专利名称：一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及一种N-苄基-l-(4-甲氧基苯 基)-2-丙胺的制备方法。
背景技术：
N-苄基-1-(4_甲氧基苯基)_2_丙胺是重要的医药中间体，可应用于多种药物的 合成，主要应用于苯乙胺类日2肾上腺素受体激动剂的合成，例如福莫特罗等。福莫特罗是 长效选择性日2-受体激动剂，是治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)的一线药物，其与糖皮 质激素的复方制剂也是今年来的研究热点，在平喘药的市场中所占的份额越来越大。N-苄基-1-(4_甲氧基苯基)-2-丙胺是合成富马酸福莫特罗和酒石酸(R，R)_福 莫特罗的重要原料。专利W09821175中报道的合成方法为以1-(4_甲氧基苯基)_2_丙酮 与苄胺为原料，经过首先脱水生成亚胺，再用Pt-C作为催化剂氢化还原得到目标化合物， 合成路线如下 具体步骤为以甲醇为溶剂，1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮与苄胺为原料，先按摩尔 当量比为1 1进行缩合脱水反应，后加入质量百分比为的5%Pt-C(5%钼-碳)，通 入氢气，还原亚胺得到目标化合物，没有收率报道。该方法存在以下缺点1、需要经过两步反应才能得到N-苄基-1- (4-甲氧基苯基)-2-丙胺，反应操作复 杂，时间反应流程长。2、还原反应中使用了价格昂贵的Pt-C作为催化剂，成本高，不适合工业化生产。3、纯化方法为与氯化氢乙醇溶液成盐，操作繁复，收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中合成N-苄基-1-(4_甲氧基苯 基)-2-丙胺的方法为两步法，反应过程复杂，反应时间长，且后处理繁复，收率低的缺陷， 提供了一种新的合成N-苄基-l-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的方法。该方法为一锅法反应， 后处理简单，收率、纯度高，有利于工业化生产。本发明通过下述技术方案解决上述技术问题本发明的N-苄基-1-(4_甲氧基苯基)-2_丙胺的制备方法包括下述步骤溶剂 中，在催化氢化催化剂作用下，将1-(4_甲氧基苯基)_2_丙酮、苄胺和氢气进行一锅法反 应，即可。
术语“一锅法”表示在反应开始前，将所有反应物和催化剂加入到反应容器中，反 应过程中不需要再添加试剂或原料的反应。本发明的制备方法不再需要像现有技术的方法 那样，将脱水反应和催化氢化反应分步骤进行，而将两种反应所需的原料一起进行混合，避 免了在脱水反应完全后再加催化剂和氢气的步骤。其中，1-(4_甲氧基苯基)_2_丙酮与苄胺的摩尔投料比较佳的为1 0.8 1 1.2。所述的催化氢化催化剂可为本领域催化氢化反应中常规使用的各类催化剂，本发 明特别优选雷尼镍和/或钼-碳(Pt-C)催化剂，更优选雷尼镍；所述的雷尼镍可采用本领 域各种常规使用的雷尼镍，其中镍的质量分数较佳的为70 100%，更佳的为90 100%; 所述的钼-碳可采用本领域常规使用的各种钼-碳，其中钼的质量分数较佳的为1%、3%、 5%或10%，更佳的为3%或5%。催化剂的用量可为本领域催化氢化反应常规的用量，较 佳的为1-(4_甲氧基苯基)_2_丙酮质量的0.5 60%，更佳的为1 40%。其中，雷尼 镍的用量较佳的为1-(4_甲氧基苯基)-2-丙酮质量的10% 60%，更佳的为20 40% ； 钼-碳的用量较佳的为1-(4_甲氧基苯基)_2_丙酮质量的0.5% 5%，更佳的为 3 % 0所述的氢气的压力可为本领域催化氢化反应的常规压力，本发明特别优选1 30Kgf/cm2，更佳的为 10 30Kgf/cm2。所述的溶剂可采用本领域催化氢化反应通常使用的溶剂，较佳的为乙醇、甲醇、异 丙醇和四氢呋喃中的一种或多种；溶剂与1-(4_甲氧基苯基)-2_丙酮的体积质量比较佳的 为1 3ml/g，更佳的为1 2ml/g。所述的反应时间较佳的以检测反应物不再反应为止，一般为1 48小时，更佳的 为6 12小时；所述的反应的温度较佳的为10 70°C，更佳的为30 60°C。本发明中，反应结束后只需要经过简单的后处理步骤过滤、浓缩及一次减压蒸馏 的方法即得到纯的产品以及未反应完全的1-(4_甲氧基苯基)_2_丙酮，并且回收得到的 1-(4_甲氧基苯基)-2-丙酮可以重复使用。本发明的制备方法中，上述各工艺步骤的优选条件可任意组合，即得到本发明的 各较佳实施例。本发明涉及的原料和试剂均市售可得。本发明的积极进步效果在于1、本发明提供了一种新的N-苄基-1- (4-甲氧基苯基)-2-丙胺的合成方法，该方 法为一锅法反应，简化了操作步骤和过程，方法简单，反应时间短，且产物收率高，纯度好， 回收的1-(4_甲氧基苯基)-2-丙酮可重复使用，能节约1-(4_甲氧基苯基)-2-丙酮的用 量，成本低，适于工业化生产。2、在本发明一较佳实施例中，特别采用雷尼镍作为催化剂，使得反应成本大大降低。3、本发明后处理简单，产率高，纯度达97%以上，易于工业化生产。4、本发明的方法适用于多种催化剂，都能产生较好的效果，适用范围广泛。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例11L的氢化反应釜，加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮252. 0g(l. 54mol)，苄 胺164. 7g(l. 54mol)，雷尼镍(镍占70wt % ) 50. 4g，无水乙醇250ml，通入氢气，压力为 30Kgf/cm2，反应温度为50°C，反应12小时，过滤，滤液浓缩，减压蒸馏，收集馏分5mmHg， 180-182°C，得 N-苄基-l-(4-甲氧基苯基)-2_ 丙胺(312. 4g,79. 7% ), GC 纯度彡 97%。 回收1- (4-甲氧基苯基)-2-丙酮36. 3g，GC纯度彡97%。iH-WlUCDCl》6. 87-7. 40 (m,9H,苯环上氢)，3. 86 (m，2H，-CH2-NH-), 3. 81 (s, 3H, -0CH3)，2. 98 (m, 1H, -CH-)，2. 68 (m, 2H, CH30PhCH2-)，1. 48 (s, 1H, _NH_)，1. 15 (s, 3H, -CH3)。实施例21L的氢化反应釜，加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮252. 0g(l. 54mol)，苄胺 197. 5g(1.85mol)，雷尼镍(镍占 90wt% ) 25. 0g,甲醇 250ml，通入氢气，压力为 lKgf/cm2， 反应温度为70°C，反应36小时，过滤，滤液浓缩，减压蒸馏，收集馏分5mmHg，180_182°C，得 N-苄基-l-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(319. 2g，81.3% )，GC纯度彡97%。回收1_(4_甲 氧基苯基)-2-丙酮32. 9g，GC纯度彡97 %。核磁结果同实施例1。实施例32L的氢化反应釜，加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮252. 0g(l. 54mol)，苄 胺131.8g(1.23mol)，雷尼镍(镍占99wt % ) 151. 0g，异丙醇500ml，通入氢气，压力为 lOKgf/cm2，反应温度为10°C，反应48小时，过滤，，滤液浓缩，减压蒸馏，收集馏分5mmHg， 180-182°C，得 N-苄基-l-(4-甲氧基苯基)_2_ 丙胺(252. 6g，80. 5% )，GC 纯度彡 97%。 回收1-(4_甲氧基苯基)-2-丙酮59. lg，GC纯度彡97%。核磁结果同实施例1。实施例41L的氢化反应釜，加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮252. 0g(l. 54mol)，苄 胺164. 7g(l. 54mol)，钼-碳(钼占5wt % ) 2. 5g，四氢呋喃250ml,通入氢气，压力为 20Kgf/cm2,反应温度为70°C，反应1小时，过滤，，滤液浓缩，减压蒸馏，收集馏分5mmHg， 180-182°C，得 N-苄基-l-(4-甲氧基苯基)-2_ 丙胺(278. 6g，71. 1 % )，GC 纯度彡 97%。 回收1-(4_甲氧基苯基)-2-丙酮48. 0g，GC纯度彡97%。核磁结果同实施例1。实施例52L的氢化反应釜，加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮252. 0g(l. 54mol)，苄胺 150. 0g(l. 40mol)，雷尼镍(镍占 70wt% ) 100. 8g，乙醇 550ml，通入氢气，压力为 30Kgf/cm2，
5反应温度为30°C，反应12小时，过滤，滤液浓缩，减压蒸馏，收集馏分5mmHg，180_182°C，得 N-苄基-l-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(292.6g，81.9% )，GC纯度彡97%。回收1_(4_甲 氧基苯基)-2-丙酮43. 7g，GC纯度彡97 %。核磁结果同实施例1。实施例61L的氢化反应釜，加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮252. 0g(l. 54mol)，苄胺 150. 0g(l. 40mol)，钼-碳(钼占 3wt % ) 1. 25g,乙醇 400ml，通入氢气，压力为 20Kgf/cm2， 反应温度为60°C，反应8小时，过滤，，滤液浓缩，减压蒸馏，收集馏分5mmHg，180_182°C，得 N-苄基-l-(4-甲氧基苯基)-2_丙胺(297.9g，83.4% )，GC纯度彡97%。回收1_(4_甲 氧基苯基)-2-丙酮40. 6g，GC纯度彡97 %。核磁结果同实施例1。实施例71L的氢化反应釜，加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮252. 0g(l. 54mol)，苄胺 181. 0g(l. 69mol)，钼-碳(钼占 10wt% ) 12. 5g，甲醇 300ml，通入氢气，压力为 20Kgf/cm2, 反应温度为40°C，反应6小时，过滤，，滤液浓缩，减压蒸馏，收集馏分5mmHg，180_182°C，得 N-苄基-l-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(318.4g，81.2% )，GC纯度彡97%。回收1_(4_甲 氧基苯基)-2-丙酮32. 7g，GC纯度彡97 %。核磁结果同实施例1。实施例81L的氢化反应釜，加入1-(4_甲氧基苯基)-2_丙酮252.0g(1.54mol)，苄 胺165.0g(1.54mol)，钼-碳(钼占lwt % ) 7. 5g,四氢呋喃300ml，通入氢气，压力为 20Kgf/cm2,反应温度为60°C，反应24小时，过滤，，滤液浓缩，减压蒸馏，收集馏分5mmHg， 180-182°C，得 N-苄基-l-(4-甲氧基苯基)_2_ 丙胺(297. 8g，76. 0% )，GC 纯度彡 97%. 回收1-(4_甲氧基苯基)-2-丙酮39. 0g，GC纯度彡97%。核磁结果同实施例1。
权利要求
一种N 苄基 1 (4 甲氧基苯基) 2 丙胺的制备方法，其特征在于包括下述步骤溶剂中，在催化氢化催化剂作用下，将1 (4 甲氧基苯基) 2 丙酮、苄胺和氢气进行一锅法反应，即可。F2009100531103C0000011.tif
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化氢化催化剂为雷尼镍和/ 或钼_碳°
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于1-(4_甲氧基苯基)-2-丙酮与苄胺的 摩尔投料比为1 0.8 1 1.2。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的雷尼镍中镍的质量分数为70 100% ；所述的钼-碳中钼的质量分数为1%、3%、5%或10%。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的雷尼镍的用量为1-(4_甲氧基 苯基)-2-丙酮质量的10 % 60 % ；所述的钼-碳的用量为1- (4-甲氧基苯基)-2-丙酮质 量的0. 5% 5%。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的雷尼镍的用量为1-(4_甲氧基 苯基)-2_丙酮质量的20 40% ；所述的钼-碳的用量为1-(4_甲氧基苯基)-2-丙酮质量的 3%。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氢气的压力为1 30Kgf/cm2。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇和四 氢呋喃中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应的时间以检测反应物不再 反应为止。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为10 70°C。
全文摘要
本发明提供了一种N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法，其包括下述步骤溶剂中，在催化氢化催化剂作用下，将1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮、苄胺和氢气进行一锅法反应，即可。该方法为一锅法反应，方法简单，反应时间短，简化了操作步骤和过程，且产物收率高，纯度好，回收的1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮可重复使用，能节约1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮的用量，成本低，适于工业化生产。当本发明采用雷尼镍催化剂时，还能大大降低生产的成本。
文档编号C07C217/60GK101921199SQ200910053110
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月16日 优先权日2009年6月16日
发明者孙文劼, 肖旭华, 蒋翠莺, 马维勇 申请人:上海医药工业研究院