专利名称：6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺。
背景技术：
哒嗪类化合物具有良好的生物活性，在抗原虫、抗鞭毛虫及阿米巴等方面有多种药理活
性。如咪唑或苯并咪唑类化合物对于Onchocerca volvulus, Wucherera bancrofti， Brugiamalayi
和Brugia timori四种寄生虫的低生物活性和低的口服生物利用度，因此限制了咪唑化合物作
为药物的发展，为了克服缺陷，结合结构和活性的关系，人们将哒嗪环的结构引入分子结构
中，得到了一系列咪唑[l,2-b]哒嗪羧酸酯的化合物，这些化合物对寄生虫的中枢神经系统具
有抑制活性，可以在驱虫药物方面应用。此外，也具有抗高血压、抗癌、利尿及中枢神经抑
制等作用，也是治疗心功能不全的药物一非强心苷类正性肌力作用药，而且许多哒嗪类化合
物具抗肿瘤、抗高血压、抗血小板聚集和强心等良好的药理作用。在农药方面，哒嗪酮类化
合物也有广泛的应用，如具有杀虫、除草和植物生长调节活性等。因此，哒嗪类化合物在农
药、医药研究等方面具有重要的作用，近年来已成为医药农药研究的热门课题。而中间体6-
甲氧基哒嗪-3-羧酸作为具有活性基团的哒嗪化合物，能有效地用于设计和开发哒嗪类药物，
具有潜在的市场前景，其制备是以6-羟基哒嗪-3-羧酸为起始原料，经过氯化，得到3-氯哒嗪
-6-甲酰氯，再采用甲醇钠/甲醇体系，得到6-甲氧基哒嗪-3-羧酸甲酯。酯化物水解得到6-甲
氧基哒嗪-3-羧酸(Scheme 1)。
<formula>formula see original document page 3</formula>
该工艺路线，起始原料6-羟基哒嗪-3-羧酸的制备相对比较复杂，来源有限，而目前国内 还没有它的工业化合成工艺。因此，限制了目标化合物6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的制备。
发明内容
本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的 合成工艺，其合成工艺简单，縮短了合成步骤，减少操作过程，使得中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸更适合工业化生产。
本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，其 特征在于包括有以下步骤<formula>formula see original document page 4</formula>
1) 在冰浴下，向硫酸中加入3-氯-6-甲基哒嗪，搅拌下，分次加入氧化剂，氧化剂与3-氯-6-甲基哒嗪的摩尔比为2-6: 1，随后在20-80。C下反应l-5h后，冷却加入冰水稀释，萃取， 合并萃取液，进行干燥，减压至干，残余物重结晶，得到结晶性粉末，即6-氯哒嗪-3-羧酸；
2) 向溶剂中，搅拌加入甲醇钠和6-氯哒嗪-3-羧酸，其摩尔比2-5: 1，体系回流反应， 反应液减压除去过量的溶剂，加入冰水，用浓盐酸调pH至3-4，静止过夜，过滤，滤饼用水 重结晶，得6-甲氧基哒嗪-3-羧酸。
按上述方案，所述的氧化剂为重铬酸钾或高锰酸钾。
按上述方案，步骤2)所述的回流反应时间为2-6h。
按上述方案，步骤l)所述的残余物用甲醇进行重结晶。
本发明的反应方程式是
<formula>formula see original document page 4</formula>
本发明的有益效果在于通过改变起始原料，且起始原料国内有工业化生产，原料易得， 同时縮短了合成步骤，减少操作过程，使得该中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸更加适合工业化生产。
图1为6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的核磁共振氢谱图。 图2为6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的质谱图(ESr模式)
具体实施例方式
下面通过实施例进一步介绍本发明，但是实施例不会构成对本发明的限制。
实施例1:
以3-氯-6-甲基哒嗪为起始原料，将甲基氧化为羧酸得到6-氯哒嗪-3-羧酸，经过氯的甲氧 基化，得目标化合物，总收率37.7%。
<formula>formula see original document page 4</formula>6-氯哒嗪-3-羧酸的制备 在冰浴下，向浓硫酸60 ml中加入3-氯-6-甲基哒嗪8 g (0.06mol)。搅拌下，分次加入重铬酸钾35g (0.12moD。随后5(TC反应2h后，冷却加入200ml 冰水稀释，用乙酸乙酯200mlx5萃取。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压至干。残余物 用甲醇重结晶，得到白色结晶性粉末6.2g，收率65%。
6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的制备 在无水甲醇50ml中，搅拌加入甲醇钠2.2 g (0.04mol) 和6-氯哒嗪-3-羧酸3.2 g (0.02 mol)。体系回流反应6h，反应液减压除去过量的溶剂，加入 冰水10ml，用浓盐酸调pH至3-4，静止过夜，过滤，滤饼用水重结晶，得白色结晶型粉末 1.8 g,产率58%。
6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的光谱数据 NMR (400 MHz, ^-DMSO): S = 2.20 (s， 3H，
OCH3), 6.70-6.80 (d, /= 9.6 Hz， 1H, pyridazine-H5), 7.28-7.31 (d， /= 9.6 Hz, 1H, pyridazine-H4), 12.72 (s, 1H, COOH)卯m. ESI-MS (negative mode): m/z 155 [M]+.(图1和图2)
实施例2
以3-氯-6-甲基哒嗪为起始原料，将甲基氧化为羧酸得到6-氯哒嗪-3-羧酸，经过氯的甲氧
基化，得目标化合物，总收率30.2%。
H3 COOH COOH
KMn04 CH3ONa n"^i
N~s^ N一
CI CI OCH3
II
6-氯哒嗪-3-羧酸的制备 在冰浴下，向50%硫酸60 ml中加入3-氯-6-甲基哒嗪8 g(0.06 mol)。搅拌下，分次加入高锰酸钾38g (0.24mol)。随后80'C反应2h后，冷却加入200ml 冰水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯100mlx4萃取。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压至 干。残余物用甲醇重结晶，得到白色结晶性粉末5.0g，收率52%，熔点148-15rC。
6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的制备 在无水甲醇50ml中，搅拌加入甲醇钠2.2 g (0.04 mol) 和6-氯哒嗪-3-羧酸3.2 g (0.02 mol)。体系回流反应6h，反应液减压除去过量的溶剂，加入 冰水IO ml，用浓盐酸调pH至3-4，静止过夜，过滤，滤饼用水重结晶，得白色结晶型粉末 1.8 g，产率58%。
本发明所列举的各原料都能实现本发明，以及各原料的上下限取值、区间值都能实现本 发明；在此不一一列举实施例。本发明的工艺参数(如温度、时间等)的上下限取值、区间 值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
权利要求
1、6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，其特征在于包括有以下步骤1)在冰浴下，向硫酸中加入3-氯-6-甲基哒嗪，搅拌下，分次加入氧化剂，氧化剂与3-氯-6-甲基哒嗪的摩尔比为2-6∶1，随后在20-80℃下反应1-5h后，冷却加入冰水稀释，萃取，合并萃取液，进行干燥，减压至干，残余物重结晶，得到结晶性粉末，即6-氯哒嗪-3-羧酸；2)向溶剂中，搅拌加入甲醇钠和6-氯哒嗪-3-羧酸，其摩尔比2-5∶1，体系回流反应，反应液减压除去过量的溶剂，加入冰水，用浓盐酸调pH至3-4，静止过夜，过滤，滤饼用水重结晶，得6-甲氧基哒嗪-3-羧酸。
2、 按权利要求l所述的6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，其特征在于所述的氧化剂为 重铬酸钾或高锰酸钾。
3、 按权利要求l或2所述的6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，其特征在于步骤2)所 述的回流反应时间为2-6h。
4、 按权利要求1或2所述的6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，其特征在于步骤1)所 述的残余物用甲醇进行重结晶。
全文摘要
本发明涉及一种中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，包括有以下步骤1)在冰浴下，向硫酸中加入3-氯-6-甲基哒嗪，搅拌下，加入氧化剂，随后在20-80℃下反应，冷却加入冰水稀释，萃取，合并萃取液，进行干燥，减压至干，残余物重结晶，得到6-氯哒嗪-3-羧酸；2)向溶剂中，搅拌加入甲醇钠和6-氯哒嗪-3-羧酸，体系回流反应，反应液减压除去过量的溶剂，加入冰水，用浓盐酸调pH，静止过夜，过滤，滤饼用水重结晶，得6-甲氧基哒嗪-3-羧酸。本发明的有益效果在于通过改变起始原料，且起始原料国内有工业化生产，原料易得，同时缩短了合成步骤，减少操作过程，使得6-甲氧基哒嗪-3-羧酸更加适合工业化生产。
文档编号C07D237/24GK101508676SQ20091006117
公开日2009年8月19日 申请日期2009年3月20日 优先权日2009年3月20日
发明者凯 王, 达 陈 申请人:武汉工程大学