专利名称：4-取代-环己烷羧酸的反式体的制造方法
技术领域：
本发明涉及4-取代-环己垸羧酸的反式体的制造方法。更详细地说，本 发明涉及能够高效率且在温和的条件下将4-取代-环己垸羧酸或其酯化合 物的顺式体、或者顺式体和反式体的混合物异构化的4-取代-环己烷羧酸的 反式体的制造方法。
背景技术：
4-取代-环己烷羧酸或其酯化合物是作为香料化合物、医药品和农药、 甚至液晶化合物的合成中间体广泛使用的有用的骨架，但在大多数的情况 下，使用的是4-取代-环己烷羧酸类的反式体。4-取代-环己烷羧酸类(指4-取代-环己垸羧酸及其酯化合物)的制造通 常是接触还原相应的苯甲酸衍生物的芳香环来得到上述化合物的方法。但 是，如此得到的4-取代-环己垸羧酸类的大多数为顺式体和反式体的混合 物。因此，为了有效的得到纯的反式体，需要将得到的混合物中的顺式体 异构化成反式体。已知的是，通常来说，4-取代-环己烷羧酸类的反式体比顺式体热稳定， 若在碱存在下加热顺式体，则发生向反式体的异构化。例如据报道，接触还原对异丙基苯甲酸，经过甲基酯化，得到4-异丙 基-环己烷羧酸甲酯的反式顺式=25: 75的混合物，然后若在氢化钠的存 在下加热到150'C进行异构化，则转变为反式顺式=85: 15的平衡混合 物(参见专利文献l)。另外还公开了使用碱金属或碱土类金属对4-垸基环 己烷羧酸类进行异构化的方法(参见专利文献2)，或在碱金属醇盐的存在 下使其异构化的方法(参见专利文献3)。但是，如上所述，若在平衡体系中进行4-取代-环己垸羧酸类的异构化 反应，则得到的平衡混合物中反式体的含有率多为80%左右，因此为了得 到纯的反式体，必须进行再结晶或精馏等精制，在工业上需要繁杂的工序，3因此存在问题。另一方面，作为非平衡体系中的异构化方法，公开了通过将4-取代-环己烷羧酸类加热到230。C以上，使顺式体异构化成反式体的方法(参见专利 文献4、专利文献5)。但是，这些方法为了异构化需要23(TC 35(TC的较 高温度，因此存在制造设备的负荷大这样的问题。 参考文献专利文献1:欧州专利申请公开第0196222号说明书 专利文献2:日本特开昭60-258141号公报 专利文献3:日本特开平10-298144号公报 专利文献4:日本特开2004-043426号公报 专利文献5:日本特开2004-307468号公报如上所述，现有的4-取代-环己垸羧酸类的异构化方法中还存在下述课 题在平衡体系的方法中，异构化効率低，还不能充分地说可有效地获得 纯的反式体；另外，在可期望具有高効率的非平衡体系的方法中，异构化 所需要的加热条件过于苛刻，在通常的设备中实施困难，且制造设备上的 负荷大，因此强烈期望高効率且在温和的条件进行异构化的方法。发明内容因此，本发明的目的在于提供能够解决以往异构化方法中的上述的 那些问题，高効率且在温和的条件进行的4-取代-环己垸羧酸的反式体的制 造方法。本发明的发明人对4-取代-环己垸羧酸类的有效的异构化方法进行了 深入研究，结果发现通过向顺式体或顺式体和反式体的混合物中加入固 体强碱和环氧烷化合物并进行加热，能够以极高的收率获得相应的4-取代-环己垸羧酸类的反式体，从而完成了本发明。也就是说，上述课题能够通过下述的手段来解決 (0 —种4-取代-环己烷羧酸的反式体的制造方法，其包含向4-取代-环己垸羧酸或其酯化合物的顺式体、或者顺式体和反式体的混合物中加入 固体强碱和环氧烷化合物并进行加热処理的工序。(2)上述(1)所述的4-取代-环己垸羧酸的反式体的制造方法，其中，所述环氧烷化合物为环氧乙烷化合物。(3)上述(1)或(2)所述的4-取代-环己烷羧酸的反式体的制造方 法，其中，所述环氧烷化合物相对于4-取代-环己烷羧酸或其酯化合物以催 化剂量使用。(4) 上述(1) (3)中任一项所述的4-取代-环己烷羧酸的反式体 的制造方法，其中，所述在4-取代-环己烷羧酸的4位上取代基为碳原子数 为1 8的垸基、碳原子数为4 6的环垸基、苯基、羧基或其衍生物、含 氮杂环基、或1,3-二噁垸-2-基。(5) 上述(4)所述的4-取代-环己烷羧酸的反式体的制造方法，其中， 所述在4-取代-环己烷羧酸的4位上取代基为环己基、苯基、含氮杂环基、 或者1,3-二噁垸-2-基。(6) 上述(1) (5)中任一项所述的4-取代-环己烷羧酸的反式体的 制造方法，其中，所述固体强碱为氢氧化钾。(7) 上述(1) (6)中任一项所述的4-取代-环己垸羧酸的反式体的 制造方法，其中,所述固体强碱相对于4-取代-环己烷羧酸的羧基或4-取代 -环己烷羧酸的酯化合物的酯基以2 3摩尔当量使用。(8) 上述(1) (7)中任一项所述的4-取代-环己烷羧酸的反式体的 制造方法，其特征在于，在高沸点非极性溶剂中进行所述的加热処理。根据本发明，通过向4-取代-环己烷羧酸类的顺式体或顺式体和反式体 的混合物中加入固体强碱和环氧烷化合物并进行加热処理，能够在稳定的 条件下且以极高的效率制造相应的4-取代-环己垸羧酸类的反式体，具有极 高的实用性。对本发明表现出効果的机理进行简单地说明。首先，对异构化的推定 机理进行简单地说明。4-取代-环己垸羧酸类的顺式体在高温条件下局部发 生熔解并与强碱发生作用，从而异构化成热力学上稳定的反式体。此时，反应体系中的强碱由于几乎不受水分子溶剂化作用的影响，强碱的碱性变 得非常高，酸性度低的羧酸酯的(x位的氢发生解离，从而异构化反应进行。 并且，由于通过异构化生成的反式体是熔点高的不溶性固体，其从平衡体 系中脱离而不与强碱发生作用，因此能够使反应体系向反式体侧偏移。另一方面，本发明中使用的环氧烷化合物具有适当的亲水性，在本发明的异构化反应中发挥催化剂的功能。也就是说，发挥使疏水性的顺式体 与亲水性的强碱有效地作用的功能，能够在比较稳定的条件下进行异构化 反应。但是，在以溶剂量使用环氧烷化合物时，由于溶剂化作用强碱的碱 性降低，反式体变得易于溶解，因此无法在本发明的稳定的条件下进行异 构化反应。
图1为表示实施例1中得到的4- (4-乙基环己基)环己烷羧酸的质子 NMR谱的测定结果的图。图2为表示比较例1中得到的4- (4-乙基环己基)环己烷羧酸的质子 NMR谱的测定结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。另外，本说明书中使用" "表示的 数值范围是指将" "的前后记载的数值作为下限值和上限值而包括在内 的范围。在本发明中，4-取代-环己烷羧酸是指在环己垸羧酸的4位上具有取代 基的化合物。作为4-取代-环己垸羧酸的4位上的取代基，没有特别的限定，可列举 出烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环垸基、芳基、羧基、烷氧基羰基、芳 基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰 基或杂环基等。这些基团可以未取代，也可以具有取代基。上述4位的取代基优选为烷基、环烷基、芳基、羧基、杂环基。烷基的碳原子数优选为1 8、更优选为1 4。烷基可以为直链状也可 以为分枝状。具体而言，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。优选为甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基等。环烷基的碳原子数优选为3 8、更优选为4~6。具体而言，可列举出 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选为环丁基、 环戊基、环己基。作为芳基，可列举出例如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。优选为苯基、乙基苯基o羧基指用-COOH表示的基团。另外，羧基的衍生物是指本发明的制造 方法中的异构化工序，即后文所述的采用固体强碱通过加热処理而被转变 为-COOH基的衍生物。作为羧基的衍生物，具体地，可列举出-COOR基 团(R表示可以具有取代基的烷基或芳基。作为取代基，可列举出后文所 述的取代基组)等。作为杂环基，可列举出含氮杂环基、含氧杂环基、含硫杂环基等。更 具体地说，可列举出吡咯基、吡咯垸基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、fl引哚基、喹啉基、哌嗪基、噻嗯基、呋喃基、吡喃基、二噁 垸基、吗啉基等。优选为含氮杂环基、含氧杂环基。上述4位的取代基更优选为取代或未取代的碳原子数为1 8的烷基、 碳原子数为4 6的环烷基、苯基、含氮杂环基、1,3-二噁垸-2-基、或者羧 基或其衍生物。进一步优选为取代或未取代的环己基、苯基、含氮杂环基、 或1,3-二噁垸-2-基。特别优选为取代或未取代基的环己基。作为上述取代 基，在具有环状基团的情况下，特别显著地显现出本发明的効果。上述4位的取代基进一步具有取代基时，作为其取代基的例子，可列 举出羟基、卤素原子(例如C1、 Br、 F、 1)、氰基、硝基、羧基、磺酸基、 碳原子数为1 8的直链状或分支状的垸基(例如甲基、乙基、异丙基、正 丁基、正己基、2-羟基乙基、4-羧基丁基、2-甲氧基乙基、2-二乙基氨基乙 基)、碳原子数为3 8的环烷基(例如环丙基、环己基)、碳原子数为1 8 的链烯基(例如乙烯基、烯丙基、2-己烯基)、碳原子数为2 8的炔基(例 如乙炔基、l-丁炔基、3-己炔基)、碳原子数为7 12的芳烷基(例如苄基、 苯乙基)、碳原子数为6 10的芳基(例如苯基、萘基、4-羧基苯基、4-乙 酰胺基苯基、3-甲磺酰胺基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧酸苯基、3,5-二羧基 苯基、4-甲磺酰胺基苯基、4-丁磺酰胺基苯基)、碳原子数为1 10的酰基 (例如乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、丁酰基)、碳原子数为2 10的烷氧基 羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、碳原子数为7 12的芳氧基羰基(例 如苯氧基羰基、萘氧基羰基)、碳原子数为1 10的氨基甲酰基(例如未取 代的氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基)、碳原子数为1 8的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基)、 碳原子数为6 12的芳氧基(例如苯氧基、4-羧基苯氧基、3-甲基苯氧基、 萘氧基)、碳原子数为2 12的酰氧基(例如乙酰氧基、苯甲酰氧基)、碳 原子数为1 12的磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、苯基磺酰基氧基)、 碳原子数为0 10的氨基(例如未取代的氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、 2-羧基乙基氨基)、碳原子数为1 10酰胺基(例如乙酰胺基、苯酰胺基)、 碳原子数为1 8的磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、 丁基磺酰基氨基、正辛基磺酰基氨基)、碳原子数为
10的脲基(例如脲 基、甲基脲基)、碳原子数为2 10的氨基甲酸酯基(例如甲氧基羰基氨基、 乙氧基羰基氨基)、碳原子数为1 12的烷基硫基(例如甲硫基、乙硫基、 辛硫基)、碳原子数为6 12芳基硫基(例如苯硫基、萘硫基)、碳原子数 为1 8的烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、丁基磺酰基)、碳原子数为7 12 的芳基磺酰基(例如苯基磺酰基、2-萘基磺酰基)、碳原子数为0 8的氨 磺酰基(例如未取代的氨磺酰基、甲基氮磺酰基等)、杂环基(例如4-吡啶 基、哌啶基、2-呋喃基、糠基、2-噻嗯基、2-吡咯基、2-吗啉代喹啉基)等。上述基团中，进一步优选的取代基为烷基、环垸基、芳基、烷氧基。 更优选烷基、烷氧基。作为4-取代-环己烷羧酸的酯化合物，可列举出例如甲酯、乙酯等低级 烷基酯，苯基酯等芳基酯，苄基酯等芳基低级垸基酯。作为固体强碱，可列举出碱金属或碱土类金属的氢化物、氢氧化物、 垸基氧化物等。例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢氧化锂、氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾等。优选氢化钠、 氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾，更优选氢化钾、 氢氧化钾、叔丁氧基钾，特别优选氢氧化钾。固体强碱的使用量相对于原料4-取代-环己垸羧酸的羧基或4-取代-环 己烷羧酸的酯化合物的酯基，优选为1 10摩尔当量，更优选为1 5摩尔 当量、进一步优选1.5 3摩尔当量，特别优选为2 3摩尔当量。需要说明的是，在顺式体和反式体的混合物中反应时，固体强碱使用 量的上述数值范围为相对于混合物中的顺式体和反式体的羧基或酯基的数 值范围。说明书第7/10页环氧烷化合物只要是亲水性且高沸点的化合物，则没有特别的限定， 但优选亲水性的含醚化合物或亲水性的多元醇。作为其代表性的例子，可 列举出聚乙二醇、聚丙二醇、冠醚、三乙二醇二甲基醚、二乙二醇、甘油、 聚乙烯醇等。作为亲水性的含醚化合物，优选重复单元中的亚烷基部位的碳原子数为2 4的含醚化合物，更优选碳原子数为2 3的含醚化合物，最优选碳 原子数为2、即环氧乙烷化合物。作为环氧乙烷化合物的具体例子，可列举 出18-冠一6、聚乙二醇、三乙二醇二甲基醚等。环氧烷化合物的重均分子量优选为50 10000，更优选为50 5000， 最优选为50 1000。环氧烷化合物的添加量相对于作为原料的4-取代-环己烷羧酸或其酯 化合物的重量，优选以催化剂量使用。这里，"以催化剂量使用"是指相对 于4-取代-环己垸羧酸或其酯化合物，使环氧垸化合物作为催化剂发挥作用 所需要的量，其通常在等量程度以下。环氧烷化合物的添加量相对于4-取代-环己烷羧酸或其酯化合物优选 为0.0 1质量％ 100质量％，更优选为0.1质量％ 50质量％，进一步优 选为0.5质量％ 10质量％。需要说明的是，在顺式体和反式体的混合物的反应时，环氧垸化合物 的添加量的上述数值范围为相对于混合物中的顺式体和反式体的总质量的 数值范围。本发明的异构化反应可以不使用溶剂或者使用溶剂进行。不过，使用 溶剂时，该溶剂必须具备的条件是不能溶解4-取代-环己垸羧酸的碱金属盐 或碱土类金属盐(特别是钾盐)。作为使用的溶剂，优选沸点在13(TC以上的高沸点非极性溶剂。通过使 用高沸点非极性溶剂，搅拌性变得良好。沸点在13(TC以上的高沸点非极性溶剂，具体地为对甲基异丙基苯、二 甲苯、1,3-二异丙基苯、均三甲苯等芳香族化合物、i/工々乂一少TK (Shell Japan株式会社制，碳原子数为10 12的异链烷烃混合物)、正癸垸等脂肪 族化合物、或者它们的混合物。进一步优选为对甲基异丙基苯、均三甲苯、 、乂工々、/一/lx TK或它们的混合物。反应温度优选为100°C 210°C，更优选为120°C 190°C，进一步优选 为140。C 170。C。优选用质子NMR测定或GC测定对反应的结束进行监测。对反应时间 没有特别的限定，通常为2 8小时。本发明的异构化反应可以如下进行例如，向4-取代-环己垸羧酸或其 酯化合物的顺式体或者顺式/反式体的混合物中分别加入氢氧化钾(例如2 摩尔当量)和环氧烷化合物(例如2质量％)，在对甲基异丙基苯等高沸点 非极性溶剂中，在约16(TC下迸行2 8小时左右的加热処理。异构化反应结束后，可以以4-取代-环己垸羧酸盐的形式得到，或者利 用常规方法进行中和后以羧酸的形式得到。另外，为了有效地除去高沸点 溶剂，优选反应结束后进行过滤。实施例以下通过实施例对本发明进行更进一步的具体说明，但本发明并不受 这些实施例的任何限定。其中，以下所述的4-取代-环己垸羧酸的"顺式体" 和"反式体"是指对于具有羧基的环己烷环而言，其立体构型分别为顺式 体和反式体。(实施例l)使4-乙基联苯基羧酸在130'C、 5Mpa下、在高压釜中发生接触氢化反 应。该接触氢化反应中使用铑碳作为还原催化剂。使用水作为溶剂。结果 得到含有顺式体比例为61%、反式体比例为39%的4- (4-乙基环己基)环 己烷羧酸，收率为99%。接着，向4- (4-乙基环己基)环己烷羧酸的顺式体和反式体的混合物 10g中，加入氢氧化钾4.7g (相对于4- (4-乙基环己基)环己垸羧酸的羧基 为2摩尔当量)、PEG400 (和光纯药制)0.2mL (相对于4- (4-乙基环己基) 环己烷羧酸为2.3质量％)和对甲基异丙基苯25mL，在160'C下加热搅拌 5小时，进行异构化反应。测定反应5小时后的反应混合物的质子NMR谱， 结果无法确认顺式体的存在(图l)。反应结束后，对反应液进行过滤，用 硫酸水溶液中和过滤物，再进行过滤。其结果，得到反式体的含有率几乎 为100%的4- (4-乙基环己基)环己垸羧酸的晶体9.8g (收率为98%)。(实施例2)使4-乙基联苯基羧酸在160°C、 1Mpa下、在高压釜中发生接触氢化反 应。该接触氢化反应中使用钯碳作为还原催化剂。使用水作为溶剂。结果 得到含有顺式体比例为20%、反式体比例为80%的4- (4-乙基环己基)环 己垸羧酸，收率为99%。对利用所述钯碳催化剂进行还原反应得到的4- (4-乙基环己基)环己 烷羧酸的顺式体和反式体的混合物，按照与实施例1同样的方法进行异构 化反应。测定反应5小时后的反应混合物的质子NMR谱，结果无法确认 顺式体的存在。反应结束后，对反应液进行过滤，用硫酸水溶液中和过滤 物，再进行过滤。其结果，得到反式体的含有率几乎为100%的4- (4-乙基 环己基)环己烷羧酸的晶体9.8g (收率为98%)。(比较例1)按照与实施例1同样的方法得到4- (4-乙基环己基)环己烷羧酸的顺 式体和及式体的混合物10g，向其中加入氢氧化钾4.7g (相对于4- (4-乙基 环己基)环己烷羧酸的羧基为2摩尔当量)和对甲基异丙基苯25mL，在 16(TC下加热搅拌5小时，进行异构化反应。测定反应5小时后的反应混合 物的质子NMR谱，结果可知反应混合物以顺式体为59%、反式体为41% 的比例存在(图2)。其后，升高温度至18(TC，测定反应5小时后的反应 混合物的质子NMR谱，结果可知反应混合物以顺式体为58%、反式体为 42。X的比例存在。(比较例2)按照与实施例2同样的方法得到4- (4-乙基环己基)环己烷羧酸的顺 式体和反式体的混合物10g，向其中加入氢氧化钾4.7 g (相对于4- (4-乙 基环己基)环己烷羧酸的羧基为2摩尔当量)和对甲基异丙基苯25mL,在 16(TC下加热搅拌5小时，进行异构化反应。测定反应5小时后的反应混合 物的质子NMR谱，结果可知反应混合物以顺式体为20%、反式体为80% 的比例存在。其后，升高温度至1S0'C，测定反应5小时后的混合物的质子iiNMR谱，结果可知反应混合物以顺式体为19%、反式体为81%的比例存 在。进而在其后，升高温度至200°C,测定反应5小时后的混合物的质子 NMR谱，结果不能确认顺式体的存在。
(比较例3)
将按照与实施例1同样的方法得到的4- (4-乙基环己基)环己烷羧酸 用乙醇和硫酸进行乙基酯化，得到含有顺式体的比例为61%、反式体的比 例为39%的4- (4-乙基环己基)环己垸羧酸乙基酯，收率为97%。接着， 向4- (4-乙基环己基)环己垸羧酸乙基酯10g中加入叔丁氧基钾8.0g (2 摩尔当量)和NMP (N-甲基吡咯垸酮)30mL，在12(TC下加热搅拌5小时， 进行异构化反应。测定反应5小时后的反应混合物的质子NMR谱，结果 可知反应混合物以顺式体为55%、反式体为45%的比例存在。
权利要求
1.一种4-取代-环己烷羧酸的反式体的制造方法，其特征在于，包含向4-取代-环己烷羧酸或其酯化合物的顺式体、或顺式体和反式体的混合物中加入固体强碱和环氧烷化合物并进行加热処理的工序。
2. 如权利要求1所述的4-取代-环己垸羧酸的反式体的制造方法，其特 征在于，所述环氧烷化合物为环氧乙烷化合物。
3. 如权利要求1所述的4-取代-环己烷羧酸的反式体的制造方法，其特 征在于，所述环氧烷化合物相对于4-取代-环己烷羧酸或其酯化合物以催化 剂量使用。
4. 如权利要求1所述的4-取代-环己垸羧酸的反式体的制造方法，其特 征在于，所述4-取代-环己烷羧酸的4位的取代基为碳原子数为1 8的烷 基、碳原子数为4 6的环烷基、苯基、羧基或其衍生物、含氮杂环基、或 1,3-二噁烷-2-基。
5. 如权利要求4所述的4-取代-环己烷羧酸的反式体的制造方法，其特 征在于，所述4-取代-环己烷羧酸的4位的取代基为环己基、苯基、含氮杂 环基、或1，3-二噁烷-2-基。
6. 如权利要求1所述的4-取代-环己烷羧酸的反式体的制造方法，其特 征在于，所述固体强碱为氢氧化钾。
7. 如权利要求1所述的4-取代-环己垸羧酸的反式体的制造方法，其特 征在于，所述固体强碱相对于4-取代-环己垸羧酸的羧基或4-取代-环己烷 羧酸的酯化合物的酯基以2 3摩尔当量使用。
8. 如权利要求1所述的4-取代-环己烷羧酸的反式体的制造方法，其特 征在于，在高沸点非极性溶剂中进行所述的加热処理。
全文摘要
本发明提供一种高效率且在温和的条件进行的4-取代-环己烷羧酸的反式体的制造方法。该制造方法的特征在于，向4-取代-环己烷羧酸或其酯化合物的顺式体、或顺式体和反式体的混合物中加入固体强碱和环氧烷化合物并进行加热处理。
文档编号C07C67/00GK101550076SQ200910129879
公开日2009年10月7日 申请日期2009年3月30日 优先权日2008年3月31日
发明者中村刚希, 加藤峻也, 田中悟史, 野吕正树 申请人:富士胶片株式会社