅拌下接触，使混合物静置以进行相分离并通过有利地在 容器底部取出更稠相而除去一个相。许多不连续分离操作可以在级联类型中依次进行，此时由水相分离出且包含大部 分式(I)配体的相在每种情况下与新鲜部分的含水萃取剂接触和/或逆流输送含水萃取 剂。优选连续进行萃取。对于连续萃取程序，将含水萃取剂和来自步骤I)的贫含异胡 薄荷醇的底部产物料流以类似于不连续方案的方式连续送入合适的设备中。同时连续从进 行相分离的设备中取出包含大部分式(I)配体的相的排出料和富含含铝化合物的水相的 排出料。萃取在至少一段中例如在混合器/分离器组合中进行。合适的混合器是动态或静 态混合器。两段或更多段萃取例如在多个混合器/分离器或萃取塔中进行。在一个合适的实施方案中，将至少一种聚结装置用于改善相分离。这优选选自聚 结过滤器、电聚结器及其组合。当将混合器/分离器装置用于萃取时，已经证明聚结过滤器 如烛式过滤器或砂滤器的使用对改善相分离是有利的。此时该过滤器可以直接安装在混合 器(搅拌容器)之后和/或安装在来自分离器的有机出料中。对于改善相分离还优选的是 使用电聚结器。这些已经证明适合分离至多5质量％的含水外来相。聚结装置在本发明优 选的后处理方法中的使用还有利地适合从包含大部分式(I)配体的萃取塔的有机出料中分离细分散的水相。在一个合适的实施方案中，萃取在至少一个混合器/分离器组合中进行以从来自 步骤I)的贫含异胡薄荷醇的底部产物中萃取含铝组分。其他混合器/分离器组合的使用 对于式(I)配体或合适的话更高沸点溶剂的随后反萃取和因此返回工艺馏分中是特别有 利的，所述溶剂合适的话与待分离出的含铝化合物一起部分送入萃取剂中。在某些情况下，可能有利的是对包含大部分式(I)配体的有机相在于步骤III)中 分离出配体之前或之后进行干燥步骤。合适的干燥方法是本领域熟练技术人员已知的常规 方法，尤其是吸附到脱水剂上，例如使用沸石分子筛。在根据本发明在步骤b)过程中优选的后处理方法的另一实施方案中，在使贫含 异胡薄荷醇的底部产物与含水碱接触之后通过蒸馏完全或至少部分除去水。为了防止式⑴配体过早分离出来，尤其通过结晶分离出来，在步骤II)过程中不 应超过该配体在有机相中的溶解度。这可以通过适当选择温度和/或任何所加溶剂的量和 类型而进行。因此，在本发明优选的后处理方法的一个优选实施方案中，使来自步骤I)的加热 的底部产物出料与加热的含水碱紧密接触。在本发明后处理方法范围内，短语“加热的”是指高于室温且低于含水或有机溶 液在所述反应条件下的相应沸点温度的温度。短语“加热的”特别是指25-150°C，尤其是 70-100°C的温度。取决于合适的话在根据本发明优选的在二芳基苯氧基铝化合物存在下环化香茅 醛中所用助剂，贫含异胡薄荷醇的底部产物合适的话可以包含未在步骤I)中分离出的其 他组分。这些优选在步骤II)中分离出。此时得到的水相可以进行合适的分离工艺，以回 收这些组分，例如助剂(iv)。步骤II I):在根据本发明在步骤b)过程中优选的后处理方法的步骤III)中，将式(I)配体 从通过结晶在步骤II)中得到的包含大部分配体的有机相中分离出来，其中步骤III)可以 连续或不连续进行。该步骤的合适实施方案例如为结晶和/或完全或至少部分蒸馏除去挥 发性成分。在本发明优选的环化或后处理方法的一个优选实施方案中，通过结晶分离出式 (I)配体。为了结晶式(I)配体，首先必须超过式(I)配体在来自步骤II)的有机相中的溶 解度。这例如可以通过有机相的冷却过程或通过(部分)蒸馏分离溶剂而进行。用于该目 的的方法对本领域熟练技术人员是已知的。对于根据本发明在优选的后处理方法过程中优 选的结晶的工业构造，例如常规冷却结晶器、蒸发结晶器、真空结晶器、结晶槽或喷雾结晶 器是合适的。在一个优选实施方案中，优选进行的式(I)配体的结晶通过将来自该方法步骤 II)的有机相冷却而进行。结晶通常在-50°C至100°C，优选-20°c至50°C，具体为10_40°C 的温度下进行。该方法可以通过加入晶种而加速。结晶的式(I)配体例如可以通过过滤、浮选、离心或筛分而从该溶液中分离。
以此方式保留的式(I)配体合适的话可以通过合适的干燥方法干燥。用于此的方 法对本领域熟练技术人员是已知的。例如，对于干燥的工业构造，常规滚筒干燥器、圆盘干 燥器、分室干燥器、流化床干燥器或辐射干燥器是合适的。贫含式(I)配体的有机相可以在步骤I)之前或之中再次加入该方法中。在本发明优选的后处理方法的一个合适实施方案中，结晶在冷却到室温时由在步 骤II)中得到的加热的饱和有机相进行。该方法尤其适合由外消旋香茅醛开始生产外消旋异胡薄荷醇且还适合通过对应 光学活性香茅醛的环化生产光学活性异胡薄荷醇，优选L-异胡薄荷醇。在所述条件下在如 上所述且在本发明方法过程中优选的二芳基苯氧基铝化合物存在下的环化通常以高度非 对映体选择性方式进行并基本保留所用香茅醛，优选所用D-香茅醛的立体化学信息，即对 映体过量。然后可以通过合适的分离和/或提纯方法，尤其通过蒸馏进一步提纯可以通过如 上所述香茅醛的环化以此方式得到的异胡薄荷醇并且至少基本除去不希望的杂质或副产 物。特别适合进行该蒸馏提纯的是具有侧出料的间壁塔或两个热偶合塔的互连，其中异胡 薄荷醇可以以液体形式在侧出料口以提纯和/或富集形式得到。使用理论塔板总数为约 3-约200，优选约45-约90且具有一个或多个，优选一个或两个侧出料点的间壁塔，通常可 以在适当选择蒸馏压力和温度下分离高纯度的异胡薄荷醇，所述纯度通常为97重量％和 更高，优选98重量％和更高。本文中有利的是在塔中绝对压力为10-500毫巴，优选50-200 毫巴下操作。在一个优选实施方案范围内，通过环化香茅醛得到的异胡薄荷醇通过蒸馏提 纯，此时提纯在具有30-200块理论塔板和一个或多个侧出料点的间壁塔中在10-500毫巴 的绝对压力下进行。通过借助间壁塔的蒸馏进行这类物质分离的特殊实施方案可以在含香叶醛和橙 花醛的物质混合物的蒸馏分离的上述描述以及下述薄荷醇的精细蒸馏中找到。由于异胡薄 荷醇的熔点低于14°C (大致对应于纯L-异胡薄荷醇的熔点)，合适的话应采用本领域熟练 技术人员已知的措施以避免来自间壁塔的出料在较低环境温度下，例如在一年中更冷的时 间发生不希望的固化。步骤c)通过结晶提纯异胡薄荷醇根据本发明方法的步骤C)，提纯可以根据本发明方法的步骤b)如上所述通过结 晶得到的异胡薄荷醇。异胡薄荷醇的结晶对本领域熟练技术人员是已知的且例如公开于US5，663，460 中。该专利描述了通过在-20°C至-60°C的温度下由石油醚或有利地由丙酮结晶而提纯 (-)-n-异胡薄荷醇。此时还可以实现光学纯度的增加。此外，US 3，218，361公开了一种由包含异胡薄荷醇和异胡薄荷醇的非对映体的 物质混合物结晶异胡薄荷醇的方法。此时结晶在低于0°c，优选低于-30°c的温度下，例如 在_65°C下进行并且可以由溶液或熔体进行。WO 2007/023109 (其整体在此作为参考且包括所有优选情形和实施方案在内的其 公开内容应理解为本发明公开的一部分)公开了一种通过由包含式(XX)的L-异胡薄荷醇 的熔体结晶而生产富集的异胡薄荷醇，尤其是富集的式(XX)的L-异胡薄荷醇的方法 这种通过熔体结晶而提纯异胡薄荷醇，尤其是光学活性L-异胡薄荷醇的方法构 成根据本发明方法的步骤c)通过结晶提纯异胡薄荷醇的优选方法。根据步骤C)进行结晶的合适原料是包含外消旋或光学活性，优选光学活性的式 (XX)的异胡薄荷醇的熔体，优选呈其L-对映体L-异胡薄荷醇的形式，如以其绝对构型的式 (XX)所示。本发明的步骤C)因此涉及一种通过从熔体结晶而提纯异胡薄荷醇的方法，该熔 体除了异胡薄荷醇外还包含其他不希望的杂质或化合物，例如已经在所用异胡薄荷醇的生 产中产生的副产物，但基本不含溶剂。术语“富集的异胡薄荷醇”在待根据本发明的步骤C)进行的结晶范围内应理解为 指L-异胡薄荷醇含量比用作进行结晶，优选熔体结晶的原料的材料高的异胡薄荷醇。具 体而言，在步骤c)范围内，术语“富集的异胡薄荷醇”应理解为指化学纯度为至少约90重 量％，优选至少约95重量％，特别优选约95-约99. 95重量％的那些。就此而言，式(XX) 的异胡薄荷醇_下文也称为η-异胡薄荷醇可以具有异胡薄荷醇的三种其他可能非对映 体-即式(XXI)的异-异胡薄荷醇、式(XXII)的新-异胡薄荷醇和式(XXIII)的新异-异
胡薄荷醇中一种或多种的混合物存在。
(XXI)(XXII)(XXI11)进行本发明方法的合适原料是任何来源的异胡薄荷醇，即由天然源分离的异胡薄 荷醇或合成生产的异胡薄荷醇，但优选合成生产的异胡薄荷醇，尤其是可以根据上述步骤 b)得到的那些。待优选根据本发明使用的熔体优选由至少约70重量％，特别优选至少约 75重量％，非常特别优选约80-约100重量％，尤其优选约85-约100重量％异胡薄荷醇 及其非对映体式(XXI)的异-异胡薄荷醇、式(XXII)的新-异胡薄荷醇和式(XXIII)的新 异-异胡薄荷醇组成。根据本发明方法的步骤C)的结晶的优选实施方案涉及一种通过由包含式(XX)的 η-异胡薄荷醇和任选异胡薄荷醇的其他非对映体的熔体结晶而生产对映体和/或非对映 体富集的式(XX)的η-异胡薄荷醇的方法。可以根据本发明方法的步骤C)结晶而由熔体得到的式(XX)的η-异胡薄荷醇通 常以非对映体富集形式生产。术语“非对映体富集”在本文应理解为指可以在结晶过程中 得到的产物与优选根据本发明使用的熔体相比相对于上述其他非对映体具有更高的所需 非对映体η-异胡薄荷醇含量。具体而言，术语“非对映体富集的异胡薄荷醇”应理解为指包含至少80-99. 9重量％，优选90-99. 8重量％，特别优选95-99. 5重量％式(XX)的η-异 胡薄荷醇以及还有至多20重量％，优选至多10重量％，特别优选5-0. 5重量％的式(XXI)、 (XXII)和/或(XXIII)的其他非对映体的那些。当使用光学活性原料，即其中η-异胡薄荷醇的两种对映体不以相同比例存在的 原料时，在根据步骤c)的结晶方法的一个优选实施方案范围内，得到对映体富集的η-异胡 薄荷醇。术语“对映体富集”在本文应理解为指可以根据本发明得到的产物与本发明所用 熔体相比相对于其他对映体具有更高的一种η-异胡薄荷醇对映体含量，即具有更高的对 映体过量(ee)。待根据本发明按照步骤C)进行的结晶方法因此还允许通过由包含轻微对映体过 量的光学活性η-异胡薄荷醇的熔体结晶而生产对映体和非对映体富集的η-异胡薄荷醇。根据本发明优选的原料或其熔体包含对映体过量为至少约75%，特别优选至少约 80% ee，非常特别优选约85-约95% ee，尤其优选85-90% ee的n_异胡薄荷醇。当使用如上所述的光学活性原料时，在根据本发明方法的步骤C)的结晶方法过 程中，当适当选择工艺参数时，通常以至少约85%，优选约90-约100% ee，特别优选约 95-约99. 9% ee，非常特别优选约97-约99. 9% ee的对映体过量得到对映体富集的式(XX) 的η-异胡薄荷醇。此外，当使用如上所述的光学活性原料时，除了上述对映体富集的异胡薄荷醇外， 还得到对映体贫含的异胡薄荷醇，术语“对映体贫含的异胡薄荷醇”应理解为指具有比根据 步骤c)的结晶中所用异胡薄荷醇更低对映体过量的异胡薄荷醇。以此方式得到的对映体 贫含的异胡薄荷醇通常具有至多约20 %的低对映体过量，对应于对映体L-异胡薄荷醇与 D-异胡薄荷醇的摩尔比为约60 40。优选以此方式得到的对映体贫含的异胡薄荷醇具有 至多15% ee，优选至多10% ee，特别优选至多7% ee，非常特别优选至多5% ee的对映体 过量。待根据本发明方法的步骤C)优选进行的熔体结晶例如可以层状结晶形式或以悬 浮结晶形式进行。为了进行层状结晶，通常将冷却的表面引入用作原料的任选光学活性异 胡薄荷醇的熔体中。然后在所引入的冷却表面上形成任选对映体和/或非对映体富集的异 胡薄荷醇的结晶层并随后可以与剩余的母熔体分离。以此方式得到的富集的结晶异胡薄荷 醇可以在进一步的无助剂提纯步骤中再次熔化(例如通过用纯产物洗涤，刚好在熔点之下 “发汗”)。该操作随后可以根据需要经常重复，以提高熔体结晶物和母熔体的纯度和收率。 通常在待有利地在本发明方法的步骤c)过程中进行的层状结晶过程中，应将动态方法与 静态方法区分开来。在动态方法中，母相，即熔融原料通常沿着结晶物或冷却表面主动或被 动移动。在静态方法过程中，待优选根据本发明进行的熔体结晶在静止的熔体上进行。优选待根据本发明进行的根据步骤C)的熔体结晶还可以动态层状结晶形式进 行。在再次优选的实施方案范围内，该方案如G.F.Arkenbout，Melt Crystallization Technology, Lancater/PA, Technomic Publ. Co.，1995 (第 6. 2 章)所述在管束式换热器中 进行。此时使熔体和冷却剂例如以滴流膜形式沿换热器的内壁和外壁输送。该设备允许通 过在重力作用下的简单流出更容易地从母熔体取出得到的结晶异胡薄荷醇和任何得到的 发汗馏分并且除了循环泵外不要求任何其他搅拌元件。为了进行动态层状结晶，将用作原料的任选光学活性异胡薄荷醇(通常具有高于其熔点且可以从熔融相图上读取的温度)引入上述熔体结晶器中并通过泵送循环输送通 过冷却的管束式换热器。为了实现有利的结晶结果，优选选择降低冷载体温度以使得在约 0. 5-约10小时，优选约1-约4小时的时间内形成厚度为约1-约50mm，优选约5-约20mm 的结晶层。该目的所要求的冷却剂温度通常比特定的熔融温度低约1-约40K，优选约5-约 20K。在进行动态层状结晶之后，通常排出剩下的母熔体。通过提高换热器的加热或冷 却介质的温度，可以熔融任何粘附的母熔体残余物或任何引入的杂质，或者通过排液而将 其除去。有利的热载体温度为约15-约60°C，特别有利的是约20-约30°C。在称为“发汗” 的该方法过程中，根据纯度要求可以再次熔融约1-约50重量％，常常为约5-约20重量％ 的结晶的异胡薄荷醇。最后有利地熔化留下的对映体或非对映体富集的结晶层并将其送入 其进一步应用或再次结晶以进一步提纯或提高对映体或非对映体过量。如上所述分离出的 母熔体和通过“发汗”释放的馏分可以返回本发明方法中以提高收率。另外存在如下方案 在结晶层“发汗”之前通过使其与熔融的纯产物接触而将其洗涤，即从中除去任何牢固粘附 的母液。当使用光学活性原料时，可以由可以此方式得到的母液得到对映体贫含的或外消 旋异胡薄荷醇。在本发明方法的步骤c)过程中优选的由熔体结晶异胡薄荷醇或η-异胡薄荷醇有 利地在约-20°C至约15°C，优选约-10°C至约15°C，特别优选约_5°C至约14°C的温度下进 行。温度范围的准确位置在这里取决于原料的光学和化学起始纯度以及所需收率并且可以 由本领域熟练技术人员从每种情况下所用异胡薄荷醇的熔融相图读取。在待在步骤C)过程中对富集的，优选对映体或非对映体富集的异胡薄荷醇进行 的本发明生产方法的情况下，所有所述方法可以良好成功地使用。在本发明方法的一个优 选实施方案范围内，结晶以静态层状结晶形式进行，即在具有内部换热器表面的静态层状 结晶器中进行。所述换热器表面的设置在这里没有任何特殊要求。通常将用作起始物质的异胡 薄荷醇引入温度可以由熔融相图读取且高于其熔点的熔体结晶器中并取决于原料的纯度 将结晶器的内容物在约5-约30小时，优选约10-约20小时的时间内冷却到约-20°C至约 15°C，优选约-10°C至约15°C的温度。为了实现有利的结晶结果，优选选择约0. 1-约20K/ h，特别优选约0. 5-约5K/h的冷却速率。在所需量的原料结晶之后，有利地排出剩下的母熔体。通过缓慢提高换热器的加 热/冷却介质的温度，可以熔融任何粘附的母熔体残余物或任何引入的杂质，或者通过排 液而将其除去。有利的加热速率为约0. 1-约20K/h，优选约0.5-约5K/h。在称为“发汗” 的该方法中，取决于纯度要求，可以再次熔融约3-约60重量％，常常为约10-约30重量％ 的结晶的异胡薄荷醇。最后有利地熔化留下的对映体富集的结晶层并将其送入其进一步应 用或再次结晶以进一步提纯或提高对映体过量。如上所述分离出的母熔体和通过“发汗”释 放的馏分可以返回本发明优选的熔体结晶方法中以提高收率。优选待根据本发明在步骤C)过程中进行的熔体结晶还可以悬浮结晶形式进行。 此时通常以在其母熔体中的悬浮形式产生结晶而无需形成结晶层。在本文中，可以采用在 恒定温度下的连续程序和温度逐渐降低的不连续程序。合适的冷却表面在这里例如为装备 有紧密清除搅拌器的搅拌容器的壁、所谓的刮擦冷却器或冷却盘式结晶器中的擦拭表面。另外，该熔体还可以通过施加真空和有价值物质(或不太优选的作为助剂添加的溶剂)的 绝热蒸发冷却。然后可以本领域熟练技术人员本身已知的方式分离出悬浮的结晶，例如使 用任何所需过滤器元件，例如吸滤器、离心机或带式过滤器。由于原则上可以实现极高的提 纯作用，分离还可以借助洗涤塔进行，此时已经由顶部输送到过滤器中的在底部熔融的纯 产物的悬浮液作为洗涤介质逆流输送。根据本发明方法的步骤C)通过上述结晶得到的异胡薄荷醇，尤其是如上所述的 对映体贫含的或外消旋异胡薄荷醇还可以通过其他分离方法，优选通过蒸馏而进行提纯。 就此而言，已经证明使用间壁塔或热偶合形式的塔互连从加工和成本角度看是有利的。步骤d)催化氢化异胡薄荷醇而得到薄荷醇根据本发明方法的步骤d)，进行根据得到步骤C)的异胡薄荷醇的催化氢化而得 到薄荷醇。适合进行催化氢化的原料是根据步骤c)得到的对映体或非对映体富集的异胡 薄荷醇或在结晶过程中作为副产物分离出的对映体贫含的和外消旋异胡薄荷醇。在一个优选实施方案范围内，外消旋或光学活性异胡薄荷醇根据本发明方法步骤 d)的催化氢化在非均相含镍催化剂存在下进行。当使用对映体富集的或对映体纯异胡薄荷 醇，优选L-异胡薄荷醇时，根据步骤d)的催化氢化优选在非均相含镍和铜催化剂存在下进 行。DE 577 036公开了一种通过百里酚的氢化生产合成薄荷醇的方法。镍、镍/铜和 钴催化剂被描述为合适的催化剂。如GB 1，503，723所述，特殊镍催化剂还用于催化氢化胡椒醇(piperitol)而得到
薄荷醇。EP 1 532 091公开了一种通过催化氢化已经以70. 1 %异胡薄荷醇、18. 1 %新-异 胡薄荷醇、6. 8%异-异胡薄荷醇和2. 6%新异-异胡薄荷醇的非对映体混合物形式使用的 异胡薄荷醇而生产外消旋薄荷醇的方法。所用催化剂为掺杂有铁和铬的阮内镍。这得到由 61. 4%薄荷醇和35. 6%其他薄荷醇非对映体组成的可能非对映体混合物形式的薄荷醇。得到薄荷醇的另一途径是将香茅醛非对映体选择性环化成异胡薄荷醇的方法，例 如如上述EP 1 225 163或WO 2006/092433所述。以此方式得到的异胡薄荷醇随后可以在 另一步骤中氢化成薄荷醇。R. H. Pickard等在J. Chem. Soc. 1920，1248-1263中描述了通过在胶体钯存在下催 化氢化L-异胡薄荷醇而生产L-薄荷醇。B. Dudley Sully 等在 P. & E. 0. R. 1068，235-366 中描述了通过在 120°C 的温度下 在阮内镍存在下氢化L-异胡薄荷醇而生产L-薄荷醇。EP 1 053 974公开了一种在5巴的氢气压力下在5%钯/碳催化剂存在下将异胡 薄荷醇催化氢化成薄荷醇的方法。EP 0 394 842涉及氢化脂族不饱和化合物的催化剂，其包含镍和铜且特征在于含 有20-75重量％氧化镍、10-75重量％ 二氧化锆和5-50重量％氧化铜，在每种情况下基于未 还原的氧化物催化剂。所述基质的实例是2- 丁炔-1，4- 二醇、2- 丁烯-1，4- 二醇和2-乙 基己烯-2-醛。根据在本发明方法步骤d)范围内的一个特别优选实施方案，进行一种生产外消 旋或光学活性的式(XXIV)的薄荷醇的方法
其中在氢气和催化剂存在下催化氢化外消旋或光学活性的式(XX)的异胡薄荷
醇 所述催化剂包含-30-70重量％镍的含氧化合物，以NiO计算，-15-45重量％锆的含氧化合物，以&02计算，-5-30重量％铜的含氧化合物，以CuO计算，和-0. 1-10重量％钼的含氧化合物，以MoO3计算，其中重量％数据基于干燥的未还原催化剂。适合在步骤d)过程中在所述含镍和铜催化剂存在下进行本发明优选的氢化方法 的原料是外消旋或光学活性的式(XX)的异胡薄荷醇，但原则上可以使用任何纯度的异胡 薄荷醇。然而，本发明方法优选适合转化高纯度的异胡薄荷醇，即纯度为80重量％或更高， 优选90重量％或更高的异胡薄荷醇。尤其适合作为进行本发明方法的原料的是化学纯度 为97重量％或更高，优选98-100重量％，特别优选98. 5-99. 9重量％，非常特别优选至少 99重量％至99. 9重量％的异胡薄荷醇。在本文中，术语“化学纯度”还包括所用异胡薄荷 醇就式(XXI)的异-异胡薄荷醇、式(XXII)的新-异胡薄荷醇和式(XXIII)的新异-异胡
薄荷醇非对映体而言的非对映体纯度。 因此，特别优选作为根据本发明方法步骤d)进行催化氢化的原料的异胡薄荷 醇具有的非对映体纯度如上所述为97重量％或更高，优选98-100重量％，特别优选 98. 5-99. 9重量％，非常特别优选至少99重量％至99. 9重量％。在本文中，所述各式如同 在本发明范围内描述的所有式一样在每种情况下可以表示两种对映体(或其混合物)且用 于说明立体源性(stereogenic)中心的相对构型。根据本发明，异胡薄荷醇可以外消旋或非外消旋，即光学活性形式用于步骤d)的过程中。当按照本发明使用式(XX)的外消旋异胡薄荷醇时，得到式(XXIV)的外消旋薄荷 醇。当使用光学活性，优选对映体富集的，特别优选对映体纯的式(XX)的异胡薄荷醇时，相 应地得到光学活性的式(XXIV)的薄荷醇。若使用呈光学活性形式的异胡薄荷醇，则根据本 发明优选主要包含L-异胡薄荷醇对映体的那些混合物，如例如以式(XX)的其绝对构型所 再现。在本发明方法步骤d)的过程中，在反应的情况下使用对映体富集的异胡薄荷 醇，即对映体过量(ee)为80%或更高，优选85% ee或更好的是90% ee或更高，特别 优选95-100% ee，非常特别优选96-99. 9% ee，进一步优选97-99. 8 % ee，甚至更优选 98-99. 7% ee，尤其优选98. 5-99.6% ee的D-或优选L-异胡薄荷醇。由光学活性形式的 L-异胡薄荷醇开始以本发明方式生产光学活性形式的L-薄荷醇，如以式(XXIV)的其绝对 构型所再现。本发明优选的催化氢化方法在氢气和非均相催化剂存在下进行，其中要使用的非 均相催化剂包含以NiO计算为30-70重量％，优选40-60重量％的镍的含氧化合物，以&02 计算为15-45重量％，优选20-40重量％的锆的含氧化合物，以CuO计算为5_30重量％，优 选10-25重量％的铜的含氧化合物和以MoO3计算为0. 1-10重量％，优选0. 5-5重量％的钼 的含氧化合物，合适的话还有用量为0-10重量％，优选0-5重量％的其他组分如石墨。这 里的重量％数据涉及干燥的未还原催化剂。因为浓度数据在每种情况下_除非另有指明_基于该催化剂的催化活性物质，该 催化剂的催化活性物质在下文中定义为在最后热处理之后和用氢气还原之前该催化剂中 催化活性锆、镍、铜和钼的质量总和，在每种情况下分别以&02、NiO, CuO和MoO3计算。在一个优选实施方案范围内，为了根据本发明优选的步骤d)进行氢化方法，使用 包含如下组分的那些催化剂-45-55重量％镍的含氧化合物，以NiO计算，-25-35重量％锆的含氧化合物，以&02计算，-5-20重量%铜的含氧化合物，以CuO计算，-1-3重量％钼的含氧化合物，以MoO3计算，和-0-5重量％其他组分，其中重量％数据加起来为100重量％且基于干燥的未还原催化剂。根据本发明， 特别优选由上述组分以同样如上所述的重量比例组成的那些催化剂。特别优选用于本发明方法步骤d)的过程中的催化剂由49-53重量％ NiO, 15-19 重量％ CuO, 28-32重量％ ZrO2和1_2重量％ MoO3和任选0_3重量％其他组分如石墨组成， 其中选择的各组分的重量比例在每种情况下加起来为100重量％。这类催化剂是已知的且 例如可以如EP 0 696 572所述生产，该文献就此而言以其整体作为参考。优选待根据本发明在步骤d)过程中使用的催化剂可以例如使用沉淀方法生产。 因此，例如可以通过将镍和铜组分借助无机碱在微溶性含氧锆化合物的淤浆存在下由包含 这些元素的含水盐溶液共沉淀并随后洗涤、干燥和煅烧所得沉淀而得到这些催化剂。可以 使用的微溶性含氧锆化合物例如为二氧化锆、水合氧化锆、磷酸锆、硼酸盐和硅酸盐。微溶 性锆化合物的淤浆可以通过在剧烈搅拌下将这些化合物的细颗粒粉末悬浮于水中而制备。 这些淤浆有利地通过借助无机碱由含水锆盐溶液中沉淀微溶性锆化合物而得到。
优选经由所有其组分的共沉淀生产可以在本发明方法的步骤d)过程中使用的催 化剂。为此，有利地在升高的温度和搅拌下将包含催化剂各组分的含水盐溶液与含水无机 碱，尤其是碱金属碱-例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾-混合，直到沉淀完全。所 用盐的类型通常并不重要-因为该程序中的主要因素是盐在水中的溶解度，一个标准是制 备这些相对高浓度的盐溶液所要求的良好水溶性。认为不言而喻的是当选择各组分的盐 时，自然仅选择具有不导致干扰的阴离子的那些盐，不管是通过引起不希望的沉淀还是通 过经由形成配合物而使沉淀复杂化或防止沉淀导致干扰。可以根据本发明在步骤d)过程中使用且具有特别有利性能的催化剂可以通过单 独在沉淀设备中通过加入含水无机碱有利地由含水锆盐溶液沉淀该催化剂的一些锆组分 而得到。然后可以将该催化剂的剩余锆组分与其他催化活性组分一起在如上所述的共沉淀 中沉淀到如此得到的，优选新沉淀的水合氧化锆上。就此而言，通常已经证明特别有利的是 初步沉淀催化活性物质的锆总量中的10-80重量％，优选30-70重量％，尤其是40-60重 量％。在这些沉淀反应中得到的沉淀通常在化学上不均勻且尤其由所述金属的氧化物、 水合氧化物、氢氧化物、碳酸盐以及不溶性和碱性盐组成。可能发现对沉淀的可过滤性有利 的是将它们陈化，即在沉淀之后将它们单独放置一定时间，合适的话在升高的温度下或同 时通入空气。通过这些沉淀方法得到的沉淀可以按常规进一步加工以得到优选可以用于本发 明步骤d)中的成品催化剂。在洗涤之后，通常将它们在80-200°C，优选100-150°C下干燥， 然后煅烧。煅烧通常在300-80(TC，优选400-60(TC，尤其是450-550°C的温度下进行。在煅烧之后，有利地调理该催化剂，不管是通过研磨将其调节到特定粒度还是通 过研磨并随后将其与成型助剂如石墨或硬脂酸混合，借助压片机压成片并热处理。此时温 度通常对应于煅烧过程中的温度。以此方式生产的催化剂包含其含氧化合物混合物形式的催化活性金属，即尤其作 为氧化物和混合氧化物。以此方式生产的催化剂可以直接储存和使用。在将它们在本发明方法的步骤d) 过程中用作催化剂之前，通常将它们预还原。然而，它们还可以不经预还原而使用，此时 它们通过反应器中存在的氢气在待根据本发明进行的氢化条件下还原。为了预还原，通 常使催化剂首先在150-200°C下暴露于氮气-氢气气氛12-20小时，然后在氢气气氛中于 200-300°C下再处理至多约24小时。在该预还原过程中，催化剂中存在的一些含氧金属化 合物通常还原成对应的金属，从而使得它们与不同类型的含氧化合物一起存在于催化剂的 活性形式中。待在本发明氢化方法的步骤d)过程中使用的催化剂通常优选以未负载催化剂形 式使用。术语“未负载催化剂”指与负载型催化剂相反仅由催化活性物质组成的催化剂。未 负载催化剂可以如下方式使用将研磨成粉末的催化活性物质引入反应容器中，或者将催 化活性物质在研磨、与成型助剂混合、成型和热处理之后以催化剂模制品形式-例如以球、 圆柱体、片、环、螺旋、股状物等设置在反应器中。在待根据步骤d)进行的催化氢化方法的一个优选实施方案范围内，选择的非均 相催化剂以固定床催化剂形式使用。
为了根据本发明方法的步骤d)实施催化氢化，将如上所述的异胡薄荷醇原料与 氢气和选择的催化剂接触。氢气可以纯度通常为约99.9体积％的未稀释形式使用，或以稀 释形式使用，即以与惰性气体如氮气或氩气的混合物形式使用。优选以未稀释形式使用氢气。异胡薄荷醇的氢化可以在不加入溶剂下或在反应条件下呈惰性的有机溶剂如甲 醇、乙醇、异丙醇、己烷、庚烷、环己烷等存在下良好成功地进行。优选根据本发明方法的步 骤d)的氢化在不加入溶剂下进行。异胡薄荷醇根据步骤d)的催化氢化可以在1-200巴，优选2或更好的是3-200巴， 特别优选4或5-150巴，特别优选5-100巴，非常特别优选5-50巴的氢气压力(绝对)下 进行。为进行本发明氢化所选择的反应温度有利地为20-150°C，优选40-130°C，特别优选 60-1IO0C，非常特别优选70-100°C。在实践中，当根据步骤d)进行异胡薄荷醇的氢化时，该程序通常包括在所需温度 和所需压力下将待转化的异胡薄荷醇供入通常位于优选外部加热的固定床反应器如管式 反应器、高压釜或管束反应器中的催化剂中。在本文中，催化剂负荷通常为0. 1-1.0，优选 0. 1-0. 6，特别优选0. 2-0. 4kg异胡薄荷醇/kg催化剂 小时。在本文中可能有利的是将待 使用的异胡薄荷醇在供入反应容器或反应器之前加热，尤其优选加热到反应温度。反应器可以以液相模式或以滴流模式操作，即原料可以由底部向上或由顶部向下 通过反应器。本发明氢化方法可以不连续或连续进行。在两种情况下，未反应的原料可以 与氢气一起循环。待优选根据本发明在步骤d)过程中进行的氢化还可以在多个，即2至通常4个， 优选2或3个，特别优选2个串联连接的反应器，优选固定床反应器的级联中分步进行。在 本文中，在第一反应器-通常称为主反应器中在上述反应条件下实现该反应的主要转化， 并将所得粗产物供入第二反应器-通常称为补充反应器中，其中仍未反应的原料以根据本 发明的方式至少基本转化成薄荷醇，或者在根据本发明优选使用对映体富集的或对映体纯 的L-异胡薄荷醇的情况下转化成L-薄荷醇。在本文中反应条件可以优选在上述范围内相 互独立地选择。上述氢化方法可以不连续、半连续或完全连续进行。优选连续，尤其是完全连续 进行该方法，此时将原料连续引入反应器中并将所得反应混合物或反应产物连续排出反应 器。此外，考虑到根据本发明的薄荷醇反应产物(具体为L-薄荷醇)的熔点位置，已经证 明有利的是加热所用输送管线。优选待在步骤d)过程中进行的所述氢化方法允许通过对应的外消旋或光学活性 异胡薄荷醇的催化氢化生产需要的外消旋或光学活性薄荷醇，这通常仅导致少量形成不需 要的薄荷醇非对映体。本发明方法因此在使用具有对应纯度的异胡薄荷醇时以97重量％ 或更高，优选98-100重量％，特别优选98. 5-99. 9重量％，非常特别优选至少99重量％至 99. 9重量％的化学纯度生产式(XXIV)的薄荷醇。在本文中，术语“化学纯度”还包括所得薄 荷醇就非对映体式(XXV)的新异_薄荷醇、式(XXVI)的新-薄荷醇和式(XXVII)的异-薄荷 醇而言的非对映体纯度。因此，本发明方法在该范围内优选产生非对映体纯度为97重量％ 或更高，优选98-100重量％，特别优选98. 5-99. 9重量％，非常特别优选至少99重量％至 99.9重量％的式(XXIV)的薄荷醇。
当异胡薄荷醇以光学活性形式使用时，根据本发明优选主要包含L-异胡薄荷醇 对映体的那些混合物，根据本发明在步骤d)过程中得到的工艺产物通常为光学活性形式， 优选(-)_或L-薄荷醇形式的薄荷醇。所述根据本发明优选的在上述含镍和铜催化剂存在下的催化氢化通常以基本没 有值得注意的所用材料的外消旋化进行。因此，取决于所用光学活性异胡薄荷醇的对映体 过量，光学活性L-薄荷醇优选在使用L-异胡薄荷醇时以80%或更高，优选85或90% ee 或更高，特别优选95-100% ee，特别优选96-99.9% ee，非常特别优选97-99. 8 % ee，甚至 更优选98-99. 7% ce，尤其优选98. 5-99. 6% ee的对映体过量(ee)得到。此外，根据本发明得到的薄荷醇，尤其是得到的光学活性薄荷醇的特征在于不希 望的副产物式(XXVIII)的薄荷酮、式(XXIX)的异薄荷酮和式(XXV)的新异-薄荷醇的含
量特别低。 这些副产物通常在本发明优选的氢化方法过程中基于得到的薄荷醇仅以至多0. 5 重量％，优选0. 4重量％，特别优选0. 3重量％，尤其是0. 2重量％，非常特别优选0. 1-0重 量％的比例得到。如上所述，在待根据本发明的步骤C)进行的结晶，优选使用含光学活性异胡薄荷 醇的物质混合物的所述熔体结晶中，除了对映体富集的或对映体纯的异胡薄荷醇外，还如 步骤c)下所述产生外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇。该外消旋或对映体贫含的异胡薄 荷醇可以在根据步骤d)的催化氢化过程中以有利方式借助优选催化剂氢化而得到外消旋 或对映体贫含的薄荷醇。此外，还可以例如通过在氢气和阮内镍作为催化剂存在下催化氢 化而由现有技术方法氢化这类外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇，得到外消旋或对映体贫 含的薄荷醇。e)薄荷醇的精细蒸馏催化氢化事先通过结晶，优选熔体结晶而提纯的异胡薄荷醇的上述方法通常产生 外消旋和光学活性薄荷醇，优选外消旋或对映体贫含的薄荷醇和L-薄荷醇，其具有高化学 纯度，还就不需要的薄荷醇非对映体而言且在对映体富集的光学活性薄荷醇情况下具有高 对映体纯度。为了保证最高的质量标准，尤其就所得薄荷醇的感官性能，尤其是嗅感性能而 言以及还就药典中的纯度要求而言，已经证明有利的是对根据步骤d)得到的对映体富集的光学活性薄荷醇或外消旋或对映体贫含的薄荷醇进行最终蒸馏。因此，本发明方法在优 选实施方案范围内包括作为进一步任选的步骤e)的蒸馏提纯根据步骤a)-d)得到的外消 旋和/或光学活性薄荷醇或根据步骤0)_d)得到的外消旋和/或光学活性薄荷醇，优选借 助间壁塔蒸馏提纯。各种提纯薄荷醇的方法描述于文献中。例如，本领域熟练技术人员除了例如DE 568 085 或 DE 1 189 073 和 US 1，930, 411、JP 27003884 或 JP32009869 中所述的使用和 不使用蒸汽的分馏外还知道萃取方法和结晶方法。这些方法有时也组合使用，例如作为结晶和分馏的组合，或者与化学反应或衍生组合。GB 285，394涉及一种通过氢化百里酚、分馏由此得到的混合物和随后将新薄荷醇 从薄荷醇馏分中冷冻出来而生产外消旋薄荷醇的方法。GB 285，833描述了一种通过分馏已经由甲酚与丙酮的缩合得到并且除了百里酚 外还包含异构的甲基异丙基酚的混合物而生产百里酚的方法。US 2，827，497公开了一种其中将通过分馏和分级结晶而得到的薄荷醇的非对映 体混合物进行氧化并且随后通过再次分馏而进一步提纯的方法。EP 0 242 778描述了一种通过萃取蒸馏，即通过加入特殊助剂如琥珀酰胺的蒸馏 而分离包括薄荷醇、异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇的混合物在内的非对映体混合物的 方法。所述方法大多数具有使用助剂(蒸汽或萃取蒸馏)或产生固体的缺点。分批分馏 在大多数情况下对于有价值产物的收率是不利的，因为产物经受更长时间的热应力。EP 1 514 955涉及一种蒸馏后处理用甲醇电化学氧化1，1，2，2_四甲氧基乙烷而 在液体电解质中得到原甲酸三甲酯的电解排出料的方法，其中使用具有30-150块理论塔 板的间壁塔。DE 103 30 934公开了一种通过精馏从包含这些化合物中的至少一种的粗混合物 中连续分离香茅醛或香茅醇的方法。此时优选使用通过柠檬醛或香茅醛的部分氢化得到的 起始混合物。DE 102 23974涉及一种通过精馏从粗混合物中连续分离两种立体异构的类异戊 二烯醇，具体为橙花醇和香叶醇的方法，其中该粗混合物从侧面引入进料塔中，提供至少一 个与进料塔偶联的出料塔且从该出料塔取出第一和第二类异戊二烯醇。此时使进料塔和出 料塔偶联，从而至少在类异戊二烯醇的出料区域不存在蒸气和冷凝液的交叉混合。薄荷醇，尤其是L-薄荷醇从其非对映体新异薄荷醇和异薄荷醇中的蒸馏提纯通 常非常复杂，尤其考虑到在环境压力下约2°C的非常小的沸点差。在一个优选实施方案范围内，本发明方法的任选步骤e)以通过从包含外消旋或 光学活性薄荷醇和薄荷醇非对映体的物质混合物中蒸馏分离出外消旋或光学活性薄荷醇 而以纯或富集形式生产外消旋或光学活性的式(XXIV)的薄荷醇的连续方法形式进行 其中蒸馏分离在具有50-300块理论塔板和一个或多个侧出料点的间壁塔中在 5-500毫巴的绝对操作压力下进行。用于进行优选待在任选步骤e)过程中进行的分离方法的原料是包含外消旋或光 学活性薄荷醇，优选光学活性薄荷醇，特别优选L-薄荷醇和薄荷醇非对映体的物质混合 物。可以提到的薄荷醇非对映体是上述式(XXV)的新异薄荷醇、式(XXVI)的新薄荷醇 和式(XXVII)的异薄荷醇，它们取决于用作原料的混合物的性质可以外消旋或非外消旋， 即光学活性形式存在。所述非对映体可以单独或以相互间的混合物形式存在于待根据本发 明在步骤e)过程中使用的物质混合物中。待在根据本发明优选的分离方法过程中用作原 料的物质混合物除了呈外消旋或光学活性形式的式(XXIV)的薄荷醇外还包含至少一种式 (XXV)、(XXVI)或(XXVII)的非对映体，但通常是所述非对映体中的两种或全部三种的混合 物。在需要的话待根据步骤e)进行的方法过程中，还可以优选使用除了上述薄荷 醇非对映体外还包含式(XX)的异胡薄荷醇和/或其非对映体以及合适的话上面所示式 (XXVIII)的薄荷酮和/或式(XXIX)的异薄荷酮的那些物质混合物 所述化合物可以取决于在每种情况下所用物质混合物的类型、来源或生产方法而 在本文以外消旋或光学活性形式存在。可以提到的式(XX)的异胡薄荷醇非对映体，尤其是L-异胡薄荷醇是同样如上所 示的化合物-式(XXI)的异-异胡薄荷醇、式(XXII)的新-异胡薄荷醇、式(XXIII)的新 异-异胡薄荷醇，它们同样可以取决于用作原料的混合物类型而以外消旋或非外消旋形式存在。优选待根据任选的步骤e)进行的方法的一个优选实施方案涉及通过从包含L-薄 荷醇和式(XXV)、(XXVI)和/或(XXVII)的薄荷醇非对映体以及任选式(XX)的异胡薄荷醇 和/或式(XXI)、(XXII)和/或(XXIII)的其非对映体和合适的话式(XXVIII)的薄荷酮或 式(XXIX)的异薄荷酮的物质混合物中蒸馏分离出L-薄荷醇而以纯或富集形式生产L-薄 荷醇。适合进行待在任选的步骤e)过程中进行的方法的进料是包含外消旋或外消旋或 光学活性薄荷醇，优选光学活性形式的L-薄荷醇，优选主要由外消旋或光学活性薄荷醇， 优选L-薄荷醇组成的那些。其中优选包含至少80重量％或更好的是85重量％或甚至更好的是90重量％至99. 9重量％，特别优选95-99. 8重量％，非常特别优选至少96重量％、 97重量％或最优选至少98重量％至99. 7重量％、99. 6重量％或最优选至多99. 5重量％ 外消旋或光学活性薄荷醇，优选L-薄荷醇以及此外包含少量，即比例为至多20重量％，优 选0. 1-10重量％，特别优选0. 2-5重量％，特别优选0. 3重量％或更好的是0. 4重量％至 2. 5重量％，甚至更优选至多1. 5重量％，更好的是至多1重量％，最优选至多0. 5重量％其 他组分，例如薄荷醇非对映体、副产物如异胡薄荷醇或其非对映体或薄荷酮或异薄荷酮或 其他杂质如溶剂残余物或水的那些物质混合物。当使用包含光学活性形式的薄荷醇，优选L-薄荷醇的物质混合物时，其通常以 90 % ee或更高，优选95 % ee，特别优选97 % ee或甚至更优选98 % ee或更高，即至多100 % ee或优选至多99. 9% ee的对映体过量存在。相应地，在待优选根据本发明进行的分离方 法过程中由这些物质混合物得到呈纯或富集形式的光学活性薄荷醇，优选L-薄荷醇，其中 所得产物的对映体过量通常至少基本对应于所用物质混合物中薄荷醇的对映体过量。当使 用包含外消旋薄荷醇的物质混合物时，按照本发明以纯或富集形式得到外消旋的式(I)薄 荷醇。在待根据任选步骤e)进行的方法的一个优选实施方案范围内，所用原料为对映 体过量大于99. 4%的物质混合物。在根据本发明方法的另一优选实施方案范围内，所用原 料为由至少98重量％薄荷醇(L-或D-薄荷醇，优选L-薄荷醇)和总共至多2重量％ (在 每种情况下基于该混合物)的薄荷醇非对映体和/或异胡薄荷醇及其非对映体(在每种情 况下呈D或L形式)和/或异薄荷酮或薄荷酮和/或其他组分如醇、酮、醛、烃或水组成的 物质混合物，其中薄荷酮和/或异薄荷酮的含量以及其他组分的含量在每种情况下小于1 重量％ (基于该混合物)。需要的话待在步骤e)过程中进行的蒸馏分离通常通过将所用薄荷醇，优选包含 L-薄荷醇的物质混合物在每种情况下分离成一种或多中低沸物、中沸物和高沸物馏分并以 液体或气体形式作为中沸物馏分在所用间壁塔的侧出料点取出纯或富集形式的薄荷醇，优 选L-薄荷醇而进行。因此，需要的话待在步骤e)过程中进行的方法也为分离薄荷醇，优选L-薄荷醇的 连续方法，优选通过由包含薄荷醇及其上述非对映体的物质混合物蒸馏分离薄荷醇而以纯 或富集形式分离薄荷醇的连续方法，其中蒸馏分离在具有50-300块理论塔板和一个或多 个侧出料点的间壁塔中在5-500毫巴的绝对操作压力下进行。待用于此的间壁塔具有总共为50-300块，优选100-200块，非常特别优选120-180 块的理论塔板数和一个或多个，优选1-3个，尤其是1或2个，非常特别优选1个侧出料点。优选待根据任选步骤e)进行的方法在间壁塔中的绝对操作压力为5-500毫巴，优 选10-200毫巴，特别优选20-120毫巴，非常特别优选20-100毫巴，尤其优选40-100毫巴 下进行。优选间壁塔的操作应使绝对顶部压力为10-100毫巴，特别优选10-80毫巴，非常 特别优选10-60毫巴，甚至更优选20-60毫巴，尤其优选40-60毫巴。在本文中同样优选间 壁塔的操作应使绝对底部压力为20-500毫巴，特别优选30-200毫巴或更好的是至多100 毫巴，甚至更优选40-200毫巴或更好的是至多100毫巴，非常特别优选50-100毫巴。根据步骤e)进行优选的分离方法时的回流比可以在宽限度内变化且通常为约 5 1-约2000 1，优选约20 1-1000 1，特别优选约50 1-约500 1。还有利的是分凝器程序，即仅在该塔的顶部冷凝器中冷凝返回料流并将其返回该塔中。在分凝的该 能量上有利的情形中，待排出的顶部产物仅在后冷却器中产生，该后冷却器可以在更低温 度下操作。在本文中有利的是提供热载体循环体系以使后冷却器中冷却介质的温度可以控 制在5°C至约50°C范围内，从而合适的话能够不时再熔融通过凝华形成的固体。由于这一原因，还有利的是提供向该塔的主冷凝器和/或后冷凝器供入热载体介 质(冷却介质)的装置，该介质的温度可以控制为0_60°C，优选20_60°C。为此，例如可以 借助离心泵将水循环泵送通过换热器并且需要的话可以使用温度控制系统来将冷水或热 水供入该泵送循环体系。当然还可以用引入该回路中的流动加热器电加热该回路或使用蒸 汽进行常规加热。借助根据本发明按照任选的步骤e)优选的分离方法，可以纯或富集形式得到薄 荷醇，优选L-薄荷醇。术语“富集形式的薄荷醇”应理解为指含有薄荷醇，优选L-薄荷醇 的物质混合物具有的薄荷醇或L-薄荷醇含量高于在每种情况下待根据本发明使用的包含 薄荷醇或优选L-薄荷醇的物质混合物。优选术语“富集形式的薄荷醇”应理解为指纯度， 即含量为大于80重量％至99. 5重量％，优选85-99. 5重量％，特别优选90重量％或甚至 更高，优选95-99. 5重量％的薄荷醇，优选L-薄荷醇。在步骤e)过程中优选的方法还允许 以纯形式生产薄荷醇，优选L-薄荷醇。术语“纯形式的薄荷醇”应理解为指含量大于或等 于99重量％，优选大于或等于99. 1重量％，优选至少99. 2重量％，进一步优选至少99. 3 重量％，甚至更优选至少99. 4重量％，尤其优选至少99. 5重量％，再次优选至少99. 6重 量％，进一步优选至少99. 7重量％，最优选99. 8-99. 99重量％，优选至多99. 98重量％，特 别优选至多99. 97重量％，甚至更优选至多99. 96重量％，最优选至多99. 95重量％的薄荷 醇，优选L-薄荷醇。这里的重量％数据像本发明上下文中的所有重量％数据一样基于相应 混合物的总量。进料，即待使用的物质混合物可以液体或气体形式供入间壁塔中并且可以在其中 分离成顶部馏分和底部馏分，以及一个或多个侧出料，优选一个侧出料。在一个侧出料中， 有价值的薄荷醇产物，优选L-薄荷醇以所需纯度，即以富集或纯形式生产。在生产纯或富 集薄荷醇的优选方法的一个特殊实施方案中，将后冷凝器连接在该塔的顶部冷凝器下游并 且如上所述用冷却液体冷却，该冷却液体的温度可以控制在0-60°C，优选20-60°C的温度 范围内(例如用含有二醇的水)，并且还在其中产生低薄荷醇的低沸物馏分。在从包含橙花醛和香叶醛的物质混合物中通过蒸馏分离出橙花醛而以纯或富集 形式生产橙花醛的方法范围内如上所示解释连续蒸馏分离多物质混合物的方法变型。图1说明优选根据本发明在步骤e)的过程中进行的该分离的优选实施方案，其中 将待使用的含薄荷醇的物质混合物分离成低薄荷醇的顶部馏分(j)、富含薄荷醇的侧馏分 (f)和底部馏分(g)。供入间壁塔中的含薄荷醇的进料可以呈液体形式(b)、气体形式(C) 或气体和液体形式。根据本发明按照任选的步骤e)优选的方法优选连续进行。因此，优选将包含薄荷 醇，优选L-薄荷醇且待用作原料的物质混合物连续供入间壁塔中并优选连续排出根据本 发明得到的产物(馏分)和副产物。通常在待用于该目的的塔的下游连接另一冷凝器并且其操作温度比间壁塔的顶 部冷凝器的操作温度低10-40K，优选20-30K。借助于此，可以沉淀大部分仍存在于顶部料流(k)中的低沸物。此外，在间壁塔的情况下，可能有利的是对进料流进行初步蒸发，然后将其以双相 形式或以两股料流形式供入该塔中。该初步蒸发尤其在进料流包含较大量低沸物时是合适 的。作为初步蒸发的结果，该塔的汽提段可以显著减负。优选待在步骤e)过程中使用的间壁塔可以设计成具有散堆填料或规整填料的 填充塔，或者设计成板式塔。在根据本发明优选用于以纯或富集形式生产薄荷醇的方法 中，可行的是使用填充塔。就此而言，特别合适的是比表面积为约100-750m2/m3，优选约 350-500m2/m3的规整片状金属或织物填料。若正如在本发明分离情形下一样对产物的纯度设置特别高的要求，则有利的是对 间壁设置热绝缘。间壁的各种热绝缘措施的描述可以在EP-A 0640 367中找到。特别有利 的是具有中间窄气体空间的双壁设计。当将多物质混合物分离成低沸物馏分、中沸物馏分和高沸物馏分时，对于中沸物 馏分中低沸物和高沸物的最大容许比例通常存在规定。就此而言，规定了对分离问题关键 的各组分，即所谓的关键组分，或者多种关键组分的总和。在本发明范围内这些关键组分是 作为高沸点次级组分的异薄荷醇和作为低沸点次级组分的新薄荷醇或新薄荷醇和新异薄 荷醇的混合物。是否符合对中沸物馏分中高沸物的规定例如可以经由间壁上端的液体分割比控 制。就此而言，间壁上端的液体分割比优选调节得使间壁上端的液体中对高沸点馏分而言 的关键组分的浓度为在侧出料产物中所达到的值的10-80%，优选30-50%。优选将该液 体分割调节到如下效果在高沸点馏分中关键组分含量较高的情况下更多液体供入进料段 中，而在高沸点馏分中关键组分含量较低的情况下更少液体供入进料段中。因此，对中沸点馏分中低沸物的要求可以通过加热输出调节。就此而言，例如调节 蒸发器中的加热输出以使低沸点馏分中的关键组分在间壁下端液体中的浓度为在侧出料 产物中所达到的值的10-80%，优选30-50%，并且优选将加热输出调节到如下效果在低 沸点馏分中关键组分含量较高的情况下提高加热输出，而在低沸点馏分中关键组分含量较 低的情况下降低加热输出。为了补偿进料量或进料浓度的波动，此外已经证明有利的是通过对应的控制机制 (例如借助工艺控制系统中合适的控制规格)确保进入塔段(2)(即进料段的精馏段)和塔 段(5)(即取出段的汽提段)的液体的流速不下降到低于其正常值的30%。对于液体在间壁上端和在侧取出点的取出和分割，内部收集空间以及在塔外部设 置的那些均适合该液体，这些空间具有泵储槽功能或确保足够高的静态液面高度，从而能 够借助控制元件如阀控制液体的进一步输送。当使用填充塔时，该液体首先在收集器中收 集并从收集器送入内部或外部收集空间。在一个特别优选实施方案的范围内，根据本发明根据任选的步骤e)优选的分离 方法在图1所示意的装置中进行。该优选的实施方案值得注意的是使用如下间壁塔(TK) 这一事实，即该塔在纵向上具有间壁(T)以形成上部公共塔区(1)、下部公共塔区(6)、具有 精馏段⑵和汽提段⑷的进料段(2，4)以及具有汽提段(3)和精馏段(5)的取出段(3， 5)。用作进料的包含薄荷醇的物质混合物(a)优选供入进料段(2，4)的中间区域，纯或富集形式的薄荷醇，优选L_薄荷醇以侧出料从取出段(3，5)的中间区域得到并且一种或 多种低沸点馏分从上部公共塔区(1)取出和一种或多种高沸点馏分从下部公共塔区(6)取
出o进料流(a)可以经由预热器(VH)作为液体料流(b)、气体料流(c)或部分液体和 气体料流引入塔(TK)中。该塔的顶部料流在冷凝器(K)中完全或部分冷凝。在部分冷凝 (分凝器操作)的情况下，来自顶部冷凝器(K)的废气流(k)通常仍包含显著量的可冷凝低 沸物，后者随后可以在低温操作的后冷凝器中沉淀。顶部冷凝器(K)和/或后冷凝器例如可以设计成板式设备且可以整合到塔夹套 中，优选整合到塔顶部。为了防止固体形成，可能有利的是控制该塔的冷凝器温度，例如控 制到温度为约30-约50°C。在冷凝器(K)中沉淀的顶部产物可以在馏出液容器(DB)中缓冲并借助返回泵 (RP)作为塔返回料流(i)送回该塔中。需要的话，还可以由其得到馏出液馏分(j)。在将 冷凝器整合到该塔顶部的情况下，可以省略馏出液容器(DB)和返回泵(RP)。有利地将底部料流经由循环泵(UP)供入底部蒸发器(SV)中，该蒸发器优选设计 成降膜蒸发器。塔(TK)的底部出料(g)还可以由该泵送循环系统取出。有利的是该塔的 底部料流(高沸点馏分)任选借助更小的泵(SP)作为液体料流(h)在底部蒸发器下游取 出o用于间壁塔的底部蒸发器有利地可以为薄膜设备，例如降膜蒸发器。有价值的产物，即纯或富集形式的薄荷醇或L-薄荷醇可以作为液体侧出料料流 (f)从间壁塔(TK)的取出段取出。需要的话，还可能作为气体侧出料取出有价值的产物料 流(f)，但此时通常需要另一冷凝器。考虑到纯或富集形式的L-薄荷醇的熔点为41-44°C， 可能有利的是使所有输送产物的设备(该塔以及所有容器和泵除外)和管线以及优选所有 真空系统的设备和管线绝缘，即用合适的材料使它们热绝缘并对它们提供痕量加热。就此 而言，例如使用合适的仪器控制温度为至多70°C，优选45-70°C，甚至更优选至多60°C，尤 其优选45-60°C的包封在管内的电加热管线是有利的。或者还可以使用常规痕量加热系统， 例如温水在夹套中流过的夹套管。该塔的上部公共子区(1)通常占该塔理论塔板总数的5_50%，该塔进料段的精馏 段(2)占5-50%，该塔进料段的汽提段(4)占2-50%，该塔取出段的汽提段(2)占5_50%， 取出段的精馏段(5)占2-50%并且该塔的下部公共段(6)占5-50%，其中所选百分数加起 来为100%。优选该塔的上部公共子区(1)占该塔理论塔板总数的10-25%，该塔进料段的精 馏段(2)占15-30%，该塔进料段的汽提段(4)占15-30%，该塔取出段的汽提段(3)占 15-30%，取出段的精馏段(5)占15-30%并且该塔的下部公共段(6)占10_25%，其中所选 百分数加起来为100%。进料段中子区⑵和⑷的理论塔板数总和优选为取出段中子区(3)和(5)的塔 板数总和的80-110 %，特别优选95-105 %。在根据步骤e)的优选分离方法的一个优选实施方案范围内，进料点和侧出料点 相对于理论塔板的位置设置在塔中的不同高度，其中进料点设置为比侧出料点高或低1-40 块，优选5-20块理论塔板。
此外已经证明有利的是对由间壁分割且由子区⑵、(3)、⑷和(5)或其区段组成 的该塔的子区装备规整填料或散堆填料(例如织物材料如MontzA3-500、Sulzer BX或CY) 或片状金属填料如 Montz Bl-500(Montz)或 Mellapak (Sulzer)。在间壁下端的蒸气料流可以通过选择分离内件和/或选择分离内件的尺寸和/或 引入产生压降的装置如节流阀而调节，从而使进料段中的蒸气料流与取出段的蒸气料流之 比为 0. 8 1. 2，优选 0. 9 1. 1。由该塔的上部公共子区(1)流出的液体有利地收集在设置于该塔中或设置于该 塔外的收集空间中并通过固定的设置或控制系统以目标方式在间壁的上端分割，从而使进 料段的液体料流与取出段的液体料流之比在主要呈液体的进料情况下为0.1 2.0且在气 体进料情况下为1.0 2。在这里根据本发明优选液体进料。由上部公共子区(1)流出到进料段的液体可以借助泵输送或在定量控制下经由 至少lm的静态进料高度，优选借助与收集空间的液面控制系统联合的级联控制系统引入。 该控制系统优选调节得使引入进料段的液体量不会下降到所需正常值的30%以下。此外， 由该塔的取出段中的子区⑶流出到侧出料和该塔的取出段的子区(5)的液体的分割有利 地借助控制系统调节，以使引入子区(5)的液体量不会下降到所需正常值的30%以下的水 平。这里的正常值有利地为基于进料速率的量的2-4倍。间壁塔优选在间壁的上端和下端具有取样装置，由此可以从该塔中以液体或气体 形式连续或以时间间隔取样并且可以研究其组成，优选通过气相色谱法。在间壁上端的液体分割比优选调节得使要在侧出料中对其获得特定浓度限制的 高沸点馏分的那些组分(尤其是异薄荷醇)在间壁上端的液体中的浓度为要在侧出料产物 中获得的值的10-80%。该液体分割优选应调节到如下效果在高沸点馏分的组分含量较 高的情况下更多液体送入进料段中，而在高沸点馏分的组分含量较低的情况下更少液体送 入进料段中。在蒸发器(SV)中的加热输出优选调节得使要在侧出料中对其获得特定浓度限制 的低沸点馏分的那些组分(尤其是新异薄荷醇)在间壁下端的液体中的浓度为要在侧出料 产物中获得的值的10-80%。加热输出有利地调节到如下效果在低沸点馏分的组分含量 较高的情况下提高加热输出，而在低沸点馏分的组分含量较低的情况下降低加热输出。馏出液取出，即低沸点副产物的取出，优选以温度控制方式或以定量控制方式进 行，这取决于存在于进料混合物中且要分离出的更低沸点次级组分的量。所用控制温度有 利地为在该塔的子区(1)中设置在比该塔的上端低3-10块，优选4-6块理论塔板的测量位 置。底部产物的取出优选以温度控制方式或以定量控制方式进行，这取决于进料速率。以纯或富集形式作为副产物得到的工艺产物-薄荷醇，优选L-薄荷醇的取出优选 以液面控制方式进行，其中所用控制参数优选为塔底部的液面。待根据本发明使用的含薄荷醇的物质混合物的进料流优选部分或完全初步蒸发 并以双相形式或气体料流和液体料流的形式供入该塔中。在一个优选实施方案的范围内，在本发明方法的任选步骤e)过程中也使用间壁 塔，其间壁并不焊接到该塔中，而是构造成松散插入并且适当密封的子段形式。
在该塔的各子区中的液体分割优选可以目标方式非均勻地调节，其中该液体以提 高的程度在壁区域加入，尤其是在子区(2)和(5)中，并以降低的程度在壁区域的子区(3) 和(4)中加入。返回液体在间壁的取出侧和进料侧之间的分割比优选为约1 1-约3 1，优选 约 1 1-约 2 1。可以有利地调节间壁在该塔各子区中的位置以使进料段和取出段的横截面具有 不同面积。可以根据本发明以纯或富集形式得到的L-薄荷醇可以优选经由侧出料连续得 到，或者在提供其他侧出料的情况下，经由中间侧出料(f)连续得到，并且在一个优选实施 方案范围内具有大于99. 5重量％，优选99. 5-99. 95重量％的薄荷醇含量和至多0. 3重 量％的薄荷醇的上述其他非对映体含量(在每种情况下基于所得产物)，可能的话还有非 常少量的其他杂质。在另一优选实施方案范围内，根据本发明得到的纯或富集形式，优选纯形式的薄 荷醇，优选L-薄荷醇具有的异胡薄荷醇和上述其非对映体的含量总共为至多0. 5重量％， 优选至多0.3重量％，特别优选至多0.1重量％ (基于所得产物的总量)。在另一优选实施 方案范围内，根据本发明得到的纯或富集形式，优选纯形式的薄荷醇，优选L-薄荷醇具有 的薄荷酮和异薄荷酮的含量为至多0. 5重量％，优选至多0. 3重量％，特别优选至多0. 1重 量％ (基于所得产物的总量)。本发明的该任选步骤e)的另一方面涉及一种进行如上所述生产纯或富集形式的 外消旋或光学活性薄荷醇的连续蒸馏方法的装置。本发明装置示于图1中且包括具有50-300块理论塔板和一个或多个侧出料点的 间壁塔(TK)，该塔在纵向上具有间壁(T)以形成上部公共塔区(1)、下部公共塔区(6)、具有 精馏段⑵和汽提段⑷的进料段(2，4)以及具有汽提段(3)和精馏段(5)的取出段(3， 5)，其中该装置的所有输送产品的组件(除了该塔以及所有容器、泵和管线外)以及优选真 空系统的所有设备和管线用合适的材料热绝缘且提供痕量加热。就此而言，如上面已经描述的，有利的例如是包封在管内的电加热管线，它们用合 适的仪器控制温度为至多70°C，优选45-70°C，甚至更优选至多60°C，尤其优选45-60°C。或 者还可以使用常规痕量加热系统，例如温水在夹套中流过的夹套管。上述步骤a)-d)以及任选的，即需要的话额外要进行的步骤0)和e)从成本和加 工角度开创了一种获得高纯度薄荷醇的非常有利的途径。需要的话，可以生产光学活性或 外消旋薄荷醇。因此，在一个优选实施方案中，本发明还涉及一种生产光学活性薄荷醇的方 法，包括如下步骤a. 2)不对称催化氢化橙花醛和/或香叶醛而得到光学活性香茅醛，b. 2)在酸性催化剂存在下环化根据步骤a. 2)得到的光学活性香茅醛而得到光学 活性异胡薄荷醇，c. 2)通过结晶提纯根据步骤b. 2)得到的光学活性异胡薄荷醇，和d. 2)催化氢化根据步骤c. 2)得到的光学活性异胡薄荷醇而得到光学活性薄荷 根据步骤a. 2)，不对称氢化橙花醛和/或香叶醛，即式(II)的橙花醛或式(III)的香叶醛或如上所述含橙花醛和香叶醛的物质混合物。优选如上所述在步骤a)下不对称 催化氢化纯或富集的橙花醛。在再一优选实施方案中，根据步骤a. 2)的该不对称催化氢化 在通过从包含香叶醛和橙花醛的物质混合物中蒸馏分离橙花醛而生产纯或富集的橙花醛 的任选步骤0)之后进行。以此方式需要的话可以以两种对映体之一的形式，优选以D-香 茅醛的形式得到光学活性香茅醛，这取决于不对称催化氢化的设置。然后根据步骤b. 2)将可以根据步骤a. 2)得到的光学活性香茅醛在酸性催化剂存 在下环化而得到光学活性异胡薄荷醇。可以提到的合适酸性催化剂是如上面在步骤b)中 所述的酸性或路易斯酸性催化剂，尤其是所述含铝路易斯酸性催化剂，例如根据本发明优 选的二芳基苯氧基铝化合物，其可以通过使上述式(I)配体与特殊铝化合物如三甲基-或 三乙基铝反应而得到。根据在该优选实施方案范围内的步骤c. 2)通过结晶提纯可以以此方式得到的光 学活性异胡薄荷醇。就此而言，原则上可以使用本领域熟练技术人员本身已知的由溶液以 及由熔体结晶的方法。优选进行如在步骤c)下所述的熔体结晶，特别优选静态熔体结晶， 非常特别优选如上所述的静态层状结晶。在本发明方法的该优选实施方案的范围内，得到 如上所述提纯的，即对映体和非对映体富集的异胡薄荷醇，优选L-异胡薄荷醇。在本发明方法的该实施方案的范围内，然后根据步骤d. 2)将可以此方式得到的 光学活性异胡薄荷醇催化氢化而得到光学活性薄荷醇。催化氢化异胡薄荷醇而得到薄荷醇 为本领域熟练技术人员已知且可以使用宽范围的常规非均相氢化催化剂进行。已经证明有 利的是在上述含镍、铜、锆和钼的催化剂存在下在步骤d)下进行催化氢化，因为此时不希 望的副产物如上述薄荷醇的非对映体或薄荷酮类仅以最小可能程度形成，这对以此方式得 到的产物的气味和味道性能是特别重要的。根据另一优选实施方案，本发明涉及一种生产对映体富集的光学活性薄荷醇和外 消旋或对映体贫含的薄荷醇的方法，包括如下步骤a. 3)不对称催化氢化橙花醛和/或香叶醛而得到对映体过量为70-99 %的光学活
性香茅醛，b. 3)在酸性催化剂存在下环化根据步骤a. 3)得到的光学活性香茅醛而得到光学 活性异胡薄荷醇，c. 3)通过结晶提纯根据步骤b. 3)得到的光学活性异胡薄荷醇而得到对映体富集 的异胡薄荷醇和(或)外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇，和d. 3)催化氢化根据步骤c. 3)得到的对映体富集的光学活性异胡薄荷醇而得到光 学活性薄荷醇并催化氢化外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇而得到外消旋或对映体贫含 的薄荷醇。根据本发明方法的该优选实施方案的步骤a. 3)，例如如上面在步骤a)下所述不 对称催化氢化橙花醛或香叶醛而得到对映体过量为70-99%，优选80-99% ee，特别优选 85-95% ee的光学活性香茅醛。为此，优选使用可以如上所述在任选步骤0)下以富集或 纯形式得到的橙花醛，特别优选橙花醛。适合进行不对称，即对映体选择性氢化的催化剂体 系已经证明尤其是由可溶于反应混合物中的铑化合物和尤其是手性配体(R，R) -chiraphos 或(S，S)-chiraphos，优选(R，R)-chiraphos形成的上述催化剂。优选待使用的催化剂用 包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理和/或在额外供入反应混合物中的一氧化碳存在下进行氢化，如W0 2006/040096所述。此外，如在步骤a)下所述，已经证明有利的是在 催化剂预处理之后分离出过量一氧化碳并在一氧化碳含量为100-1200ppm的氢气存在下 进行不对称氢化。以此方式得到的香茅醛的对映体过量在本文中可以经由所用橙花醛的纯度，尤其 经由待使用的橙花醛中的香叶醛含量控制，因为在所选择的反应条件下，例如在如上面在 步骤a)下所述在由铑化合物和(R，R)-chiraphoS形成的催化剂存在下不对称氢化橙花醛 的过程中，橙花醛以高不对称诱导转化成所需D-香茅醛，而由可能存在的香叶醛形成其他 对映体L-香茅醛。然后根据步骤b. 3)在酸性催化剂存在下环化可以以此方式得到的对映体过量为 70-99%，优选80-99% ee，特别优选85-95% ee的光学活性香茅醛而得到光学活性异胡薄 荷醇，优选通过如上面在步骤b)下以及W02006/092433中所述的方法在二芳基苯氧基铝化 合物存在下环化。这通常基本没有损失所用光学活性香茅醛的绝对立体化学信息地得到通 常以高非对映体纯度著称的光学活性异胡薄荷醇。根据本发明方法的该优选实施方案的步骤c. 3)，通过结晶提纯以此方式得到的光 学活性异胡薄荷醇而得到对映体富集的异胡薄荷醇和外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇。 在本文中结晶可以通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如溶液结晶进行。然而，优选进 行如上面在步骤b)下所述的熔体结晶，特别优选以静态层状结晶形式进行。在本文中可以 进一步提纯根据步骤b. 3)得到的光学活性异胡薄荷醇，特别是就对映体和非对映体纯度 而言。除了具有高对映体纯度的对映体富集的光学活性异胡薄荷醇外，也得到如上面在步 骤b)下所述的对映体贫含的或外消旋异胡薄荷醇。以此方式得到的两种产物可以送入分 开的进一步处理中。根据本发明方法的该实施方案的步骤d. 3)，催化氢化对映体富集的光学活性异胡 薄荷醇而得到对映体富集的光学活性薄荷醇并催化氢化外消旋或对映体贫含的异胡薄荷 醇而得到外消旋或对映体贫含的薄荷醇。这两个氢化分开进行以避免通过前面的结晶分离 的对映体富集的和外消旋或对映体贫含的料流的任何反混。就此而言，也可以采用本领域 熟练技术人员对如在步骤d)下所述催化氢化异胡薄荷醇的烯属双键可得的各种催化剂体 系。然而，如上面在步骤d)下所述，已经证明有利的是在如上面在步骤d)下所述含镍、铜、 锆和钼的催化剂存在下进行催化氢化，特别是当需要高对映体和非对映体纯度的产物时。在本发明范围内特别优选的一个实施方案涉及一种生产L-(-)_薄荷醇的方法， 包括如下步骤a. 4)不对称催化氢化橙花醛而得到D_(+)_香茅醛，b. 4)在酸性催化剂存在下环化根据步骤a. 4)得到的D_(+)_香茅醛而得到 L-(-)_异胡薄荷醇，c. 4)通过结晶提纯根据步骤b. 4)得到的L-(-)_异胡薄荷醇，和d. 4)催化氢化根据步骤c. 4)得到的L-(-)_异胡薄荷醇而得到L-(-)_薄荷醇。用于实施本发明方法的该优选实施方案的原料是橙花醛，优选例如可以通过上述 任选步骤0)由含香叶醛和橙花醛的混合物生产的纯或富集形式的那些。因此，该实施方案 的再一优选方案额外包括通过蒸馏分离含橙花醛和香叶醛的物质混合物而以纯或富集形 式生产橙花醛的步骤0)。
根据步骤a. 4)，橙花醛通过不对称催化氢化，优选通过上面在步骤b)下所述方法 使用(R，R)-chiraph0S作为手性配体，特别优选在一氧化碳存在下转化成D_(+)_香茅醛， 即(R)_香茅醛。通过如在步骤b)下所述在酸性，优选路易斯酸性含铝催化剂如EP-A-1 225 163所述那些或优选的二芳基苯氧基铝化合物存在下的环化方法，根据步骤b. 4)由 D- (+)-香茅醛得到L-(-)-异胡薄荷醇。这如上所述可以通过结晶，优选通过根据步骤c. 4) 的熔体结晶提纯，然后可以根据步骤d. 4)通过如上所述的催化氢化转化成L-(-)_薄荷醇。在本发明范围内非常特别优选的一个实施方案涉及一种生产L-(-)_薄荷醇和外 消旋或对映体贫含的薄荷醇的方法，包括如下步骤a. 5)不对称催化氢化橙花醛而得到对映体过量为70_99%的D_(+)_香茅醛，b. 5)在酸性催化剂存在下环化根据步骤a. 5)得到的D_(+)_香茅醛而得到 L-(-)_异胡薄荷醇，c. 5)通过结晶提纯根据步骤b. 5)得到的L-(-)_异胡薄荷醇而得到对映体富集的 L-(-)_异胡薄荷醇和(或)外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇，和d. 5)催化氢化根据步骤c. 5)得到的对映体富集的L-(-)_异胡薄荷醇而得到 L-(-)_薄荷醇并催化氢化根据步骤c. 5)得到的外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇而得到 外消旋或对映体贫含的薄荷醇。根据该实施方案的方法允许以高化学纯度作为工艺产物生产一并得到的对映体 富集的光学活性L-薄荷醇和外消旋或对映体贫含的薄荷醇。所用原料又为橙花醛，优选通 过任选的额外步骤0)得到的那些。因此，在又一优选实施方案范围内，生产L-(-)_薄荷醇 和外消旋或对映体贫含的薄荷醇的方法还包括涉及通过从含橙花醛和香叶醛的混合物中 蒸馏分离橙花醛而以纯或富集形式生产橙花醛的上述步骤0)，优选使用具有80-200块理 论塔板的上述间壁塔在5-200毫巴的绝对操作压力下蒸馏分离。根据该实施方案的步骤a. 5)，以70-99% ee，优选80-99% ee，特别优选85-95% ee的对映体过量将橙花醛如上所述不对称催化氢化成D_(+)_香茅醛。然后根据步骤b. 5) 在如上所述的酸性催化剂存在下，优选在路易斯酸性含铝催化剂存在下将以此方式得到的 D- (+)-香茅醛环化而得到L-(-)-异胡薄荷醇。然后为了根据步骤c. 5)提纯L-(-)_异胡薄荷醇，进行前面已经描述的结晶，优选 熔体结晶，一并得到对映体富集的L-(-)_异胡薄荷醇和外消旋或对映体贫含的异胡薄荷 醇，即对映体过量为至多15%，优选至多10% ee，特别优选至多7% ee，非常特别优选至多 5% ee的异胡薄荷醇。最后，如上所述根据本发明方法的该特别优选实施方案的步骤d. 5)，催化氢化根 据步骤c. 5)得到的对映体富集的L-(-)_异胡薄荷醇而得到L-(-)_薄荷醇并且催化氢化 同样根据步骤c. 5)得到的外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇而得到外消旋或对映体贫含
的薄荷醇。可以以此方式得到的外消旋或对映体贫含的薄荷醇同样可以对应于如上所定义 的所用外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇的对映体过量具有至多15%，优选至多10% ee, 特别优选至多7% ee，非常特别优选至多5% ee的对映体过量。然后需要的话可以进一步提纯在本发明方法的该优选实施方案过程中得到的外 消旋或光学活性薄荷醇，尤其是L-薄荷醇，以进一步提高所得工艺产物的纯度。因此，上述实施方案在每种情况下还包括作为额外步骤的任选步骤e)，该步骤涉及通过从包含外消旋 或光学活性薄荷醇和薄荷醇非对映体的物质混合物中蒸馏分离光学活性或外消旋薄荷醇 而以纯或富集形式生产光学活性或外消旋薄荷醇的连续方法，其中分离在具有50-300块 理论塔板和一个或多个侧出料点的间壁塔中在5-500毫巴的绝对操作压力下进行。本发明方法在一个优选实施方案中生产化学纯度为至少99重量％，优 选99. 5-99. 99重量％，尤其优选99. 5-99. 9重量％且对映体过量为至少99%，优选 99. 5-99. 9% ee 的 L-(-)-薄荷醇。可以根据本发明方法得到的外消旋或光学活性的薄荷醇，优选L-薄荷醇可以本 领域熟练技术人员已知的所有形式，通常以部分或完全固化的熔体形式或以压实形式，例 如作为薄片、压制品、粒料、液滴等进一步利用或销售。压实薄荷醇的方法对本领域熟练技 术人员是已知的。例如，在压片辊上的简单压片例如描述于US 3，023，253中。W0 2003/101924公开了 a -薄荷醇含量为至少70重量％的薄荷醇压制品及其生 产方法。生产球形薄荷醇颗粒的造粒方法例如由W0 2007/071512已知。此时直接将熔融 的薄荷醇引入温度为0-12°C的水中。在如上所述的外消旋或对映体贫含的薄荷醇的情况下，考虑到28-30°C范围内的 更低熔点，已经证明熔体尤其可以用作最常见的处理形式。相反，考虑到更好的处理性能，上述纯形式的光学活性薄荷醇，优选L-薄荷醇优 选以压实形式进一步使用或销售。本发明方法开创了生产光学活性和外消旋或对映体贫含的薄荷醇的特别成本有 效的途径，其中在该方法中得到的产物可以少的工序总数、高产率和对应于许多药典的质 量要求的高质量得到。在本文中原料为香叶醛或橙花醛或优选香叶醛和橙花醛的混合物。 本发明特别优选的原料是柠檬醛，其在工业规模上易得且本身可以由基本化学品异丁烯或 异戊二烯醇和异戊烯醇以任何实施规模且与天然源无关地生产。应强调的本发明方法的特殊优点是它开创了生产光学活性，优选实际对映体和非 对映体纯的L-薄荷醇和外消旋或对映体贫含的薄荷醇的途径。根据本发明得到的光学活 性或外消旋或对映体贫含的产物的定量比在本文中需要的话可以经由所用含橙花醛和香 叶醛的物质混合物的组成控制。因此，在不对成氢化中更高含量的橙花醛导致形成更高对 映体过量的光学活性香茅醛，而在随后的熔体结晶过程中光学活性异胡薄荷醇的收率提 高，其中光学活性异胡薄荷醇在熔体结晶过程中与外消旋异胡薄荷醇分离。下列实施例用于说明本发明而不以任何方式限制本发明蒸馏分离含橙花醛和香叶醛的混合物实施例1 用于下列实施例的间壁塔由5个各自长1. 2m且内径64mm的玻璃段构成。由片状 金属制成的间壁插入3个中间段中。在间壁区域之上和之下设置实验室填料(Sulzer CY) 并在间壁区域中设置由直径5mm的不锈钢制成的金属织物环。在使用二甲苯异构体混合物 在60毫巴的顶部压力下进行的分离效能测量中，测量出在整个塔上的总分离效能为100块 理论塔板且在间壁区域中约55块理论塔板。存在的理论塔板总数因此为约155。该塔装备 有油加热的薄膜蒸发器(0. lm2)和用冷却水冷却的冷凝器。
在塔的不同液面处的温度以及顶部压力和在塔中的压降借助测量记录系统测量。 该塔在入口和出口具有流量计且还具有返回流量计，其测量值用作油恒温器的入口温度的 控制参数。该控制系统确保恒定的返回速率，其也产生恒定的压差。液体在间壁之上在间 壁的进料段和取出段之间的量的分割借助旋转漏斗在时间循环上实现。在从间壁的进料段算起136cm的高度处将461g/h预热至110°C的48. 7GC面积％ 橙花醛、47. 8GC面积％香叶醛和1. 4GC面积％其他柠檬醛异构体的液体混合物供入该塔 中。该塔在10毫巴的顶部压力和2. 5kg/h的返回速率下操作。此时压降为约34毫巴(士 1 毫巴)。在该塔的顶部，测量的温度为82. 3°C，而在底部测量的温度为128. 4°C (士0. 5K)。 借助平衡控制系统，使底部出料固定为240g/h且馏出液出料固定为20g/h (士 lg/h)。回流 比因此为约125 1。以1 1.1(进料段取出段)的比例将液体在间壁之上分害I]。在间 壁的取出段中490cm的高度处取出气体侧出料(f)并在玻璃冷凝器中冷凝，取决于底部填 充水平而借助泵由其取出约200g/h纯产物。通过借助标准GC的气相色谱法分析得到的馏分。气相色谱分析根据下列方法进 行25m 0V-1，ID. 0. 32mm, FD. 0. 31um;50 °C /2min_10 °C /min 至 150 °C, 5min-20°C /min 至 280°C /15min ;tK(柠檬醛异构体 III) 10. 4min ;tK(柠檬醛异构体 IV) 10. 7min ;tK(柠檬醛异构体 V) :11. Omin ;tK(橙花醛 I) :12. 3min ;tK(香叶醛 II) :12. 6min在侧出料点得到的纯产物除了 98. 5GC面积％橙花醛外还包含0. 3GC面积％香叶 醛和0. 65GC面积％其他柠檬醛异构体。在底部出料中通过GC分析测定出92. 5GC面积％ 香叶醛和6. 8GC面积％橙花醛，馏出液包含32. 1GC面积％橙花醛和39. 6GC面积％其他柠 檬醛异构体。实施例2 在上部公共塔段(1)中在约590cm的高度处对实施例1所述塔补充另一个气体 侧出料点(n)，再对该点提供侧冷凝器。借助平衡控制系统在这里将取出量固定为15g/ h (士 lg/h)。在从间壁的进料段算起136cm的高度处将460g/h预热至110°C的50. 2GC面积％ 橙花醛、47. 2GC面积％香叶醛和0. 9GC面积％其他柠檬醛异构体的液体混合物供入该塔 中。该塔在10毫巴的顶部压力和2. 5kg/h的返回速率下操作。压降为约37毫巴(士 1毫 巴)。在该塔的顶部，测量的温度为68. 8°C，而在底部测量的温度为130. 1°C (士0. 5K)。借 助平衡控制系统，使底部出料固定为240g/h且馏出液出料固定为3g/h (士 lg/h)。回流比因 此为约600-1200 1。以1 1.1(进料段取出段)的比例将液体在间壁之上分割。在 间壁的取出段中490cm的高度处又取出气体侧出料(f)并在玻璃冷凝器中冷凝，取决于底 部填充水平而借助泵由其取出约200g/h纯产物。在侧出料点(f)得到的纯产物除了 98. 5GC面积％橙花醛外还包含0. 3GC面积％ 香叶醛和0. 5GC面积％其他柠檬醛异构体。上侧出料除了 55. 5GC面积％橙花醛外还包含 29. 5GC面积％其他柠檬醛异构体。在底部出料中，通过GC分析测定出90. 3GC面积％香叶 醛和8. 9GC面积％橙花醛；馏出液仅包含痕量橙花醛和48. 5GC面积％其他柠檬醛异构体。实施例3 在内径为50mm的装有6m Sulzer CY填料以及没有间壁且没有侧出料点的简单玻璃实验室塔(理论塔板数约90)中在5毫巴的顶部压力下连续蒸馏50. 2GC面积％橙花醛、 47GC面积％香叶醛和1. 3GC面积％其他柠檬醛异构体的混合物。进料量为500g/h且在底 部排出250g/h。在该塔上的压降在11 1的回流比下为约28毫巴，底部温度为121°C且 顶部温度为81 °C。在顶部冷凝器中在约20°C下得到约250g/h橙花醛含量为88. 1GC面积％且香叶 醛含量为2. 7GC面积％的液体馏出液，馏出液中其他柠檬醛异构体的含量总共为7. 0GC面 积％，这意味着在蒸馏条件下显著形成这些异构体。步骤a)的实施例催化氢化橙花醛和/或香叶醛而得到香茅醛实施例4 在一氧化碳存在下不对称氢化顺式_柠檬醛在保护性气体气氛下将17. 9mg Rh(CO)2acac 和 38. 5mg(R, R)-chiraphos 溶于 20g甲苯中并转移到已经用一氧化碳和氢气的混合物(1 1, vol/vol)事先冲洗3次的 100ml高压釜中。将该混合物在1 1C0/H2压力为8巴和60°C下搅拌3小时，然后冷却至 室温。然后借助压力锁用15巴吐注入10. 94g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体之比= 99.1 0.9 ；底物/催化剂之比=1000)。通过注入氢气将反应压力调节为80巴。为了降 低CO分压，将压力降低3次并在另外3小时后再次降低到8巴，然后通过注入氢气恢复为 80巴。在18小时后通过气相色谱法测定出转化率为99. 9%且D-香茅醛的收率为99. 8%, 光学纯度为90% ee。实施例5 在一氧化碳存在下不对称氢化橙花醛将17. Omg Rh (CO) 2acac 和 43. 8mg (R, R)-chiraphos 溶于 0. 8ml THF 中并在高压 釜中于80巴合成气(H2/C0= 1 1, vol/vol)和60°C下搅拌8小时。然后溶解39. 00g橙 花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体之比=95. 2 4. 8;底物/催化剂之比=4000)并与催 化剂溶液一起置于已经用1 1C0/H2 (vol/vol)事先冲洗3次的100ml高压釜中。通过注 入包含lOOOppm —氧化碳的氢气将反应压力调节为80巴。在144小时后通过气相色谱法 测定出转化率为84. 3%且D-香茅醛的收率为80. 9%，光学纯度为64% ee。实施例6 重新使用催化剂不对称氢化橙花醛在保护性气体气氛下将23. 7mg Rh (CO) 2acac 和 55. 7mg (R, R) -chiraphos 溶于 24g THF中并置于已经用1 : 1C0/H2 (vol/vol)事先冲洗3次的100ml高压釜中。将该混合物 在1 1C0/H2压力为80巴和60°C下搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温并减压至8巴 1 1C0/H2。借助压力锁用15巴H2注入13. 2g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体之比 =99.4 0.6)。通过注入氢气将反应压力调节为80巴。为了降低C0分压，将压力降低5 次至8巴，然后通过注入氢气恢复为80巴。通过气相色谱法测定的C0在液面上空间中的 含量为510ppm。在每种情况下在20小时和40小时后分别加入另外13. 20g和19. 80g橙花 醛。在66小时后通过气相色谱法测定出转化率为75. 8%且D-香茅醛的收率为72. 8%，光 学纯度为80% ee。总周转率基于D-香茅醛收率为1030。实施例7 在蒸出产物并再利用催化剂的同时不对称氢化顺式_柠檬醛将8. 4mg Rh (CO) 2acac 和 21. 6mg (R,R) -chiraphos 溶于 0. 8ml THF 中并在高压釜 中于80巴合成气(H2/C0= 1 1,vol/vol)和60°C下搅拌8小时。然后将9g橙花醛(橙 花醛/香叶醛双键异构体之比=95. 2 4.8)引入高压釜中。通过注入包含lOOOppm—氧化碳的氢气将反应压力调节为80巴。24小时后实现99%的转化率，所得D-香茅醛的ee 为 83%。在蒸出产物之后，加入另外8. 5g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体之比= 95. 2 4.8)并在80巴包含lOOOppm —氧化碳的氢气下氢化48小时。转化率为36%，所 得D-香茅醛的ee为54%。在再次蒸出产物之后，加入另外6. 8g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体之比= 95. 2 4.8)并在80巴包含lOOOppm —氧化碳的氢气下氢化72小时。转化率为13%，所 得D-香茅醛的ee为30%。总周转率基于D-香茅醛收率为2312。实施例8 在预处理、取出产物和再利用催化剂下不对称氢化橙花醛将30mg Rh(C0)2acac 和 75mg(R，R)-chiraphos 溶于 3ml THF 中并在高压釜中于 60°C下在80巴合成气(H2/C0= 1 1，vol/vol)存在下搅拌20小时。然后加入37g橙 花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体之比=96. 6 3.4)并将该溶液引入已经用1 1C0/ H2(vol/vol)事先冲洗3次的100ml高压釜中。通过注入包含lOOOppm—氧化碳的氢气将 反应压力调节为80巴。在24小时后实现> 99%的转化率；所得D-香茅醛的ee为87%。在蒸出产物之后，将蒸馏残余物用THF稀释并在高压釜中于60°C和80巴的压力下 在合成气(H2/C0=1 1)存在下搅拌20小时。然后加入另外32g橙花醛(橙花醛/香叶 醛双键异构体之比=96. 6 3.4)并在80巴包含lOOOppm —氧化碳的氢气压力下氢化24 小时。转化率> 99%，所得D-香茅醛的ee为87%。在再次蒸出产物之后，将蒸馏残余物用THF稀释并在高压釜中于60 °C下在80巴合 成气(H2/C0 =1:1)存在下搅拌20小时。然后加入另外32. 96g橙花醛(橙花醛/香叶 醛双键异构体之比=96. 6 3.4)并在80巴包含lOOOppm —氧化碳的氢气压力下氢化24 小时。转化率为90%，所得D-香茅醛的光学纯度为88% ee。加入33g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体之比=96. 6 3. 4)再次重复该试 验。在17%的转化率下，以89% ee的光学纯度得到D_香茅醛。总周转率基于D-香茅醛的总收率为4975。实施例9 橙花醛的连续操作的不对称氢化在连续操作的实验室设备中引入2. 13g Rh(C0)2acac和6. 00g(R，R)-chiraphos在 70g THF和60g 0xo oil 9N(BASF Aktiengesellschaft)中的溶液，该溶液已经事先在60°C 和80巴1 1CO/H2(V01/V01)压力下搅拌20小时，并引入170g橙花醛(橙花醛/香叶醛双 键异构体之比约95 5)，然后将该设备的预处理反应器中的气体混合物调节到lOOOOppm 在氢气中的一氧化碳(80巴)并调节温度至60°C。在氢化反应器中产生lOOOppm在氢气中 的一氧化碳的气体混合物(80巴)和25°C的温度。新鲜原料的进料调节为6g/h。连续真空蒸出含产物的馏分，以使设备内容物基本 保持恒定。在19天内得到6.01mol(927.7g)D-香茅醛。总周转率基于D-香茅醛收率为 10914。实施例10 不对称氢化橙花醛在保护性气体气氛下将12. 3mg Rh4 (CO) 12 和 31. 5mg (S，S)-chiraphos 溶于 15g 甲 苯中并转移到已经事先用H2冲洗3次的100ml高压釜中。将该混合物在1. 5巴H2下搅拌1.5小时并减压至标准压力，借助注射器加入lg溶于15g甲苯中的橙花醛(橙花醛/香叶 醛双键异构体之比=98.7 1.3;底物/催化剂之比=100)。通过注入氢气将反应压力 调节为90巴。气相色谱反应监测表明在15小时后完全转化且由气相色谱法测定的收率为 98% L-香茅醛，光学纯度为86% ee。步骤b)的实施例在酸性催化剂存在下将香茅醛环化成异胡薄荷醇实施例11 在回收1，1_双(2，6_ 二苯基苯酚)-1_三氟甲基乙烷(Ia2_3)下将香 茅醛环化成异胡薄荷醇按下列方法进行气相色谱分析(GC):50m CP-WAX，ID. :0.32mm，FD. 1. 2um ； 80°C，3°C/min 至 200°C，15°C/min 至 250°C ;tK(苯基环己烷)30. 7 ;tK(异胡薄荷醇) 26. 3 ;tK(香茅醛):21.8。使用下列HPLC 方法:CC250/4Nucleodur C18 Gravity, 5 u m ;C 水 _0. 05% H3P04 ； D:乙腈20 80 ；出口 93巴，25°C ;tK (异胡薄荷醇)3. 3 ;tK (苯基环己烷)10. 5 ;tK (配 体(Ia2-3)) :14. 0。通过使用内标的GC分析测定所得反应产物在蒸馏底部和母液中的浓度(在每种 情况下以重量％表示)。11. a)环化香茅醛将在无水甲苯(7. 2kg)中的1，1-双(2，6-二苯基苯酚)-1_三氟甲基乙烷(1￡12-3) (461g,0. 785mol)作为初始料引入带有搅拌器的夹套玻璃反应器中。在室温下将三乙基铝 在甲苯中的溶液(445ml，400mmol，12% AlEt3，在甲苯中)加入该配体的清澈溶液中。将该 溶液在25°C下搅拌1小时。将所得催化剂悬浮液冷却至0°C并在3小时内与香茅醛(6697g， 43mol)和丙酮酸甲酯(33. 6g,329mmol)的混合物混合。当加料完成时，将反应混合物在0°C 下后搅拌3小时并在10°C下再搅拌2小时。在减压下分离甲苯。然后通过蒸馏在加入苯基 环己烷(2770g)下作为顶部产物分离出异胡薄荷醇粗产物。此时得到3584g底部产物。ll.b)分离配体(Ia2_3)在90°C的温度下将3564g来自在双(二芳基苯氧基)铝催化剂存在下的香茅醛环 化且包含苯基环己烷(69. 9重量％ )、异胡薄荷醇(3. 05重量％ )、香茅醛(0. 16重量％ ) 和香茅醇(3.05重量％)的底部产物作为初始料引入带有搅拌器和回流冷凝器的夹套反应 器中。将1792g加热的2%浓度NaOH溶液加入该加热的溶液中。在90°C下搅拌1小时后， 由有机相分离出1777g水相。有机相的剩余水在120°C和10毫巴下蒸除。在12小时内将 水解的底部产物冷却到25°C。过滤所得式(Ia2_3)配体的悬浮液并在3毫巴和95°C下从以 此方式得到的式(Ia2_3)配体中除去挥发性成分。式(Ia2_3)配体以白色固体分离，产量为 282g且纯度为95%。根据HPLC分析，母液(3130g)包含苯基环己烷(72. 3重量％)、异胡 薄荷醇(6. 8重量％ )和式(Ia2-3)的配体(4. 9重量％ )。这表明本发明所用配体以有利 方式适合连续后处理。相反，当使用EP-A 1 225 163中所述的配体时，各相的分离并不能 在每一情况下得到确保，因为这些相具有更大的形成稳定乳液的倾向。实施例12 在连续回收1，1_双(2，6-二苯基苯酚)-1_三氟甲基乙烷(Ia2_3)下 将香茅醛环化成异胡薄荷醇分析根据下列方法进行气相色谱分析
50m CP-ffAX, ID. 0. 32mm, FD. 1. 2um ；80 °C，3 °C /min 至 200 °C，15 °C /min 至 250°C ;tK(香茅醛):20.7 ;tK(异胡薄荷醇):24.7 ;tK(苯基环己烷):29. 3 ;tK(香茅醇) 31. 7 ;tK(香茅酸香茅酯)48. 2 ;tK(香茅酸异胡薄荷酯)49. 5。12. a)在连续后处理下环化香茅醛在具有搅拌器的夹套玻璃反应器中在20°C下在约10分钟内将三乙基铝在甲苯 中的溶液(15%浓度，85ml，0. 096mol)加入1，1_双(2，6-二苯基苯酚)-1-三氟甲基乙烷 (Ia2-3) (114g，0. 195mol)在甲苯(无水，1800g)中的清澈溶液中。然后将该溶液在20°C下 搅拌1小时。将所得催化剂悬浮液转移到带有搅拌器的另一夹套玻璃反应器中，冷却到0°C 并在3小时内与D-香茅醛(1620g，10. 3mol)和丙酮酸甲酯(8. lg)的混合物混合。当加料 完成时，将反应溶液在0°C下搅拌直到D-香茅醛的含量< 10GC面积％，升温到10°C并在该 温度下再搅拌2小时。然后首先将反应溶液转移到缓冲容器中。使反应溶液以300g/h的进料速率连续送入板式塔(15块板，DN 50)中。在约100 毫巴的顶部压力下在精馏段中的第10块板处的侧出料口由该塔取出甲苯，其中底部温度 为约120°C且侧出料和塔顶的温度为45°C。在该塔顶部从反应溶液中除去低沸物。将来自该板式塔的底部产物的出料连续(120_140g/h)供入填料塔 (DN50X 120cm，实验室织物填料，Sulzer DX)的中心。向该填料塔的底部连续加入苯基环 己烷(70-90g/h)，在110°C的底部温度和10毫巴的顶部压力下作为顶部产物蒸出L-异胡 薄荷醇。以1625g的产量和93%的纯度分离L-异胡薄荷醇。12. b)以连续程序分离配体(Ia2_3)将来自该填料塔的蒸馏底部产物的出料连续(100_120g/h)供入加热到95°C并 由两个级联的250ml搅拌容器和150ml相分离器组成的混合器-沉降器设备中。在第一 个250ml搅拌容器中将来自该填料塔的蒸馏底部产物的出料连续与2%浓度氢氧化钠溶 液的进料(50-60g/h)混合。经由另一 250ml搅拌容器将来自第一搅拌容器的混合相出料 (150-180g/h)转移到150ml相分离器中。在相分离器中在90_95°C的温度下连续分离各相。 相分离层的高度在这里借助导电率测量控制。在加热到40-50°C的另一搅拌容器中连续收集来自相分离器的有机相出料 (100-120g/h)并在分离配体(Ia2_3)之前静置结晶。连续泵出来自相分离器的水相出料。在4巴的氮气压力下将结晶的配体(Ia2_3)分批滤过压滤器。然后将滤饼用苯基 环己烷洗涤。将洗涤过的配体(106g;HPLC重量配体77%;苯基环己烷22%)溶于甲苯 中并进一步用于在步骤2. a)中生产催化剂。将滤液(919g;根据GC的重量苯基环己烷 66% ；L-异胡薄荷醇5% ；香茅醇6. 1% ；香茅酸异胡薄荷酯4.3% ；香茅酸香茅酯3.6% ； 根据HPLC的重量％ 配体3. )返回在11. a)下所述的填料塔中。实施例13 在间壁塔中连续提纯异胡薄荷醇实验室间壁塔由3个内径43mm的玻璃段构成。对总长度为105cm的中间塔段提 供厚度约1mm且以固定方式熔合的玻璃间壁。在间壁区域对该塔在进料侧装备lm Sulzer DX填料且在取出侧装备0. 9m DX填料。在间壁之上和之下使用长50mm的玻璃段，各玻璃段 装备 33cm Sulzer DX±真料。在使用二甲苯异构体混合物在60毫巴的顶部压力下进行的分离效能测量中，测 量出在整个塔上的总分离效能为约32块理论塔板且在间壁区域中为约18块理论塔板。存在的理论塔板总数因此为约50。该塔装备有油加热的薄膜蒸发器(0. lm2)和用温度为10°C 的冷却水冷却的冷凝器。入口和出口在每种情况下位于间壁段的中间。在塔中不同高度处的温度以及顶部压力和在塔中的压降借助测量记录系统测量。 该塔在入口和出口具有流量计且还具有控制返回速率的流量计。该控制系统确保恒定的返 回速率，其也产生恒定的压差。液体在间壁之上在间壁的进料段和取出段之间的量的分割 借助旋转漏斗在时间循环上实现。在相对于间壁的进料段的塔中间将250g/h预热到80°C且如实施例12所述通过香 茅醛环化得到的异胡薄荷醇混合物供入间壁塔中。该异胡薄荷醇混合物除了 93重量％异 胡薄荷醇外还包含3. 6重量％苯基环己烷、0. 3重量％香茅醛、0. 1重量％香茅醇和1. 3GC 面积％甲苯。通过使用标准GC的气相色谱法分析所得馏分。用于重量％测定的内标是1-壬醇 (为样品总量的约10重量％)。根据下列方法进行气相色谱分析50m CP-Wax 52CB, ID. 0. 32mm, FD. 1. 2 ii m ；注射器200 °C ；检测器250 °C ； 80°C，3°C /min 至 200°C，15°C /min 至 250°C ;tK(香茅醛):20. 7 ;tK(异胡薄荷醇)24. 7 ； tK(苯基环己烷):29. 3 ;tK(香茅醇):31.7。该塔在100毫巴的顶部压力和1000g/h的返回速率下操作。此时压降为约1毫巴。 在塔顶测得温度为109°C且在塔底测得温度为139°C (士0.5K)。该塔以16g/h(士2g/h)的 底部出料操作并且馏出液取出借助平衡控制系统调节为4g/h (士 lg/h)。因此，回流比为约 200 1。该塔的冷凝器处于10°C的温度。该液体以1 2.4(进料段取出段)的比例分配在间壁上。在间壁的取出段中 间，借助膜泵取出约230g/h(士5g/h)的液体侧出料(f)。在侧出料口得到的纯产物除了 98. 6重量％异胡薄荷醇外还包含0. 3重量％苯基 环己烷。异胡薄荷醇的蒸馏收率因此为97.5%。馏出液除了 50GC面积％甲苯外还包含 47GC重量％异胡薄荷醇和1. 0GC重量％香茅醛。在底部除了 55重量％苯基环己烷外还分 析出39. 6重量％异胡薄荷醇和香茅醇。步骤c)的实施例通过结晶提纯异胡薄荷醇实施例14 静态层状结晶异胡薄荷醇熔体首先在15 °C的温度下向作为结晶器的夹套玻璃管中加入205g组成为95% (-)-n-异胡薄荷醇和5% (+)-n-异胡薄荷醇(90% ee)且熔点为13°C的异胡薄荷醇。在 30小时内将该结晶器冷却到9°C。最初的液态产物在试验结束时大部分以固化形式存在。 然后在10小时内将夹套温度由13°C提高到25°C。此时除了 70g母液和50g发汗馏分外得 到85g熔体结晶层。该终产物的光学纯度基于(-)-n-异胡薄荷醇为99.9% ee。实施例15 异胡薄荷醇熔体的动态层状结晶首先在12 °C的温度下向借助夹套冷却的具有平底的搅拌设备(如 G. F. Arkenbout, Melt Crystallization Technology, Lancater/PA, TechnomicPubl. Co., 1995(第10.4. 1章)所述)中加入1003g组成为94.7% (_)_n-异胡薄荷醇和5.3% (+)-n_异胡薄荷醇(89.4%ee)且熔点为10°C的异胡薄荷醇。在2小时内将结晶器底部的 冷却夹套冷却至_14°C。在此期间形成重124g的12mm厚结晶层。然后将该设备旋转180°并在10小时内将夹套温度由8°C提高到13°C。这得到52g发汗馏分和124g熔体结晶层。 该终产物的光学纯度基于(-)-n-异胡薄荷醇为99%。实施例16 异胡薄荷醇熔体的悬浮结晶首先向1L搅拌结晶器(如Arkenbout第10. 4. 2章所述)中作为熔体加入860g 光学纯度基于(_)-11-异胡薄荷醇为95.2% (90.4% ee)的异胡薄荷醇异构体混合物。该 混合物的熔融温度为约10°C。所用搅拌器是紧密清除螺旋搅拌器。熔体的就地加晶种通 过快速冷却到3°C并随后加热到9°C而实现。然后在搅拌下在1. 5小时内将该设备冷却到 7V。这导致该悬浮液的固体含量为约35重量％。从该悬浮液取样并通过离心除去粘附的 母液。在离心1分钟之后，晶体的纯度基于(-)-n-异胡薄荷醇为99% ee且在离心5分钟 后为99. 4%。对比例1 薄荷醇的溶液结晶在1L搅拌结晶器中将560g薄荷醇异构体混合物(80% ee，就(_)_薄荷醇而言的 纯度90% )溶于240g丙酮中。该混合物的饱和温度为5. 8°C。在冷却到5. 7°C之后，用 14g纯(-)_薄荷醇的晶种对过饱和溶液加晶种并以0. 5-lK/h的速率进一步冷却。当在悬 浮液中达到-6. 9°C的温度和22. 4重量％的固体含量时，取样并通过离心除去粘附的母液。 晶体的纯度为98. 2% (96. 4% ee)0对比例2 薄荷醇的熔体结晶首先向作为结晶器的夹套玻璃管中加入324g组成为95% (-)-薄荷醇和5% (+)-薄荷醇(90%ee)的薄荷醇。该混合物的熔点为38°C。在15小时内将结晶器由38. 4°C 冷却至37.4°C。在该试验结束时最初为液态的产物几乎完全以固化形式存在。然后在5小 时内将夹套温度由38°C提高到39°C。这得到两种发汗馏分(51g和198g)和75g熔体结晶 层。分析显示起始溶液、两种发汗馏分和结晶层具有约90%的基本相同ee值。步骤d)的实施例将异胡薄荷醇催化氢化成薄荷醇根据下列方法进行气相色谱分析50m CP-WAX，ID. 0. 32mm, FD. 1. 2um ；80 °C，3 °C /min 至 200 °C，10 °C /min 至 230°C ;tK(薄荷酮):26.9;tK(薄荷酮):28. 1 ;tK(异胡薄荷醇):30. 7 ;tK(新薄荷醇) 31. 2 ;tK(新异薄荷醇):32. 6 ;tK(薄荷醇):32. 7 ;tK(异薄荷醇):34. 1。所用异胡薄荷醇通过气相色谱法按如下分析50m CP-WAX，ID. :0.32mm，FD. 1. 2um ;80°C,3°C /min 至 200°C，15°C /min 至 250°C ;tK(香茅醛)21. 6 ;tK(异胡薄荷醇 异构体)25.4;tK(异胡薄荷醇)25.9;tK(香茅醇)32.7。实施例17 使用由主反应器(MR)和补充反应器(PR)组成的氢化设备。主反应器具有5根串 联连接且内径为5mm和长为1.3m的管，这些管填充有61g(127ml)包含50重量％ Ni0、17 重量％ Cu0、30. 5重量％ Zr02U. 5重量％ Mo03和1重量％石墨的固定床催化剂，该催化剂 呈直径和高度在每种情况下为3mm的片形式。补充反应器(加夹套)由内径为5mm和长度 为2. 05m且填充有19g相同催化剂的管组成。安装在主反应器和补充反应器中的包含50重量％ Ni0、17重量％ Cu0、30. 5重 量％ Zr02U. 5重量％ Mo03和1重量％石墨的固定床催化剂通过下列方法活化。在环境压 力下用421 (STP)/h氮气和1. 21 (STP)/h氢气将反应器加热到180°C并在这些条件下保持19小时。将氢气由1. 21 (STP)/h提高到6. 51 (STP)/h并将反应器在180°C的温度下再保持 7. 5小时。关闭氮气进料并用6.51(STP)/h氢气在180°C下继续活化12小时。然后关闭 氢气进料并将氮气进料调节为61(STP)/h。将反应器冷却到60°C的温度。将氢气进料减至 1. 61 (STP)/h并开始异胡薄荷醇进料。借助离心泵以约500g/h的速率使24. 5g/h纯度为99. 9重量％和99. 8% ee的 L-异胡薄荷醇进料(总量为588g)循环泵送通过主反应器。将氢气压力保持恒定在40巴。 主反应器在85 °C的温度下操作，而补充反应器在75 °C下操作。所有管线均提供有电痕量加 热以防止对映体纯L-薄荷醇(熔点44°C)的结晶。这以597g的量得到L-薄荷醇，对应于 速率为24. 9g/h。由气相色谱法分析以此方式得到的L-薄荷醇(99. 8% ee) 0 L-薄荷醇出 料的化学纯度列于表1中。表1 L-薄荷醇出料的GC分析(GC面积％ ) 实施例18 使用纯度为99. 9重量％和99. 8% ee的L_异胡薄荷醇重复实施例17，在40巴 的氢气压力下将其以12. 6g/h的速率引入反应器中(总量为303g)。将主反应器加热到 80°C，将补充反应器加热到75°C。这以306g的量得到L-薄荷醇(99. 8% ee)，对应于速率 为12. 8g/h。L-薄荷醇出料的化学纯度列于表2中。表2 L-薄荷醇出料的GC分析(GC面积％ ) 实施例19 使用纯度为97. 和84% ee的L_异胡薄荷醇重复实施例17，在40巴的氢气压 力下将其以24. 5g/h的速率引入反应器中(总量为466g)。将主反应器加热到80°C，将补 充反应器加热到70°C。所用L-异胡薄荷醇具有下列组成L-异胡薄荷醇97. 1GC重量％， 香茅醇0. 05GC重量％，香茅醛0. 40GC重量％，异胡薄荷醇异构体0. 45GC重量％，次级组 分0. 34GC重量％。这以468g的量得到L-薄荷醇(84% ee)，对应于速率为24. 6g/h。L-薄 荷醇出料的化学纯度列于表3中。表3 L-薄荷醇出料的GC分析(GC面积％ )
薄荷酮/异薄荷酮L-薄荷醇新薄荷醇新异薄荷醇异薄荷醇L-异胡薄荷醇次级组分0. 08/097. 31. 00. 290. 200. 290. 33 实施例20 使用由主反应器(MR)和补充反应器(PR)组成的氢化设备。主反应器具有5根 串联连接且内径为5mm和长为1.3m的管，这些管填充有104g(127ml)由0.47重量％在 Y "A1203载体上的钯组成的固定床催化剂，该催化剂呈长4mm的挤出物形式。补充反应器 (夹套)由内径为5mm和长度为1.9m且填充有27g(35ml)相同催化剂的管组成。借助离心泵以约500g/h的速率使24. 5g/h纯度为99. 8%和99. 8% ee的L-异 胡薄荷醇进料(总量为588g)在30巴的恒定氢气压力下循环通过主反应器。主反应器在 50°C的温度下操作，而补充反应器在60°C下操作。所有管线均提供有电痕量加热以防止对 映体纯L-薄荷醇(熔点44°C )的结晶。这以597g的量得到L-薄荷醇(99. 8% ee)，对应 于速率为24.9g/h。由气相色谱法分析以此方式得到的产物。结果列于表4中。表4 所得L-薄荷醇的GC分析(GC面积％ ) 步骤e)的实施例薄荷醇的精细蒸馏实施例21 实验室间壁塔由5个内径为64mm且长度各自为1. 2m的玻璃段构成。将由片状金 属制成的间壁插入三个中间段中。在间壁区域之上和之下安装实验室填料(Sulzer CY)并在间壁区域中安装直径为5mm的由不锈钢制成的金属织物环。在使用二甲苯异构体混合物 在60毫巴的顶部压力下进行的分离效能测量中，测量出在整个塔上的总分离效能为100块 理论塔板且在间壁区域中为约55块理论塔板。存在的理论塔板总数因此为约155。该塔装 备有油加热的薄膜蒸发器(0. lm2)和用冷却水冷却的冷凝器。在塔中不同液面处的温度以及顶部压力和在塔中的压降借助测量记录系统测量。 该塔在入口和出口具有流量计且还具有返回流量计，其测量值用作油恒温器的入口温度的 控制参数。该控制系统确保恒定的返回速率，其也产生恒定的压差。液体在间壁之上在间 壁的进料段和取出段之间的量的分割借助旋转漏斗在时间循环上实现。在从间壁的进料段算起331cm的高度处在该塔的中间将1000g/h预热至90°C并 且包含99. 58GC面积％薄荷醇、0. 22GC面积％异胡薄荷醇、0. 11GC面积％其他新薄荷醇、 0. 03GC面积％异薄荷醇和0. 02GC面积％新异薄荷醇的液体薄荷醇供入该塔中。该塔在50 毫巴的顶部压力和3. Okg/h的返回速率下操作。此时压降为约34毫巴(士 1毫巴)。在该 塔的顶部，测量的温度为121°C，而在底部测量的温度为135°C (士0.5K)。借助平衡控制系 统，使底部出料固定为2g/h (士 lg/h)且馏出液取出固定为4g/h (士 lg/h)。回流比因此为约 750 1。该塔的冷凝器处于25°C的温度以防止固体形成。以1 1(进料段取出段)的比例将该液体在间壁之上分割。在间壁的取出段 中300cm的液面处取出气体侧出料(f)并在玻璃冷凝器中冷凝，取决于底部填充水平而借 助泵由其取出约992-995g/h纯产物。所得馏分借助标准GC通过气相色谱法分析。样品准备在熔融下将(固化的)样 品加热到约50°C并溶于甲苯中。将甲苯溶液注入气相色谱中；在积分期间相应地排除甲苯 峰。根据下列方法进行气相色谱分析50m CP-Wax 52CB, ID. 0. 32mm, FD. 1. 2 ii m ；注射器200 °C ；检测器250 °C ； 80°C -3°C /min 至 200°C，-10°C /min 至 230°C /15min ；tE(异胡薄荷醇)30. 07min ;tK(新 薄荷醇):31. 08min ;tK(新异薄荷醇)32. 5min ;tK(薄荷醇)32. 8min ;tE(异薄荷醇) 33. 8min在侧出料口得到的纯产物除了 99. 94GC面积％ L_薄荷醇外还包含0. 02GC面积％ 异薄荷醇和痕量的其他薄荷醇非对映体。在底部出料中通过GC分析测定出96. 12GC面积％ L-薄荷醇；馏出液包含44. 7GC面积％ L-薄荷醇，33. 9GC面积％异胡薄荷醇，12. 9GC面积％ 新薄荷醇和2. 02GC面积％新异薄荷醇。在侧出料口的蒸馏收率因此大于99%。实施例22 在从间壁的进料段算起331cm的高度处在该塔的中间将900g/h预热至105°C的 通过在含镍催化剂上催化氢化L-异胡薄荷醇而得到且包含99. 39GC面积％ L-薄荷醇、 0. 29GC面积％异胡薄荷醇、0. 25GC面积％新薄荷醇、0. 011GC面积％异薄荷醇和0. 044GC面 积％新异薄荷醇的合成来源的液体L-薄荷醇供入实施例21的间壁塔中。该塔在50毫巴 的顶部压力和3. Okg/h的返回速率下操作。此时压降为约35毫巴(士 1毫巴)。在该塔的 顶部，测量的温度为120°C，而在底部测量的温度为135°C (士0.5K)。该塔在没有底部出料 下操作且馏出液取出借助平衡控制系统调节为15g/h (士 lg/h)。回流比因此为约200 1。 该塔的冷凝器处于40°C的温度以防止固体形成。
以1 1(进料段取出段)的比例将该液体在间壁之上分割。在间壁的取出段 中300cm的高度处取出气体侧出料(f)并在玻璃冷凝器中冷凝，取决于底部填充水平而借 助泵由其取出约885-890g/h纯产物。在侧出料口得到的纯产物除了 99. 93GC面积％ L_薄荷醇外还包含0. 027GC面 积％新薄荷醇和痕量的其他薄荷醇非对映体。在室温下也为液体的馏出液包含73. 1GC面 积％ L-薄荷醇、13. 5GC面积％异胡薄荷醇、10. 9GC面积％新薄荷醇和1. 79GC面积％新异 薄荷醇。在24. 5小时内向该连续操作的塔中供应22. 05kg进料并在侧出料口取出21. 6kg 纯产物。在侧出料口的蒸馏收率因此大于98.5%。实施例23:在50毫巴的顶部压力下在装备有lm内径为50mm的Sulzer DX填料以及在泵送 循环系统中装备沸腾器和薄膜蒸发器(0.05m2)的实验室玻璃塔(理论塔板数约20)中分 批蒸馏614g合成生产的L-薄荷醇(含98. 0GC面积％ L-薄荷醇、1. 69GC面积％异胡薄荷 醇和0. 33GC面积％新薄荷醇)。该塔的冷凝器用温度为40°C的水操作。在该塔顶部的温度为122_123°C且底部温度为开始时的124°C至蒸馏结束时的 125°C。将馏出液容器电加热到约60°C以防止馏分固化。在15 1的回流比下得到3种馏 分(31、45和138g)并在10 1的回流比下得到116g进一步的馏出液馏分。得到的第一 馏分包含75. 5GC面积％ L-薄荷醇、19. 6GC面积％异胡薄荷醇和3. 01GC面积％新薄荷醇并 且在室温下仍为液体。第二馏分包含90. 6GC面积％薄荷醇、7. 03GC面积％异胡薄荷醇和 1. 49GC面积％新薄荷醇，而第三馏分相应地包含98. 09GC面积％ L-薄荷醇、0. 98GC面积％ 异胡薄荷醇和0. 3GC面积％新薄荷醇。在第四馏分中，最终实现的薄荷醇纯度为99. 52GC 面积％。由沸腾器分离197g残余物，含98. 5GC面积％ L-薄荷醇。实施例24 另一实验室间壁塔由3个内径为43mm的玻璃段构成。对总长度为105cm的中间 塔段提供厚度约1mm且以固定方式熔合的玻璃间壁。在间壁区域对该塔在进料侧装备lm Sulzer DX填料且在取出侧装备0.9m DX填料。在间壁之上和之下使用长50mm的玻璃段， 各玻璃段装备33cmSulzer DX填料。在使用二甲苯异构体混合物在60毫巴的顶部压力下进行的分离效能测量中，测 量出在整个塔上的总分离效能为约32块理论塔板且在间壁区域中为约18块理论塔板。存 在的理论塔板总数因此为约50。该塔装备有油加热的薄膜蒸发器(0. lm2)和用温度为25°C 的冷却水冷却的冷凝器。入口和出口各自位于间壁段的中间且各自以加热构造。返回管线 和底部出料管线同样提供有电痕量加热。在塔中不同高度处的温度以及顶部压力和在塔中的压降借助测量记录系统测量。 该塔在入口和出口具有流量计且还具有控制返回速率的流量计。该控制系统确保恒定的返 回速率，其也产生恒定的压差。液体在间壁之上在间壁的进料段和取出段之间的量的分割 借助旋转漏斗在时间循环上实现。在相对于间壁的进料段的塔中间将120g/h预热到80°C且通过在含镍催化剂上催 化氢化异胡薄荷醇得到的合成来源的液态、基本外消旋薄荷醇连续供入间壁塔中，该外消 旋薄荷醇包含85. 1重量％薄荷醇、0. 2重量％异胡薄荷醇、3. 4重量％新薄荷醇、0. 98重 量％异薄荷醇和1. 25GC面积％新异薄荷醇。此外存在1. 5GC重量％烃-苯基环己烷。
通过借助标准GC的气相色谱法分析所得馏分。样品准备在熔融下将(在某些 情况下固化的)样品加热到约50°C并溶于甲苯中。将甲苯溶液注入气相色谱中；在积分过 程中相应地排除甲苯峰。用于重量％测定的内标是二甘醇二乙醚(重量约为样品总量的 10% )。根据下列方法进行气相色谱分析50m CP-Wax 52CB, ID. 0. 32mm, FD. 1. 2 μ m ；注射器200°C ；检测器250 °C ； 800C -30C /min 至 200°C，-10°C /min 至 230°C /15min ;tK(二甘醇二乙醚)23· Omin，tK(异 胡薄荷醇):30.07min ;tK(新薄荷醇):31· 08min ;tK(新异薄荷醇)32· 5min ;tK(薄荷醇) 32. 8min ;tK(异薄荷醇)33. 8min, tK(苯基环己烧)35. 2min该塔在18毫巴的顶部压力和850g/h的返回速率下操作。此时压降为约3毫巴。 在塔顶测得温度为101°c且在塔底测得温度为105°C (士0.5K)。该塔以15g/h(士2g/h)的 底部出料操作并且馏出液取出借助平衡控制系统调节为50g/h (士5g/h)。因此，回流比为约 17 1。该塔的冷凝器处于25°C的温度，以防止固体形成。该液体以3 4(进料段取出段)的比例分配在间壁上。在间壁的取出段中间， 借助膜泵取出约55g/h(士5g/h)的液体侧出料(f)。在侧出料口得到的纯产物除了 98. 2重量％薄荷醇外还包含0. 14重量％新薄荷 醇、0. 92GC重量％异薄荷醇、0. 25GC面积％新异薄荷醇和约0. 45重量％苯基环己烷。纯产 物的比旋光度为-O. 9grd/(ml * g)(按照USP30/NF25 “薄荷醇”测定)。在室温下也为液体的馏出液包含79. 6重量％薄荷醇、0. 67GC重量％异胡薄荷醇、 6. 9GC重量％新薄荷醇、2. 5GC面积％新异薄荷醇和3. O重量％苯基环己烷。在底部产物中， 除了 85. 7重量％薄荷醇外还测量到2. 9重量％异薄荷醇。
权利要求
一种生产薄荷醇的方法，包括如下步骤a.1)催化氢化橙花醛和/或香叶醛而得到香茅醛，b.1)在酸性催化剂存在下环化香茅醛而得到异胡薄荷醇，c.1)通过结晶提纯异胡薄荷醇，和d.1)催化氢化异胡薄荷醇而得到薄荷醇。
2.根据权利要求1的方法，用于生产光学活性薄荷醇，包括如下步骤a.2)不对称催化氢化橙花醛和/或香叶醛而得到光学活性香茅醛，b.2)在酸性催化剂存在下环化光学活性香茅醛而得到光学活性异胡薄荷醇，c.2)通过结晶提纯光学活性异胡薄荷醇，和d.2)催化氢化光学活性异胡薄荷醇而得到光学活性薄荷醇。
3.根据权利要求1或2的方法，用于生产光学活性薄荷醇和外消旋或对映体贫含的薄 荷醇，包括如下步骤a.3)不对称催化氢化橙花醛和/或香叶醛而得到对映体过量为70-99%的光学活性香茅醛，b.3)在酸性催化剂存在下环化光学活性香茅醛而得到光学活性异胡薄荷醇，c.3)通过结晶提纯光学活性异胡薄荷醇而得到对映体富集的异胡薄荷醇和外消旋或 对映体贫含的异胡薄荷醇，和d.3)催化氢化对映体富集的光学活性异胡薄荷醇而得到光学活性薄荷醇并催化氢化 外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇而得到外消旋或对映体贫含的薄荷醇。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，用于生产L-(-)-薄荷醇，包括如下步骤a.4)不对称催化氢化橙花醛而得到D-(+)_香茅醛，b.4)在酸性催化剂存在下环化D-(+)_香茅醛而得到L-(-)_异胡薄荷醇，c.4)通过结晶提纯L-(-)-异胡薄荷醇，和d.4)催化氢化L-(-)_异胡薄荷醇而得到L-(-)_薄荷醇。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，用于生产对映体富集的L-(-)_薄荷醇和外消旋 或对映体贫含的薄荷醇，包括如下步骤a.5)不对称催化氢化橙花醛而得到对映体过量为80-99%的D_(+)_香茅醛，b.5)在酸性催化剂存在下环化D- (+)-香茅醛而得到L-(-)-异胡薄荷醇，c.5)通过结晶提纯L-(-)_异胡薄荷醇而得到对映体富集的L-(-)_异胡薄荷醇和外消 旋或对映体贫含的异胡薄荷醇，和d.5)催化氢化对映体富集的L-(-)_异胡薄荷醇而得到对映体富集的L-(-)_薄荷醇并 催化氢化外消旋或对映体贫含的异胡薄荷醇而得到外消旋或对映体贫含的薄荷醇。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，额外包括蒸馏分离包含香叶醛和橙花醛的混合 物以得到富集或纯香叶醛或橙花醛作为步骤0)。
7.根据权利要求6的方法，其中蒸馏分离包含香叶醛和橙花醛的混合物以通过从包含 橙花醛和香叶醛的物质混合物中蒸馏取出橙花醛而以纯或富集形式生产橙花醛的连续方 法形式进行，其中蒸馏取出在具有80-200块理论塔板和一个或多个侧出料点的间壁塔或 两个热偶合形式的蒸馏塔互连中在5-200毫巴的绝对操作压力下进行。
8.根据权利要求6或7的方法，其中将柠檬醛用作包含香叶醛和橙花醛的混合物。
9.根据权利要求2-8中任一项的方法，其中根据步骤a)在氢气和具有至少一个光学活 性膦配体的手性过渡金属催化剂存在下进行橙花醛和/或香叶醛的不对称催化氢化。
10.根据权利要求2-9中任一项的方法，其中根据步骤a)的不对称催化氢化在可溶于 反应混合物中且具有至少一个一氧化碳配体的光学活性过渡金属催化剂存在下进行，其中 所述催化剂用包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理和/或不对称氢化在额外供入反 应混合物中的一氧化碳存在下进行。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中根据步骤b)的环化在路易斯酸性含铝催 化剂存在下进行。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中根据步骤b)的环化在二芳基苯氧基铝化 合物作为催化剂存在下进行，所述化合物可以通过使式(I)的双(二芳基苯酚)配体与式 (XIV)的铝化合物和/或式(XV)的铝化合物反应而得到其中Ar\Ar2, Ar3, Ar4相同或不同且在每种情况下相互独立地为具有6_15个碳原子的芳基 或具有2-15个碳原子的杂芳基，所述基团可以任选在每种情况下带有1-7个选自取代基 C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C7-C12芳烷基、卤素、-SiR5aR6aR7a、取代或未取代 C6-C10芳基、-NR8aR9a、-SR10a和-NO2的相同或不同取代基，R1、R2、R3、R4相同或不同且在每种情况下相互独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、 C1-C6烷氧基、C7-C12芳烷基、卤素、-SiR5bR6bR7b、取代或未取代C6-Cltl芳基、-NR8bR9b、-SRlob和 /或-NO2,并且R1或R2和/或R3或R4可以与A —起形成芳族或非芳族环，和A(I)为具有1-25个碳原子的直链或支化和/或环状烃基，该基团可以是饱和或单_或 多不饱和和/或部分芳族的且可以任选具有一个或多个选自杂原子0、S和NR11的相同或 不同杂原子和/或一个或多个选自官能基团C(O)、S(0)和S(O)2的相同或不同官能基团并 且可以任选带有一个或多个选自取代基C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C10酰 氧基、C7-C12芳烷基、卤素、-SiR5eR6eR7e、取代或未取代C6-Cltl芳基、取代或未取代C2-Cltl杂芳 基、-NR8c;R9c;、-SR10c, -NO2, C1-C12酰基和C1-Cltl羧基的相同或不同取代基，或(2)为具有6-15个碳原子的芳基或具有2-15个碳原子的杂芳基，所述基团可以任选 在每种情况下带有1-5个选自取代基C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C7-C12芳烷 基、卤素、_SiR5dR6dR7d、取代或未取代C6-Cltl芳基、-NR8dR9d、SRlod和NO2的取代基，或⑶为选自基团-0-、-S-、-N(R")-、-S(O)-、-C(O)-、-S(O) 2_、-P(R")-、-(R11) P(O)HSUR12R13)的官能基团或杂原子，其中基团 R5a、R6a、R7a> R8a、R9a、R10a-R5d> R6d、R7d、R8d、R9d、Ricid 和 R11-R13 在每种情况下相互 独立地为C「C6烷基、C7-C12芳烷基和/或取代或未取代的C6-Cltl芳基，以及基团R8a和R9a、 R8b和R9b、R8c和R9\ R8d和R9d可以在每种情况下相互独立地一起还形成具有2-8个碳原子 的环状烃基，该烃基可以具有一个或多个选自基团0、S和NRlla的相同或不同杂原子，并且Rlla可以具有对R11所给含义， (R14)3_pA1Hp (XIV), 其中Al为铝，和R14为具有1-5个碳原子的支化或未支化烷基，和 P为0或1-3的整数， MAlH4 (XV)， 其中Al为铝，和 M为锂、钠或钾。
13.根据权利要求12的方法，其中根据步骤b)的环化在二芳基苯氧基铝化合物作为 催化剂存在下进行，所述化合物可以通过使式(Ia2_3)的双(二芳基苯酚)配体与式(XIV) 的铝化合物和/或式(XV)的铝化合物反应而得到
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中所得异胡薄荷醇通过蒸馏提纯，其中所 述提纯在具有30-200块理论塔板和一个或多个侧出料点的间壁塔中在10-500毫巴的绝对 操作压力下进行。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中根据步骤c)的异胡薄荷醇提纯以熔体结 晶形式进行。
16.根据权利要求15的方法，其中所述熔体结晶以静态层状结晶形式进行。
17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中根据步骤d)的催化氢化以通过如下方式 生产式(XXIV)的外消旋或光学活性薄荷醇的方法形式进行(la2-3)(XXIV)Ξ OH在氢气和催化剂存在下催化氢化式(XX)的外消旋或光学活性异胡薄荷醇Ξ OH入所述催化剂包含-30-70重量％镍的含氧化合物，以NiO计算，-15-45重量％锆的含氧化合物，以&02计算， -5-30重量％铜的含氧化合物，以CuO计算，和 -0. 1-10重量％钼的含氧化合物，以MoO3计算， 其中重量％数据基于干燥的未还原催化剂。
18.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中所得光学活性和/或外消旋薄荷醇通过 在额外的步骤e)过程中蒸馏而提纯。
19.根据权利要求18的方法，其中外消旋和/或光学活性薄荷醇的蒸馏提纯通过从包 含外消旋或光学活性薄荷醇和薄荷醇非对映体的物质混合物中蒸馏取出光学活性或外消 旋薄荷醇而进行，其中所述取出在具有50-300块理论塔板和一个或多个侧出料点的间壁 塔中在5-500毫巴的绝对操作压力下进行。
全文摘要
本发明涉及一种由商业上廉价易得的原料柠檬醛开始生产薄荷醇，具体是生产光学活性的基本对映体和非对映体纯L-薄荷醇以及外消旋薄荷醇的特别经济完全的方法。该方法包括如下步骤a.1)催化氢化橙花醛和/或香叶醛而得到香茅醛，b.1)在酸性催化剂存在下将香茅醛环化成异胡薄荷醇，c.1)通过结晶提纯异胡薄荷醇和d.1)催化氢化异胡薄荷醇而形成薄荷醇。
文档编号C07C29/17GK101932543SQ200880125808
公开日2010年12月29日 申请日期2008年11月13日 优先权日2007年11月30日
发明者C·耶克尔, E·J·伯格纳, G·格拉拉, G·海德里希, J·施密特-来托夫, K·埃贝尔, M·劳尔斯, M·弗里德里克, N·卡沙尼-设拉子, R·帕切洛, S·奥兰施拉格, W·克劳斯 申请人:巴斯夫欧洲公司