专利名称：一种芳基a-酮酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种芳基a_酮酸酯的制备方法
背景技术：
芳基a-酮酸酯具有较为活泼的双官能团结构，它是一种重要的有机合成中间体， 在医药、农药等方面中有着十分重要的应用。它可以转换成许多具有重要官能团的化合物， 如其羰基酯可以还原成为a_羟基酯(扁桃酸酯结构)，又可以还原胺化形成a_氨(或胺) 基酸酯结构，还可以和许多碳负离子基团反应转变成为其他所需要的结构；在不对称合成 领域中，由于羰基的手性转化手段日益成熟，芳基a-酮酸酯的羰基碳作为前手性碳可以合 成许多重要功能的手性化合物。 关于芳基a-酮酸酯的合成，曾有相关的报道。传统的方法是利用苯甲醛(或取 代苯甲醛)与氰化钠反应，在经过水解、酯化和氧化反应得到芳基a_酮酸酯，但该方法中 使用的氰化钠为剧毒物，危险性大，而且该方法操作复杂、路线长和收率低，难以适合工业 化的大生产。1981年Jonathan, S. N. ;Harry， S. M.J. Org. Chem. 1981， 46 (1) ， 211-213.
报道了利用格氏试剂与草酸二乙酯反应有控制的亲核取代得到酮酸酯，但该法中的格氏 试剂活性较大，反应条件要求苛刻，不易控制，易发生多取代，收率低，不适合规模化生产； 1994年，Liron. F， Yoel. S.J. Chem. Soc. 1994， (15) 1807-1808.报道了以季铵盐和铜盐 为催化剂，用叔丁基过氧化氢(TBHP)对醇和羟基酸类进行选择氧化脱氢反应而制备目标 产物。此反应所用的氧化剂易爆性强，使得其工业化的生产非常危险。文献焦家俊编著， 上海市教育委员会组编，有机化学实验[M].上海上海交通大学出版社，2000. 152-153.
报道了以苯甲醛原料，和氯仿在强碱作用下，重排、水解、氧化和酯化得到a-酮酸酯，但文 献所报道的碱和KMn04的用量较大，且反应后处理难，又由于a_酮酸的不稳定性，该反应收 率也不高，无生产价值；2002年，Li， L.S;Wu， Y. L. [Tetrahedron Letters. 2002， 43 (13)， 2427-2430.报道了利用KMn04氧化端基炔溴制得了芳基a-酮酸酯，但该法在氧化时可 发生脱羰基反应，处理比较复杂，同时端基炔溴也不易得到，不适合工业化生成；2005年， Ming Ma， ChangkunLi， et al [Tetrahedron Letters. 2005， 46 (22) ， 3927—3929.矛艮道了 通过苯乙酸甲酯在与DBU，叠氮化合物反应下得到a-酮酸酯，该法中使用的DBU较贵、叠氮 化合物危险，难以适合规模生产；近年来国内学者向纪明等在文献有机化学2009,29(3)， 392-395.报道了采用草酰氯单乙酯在无水三氯化铝催化下，与富电子云的取代苯反应生 成一系列苯酮酸乙酯，该法的不足之处是仅限于取代苯酮酸乙酯的制备，对许多高级的芳 基a-酮酸酯的制备没有报道，而许多高级的芳基a_酮酸酯及其衍生物是合成具有重要官 能团化合物的关键中间体，例如治疗心脑血管疾病药物环扁桃酯(抗栓丸)的合成关键中 间体苯乙酮酸异佛尔醇酯。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便，安全性好，收率较高，成本低，易于工业化生产芳基a-酮酸酯的方法。 本发明的芳基a_酮酸酯的制备方法，其具有如下化学结构式
O 儿 式中为H、F、Cl、Br、N02、0CH3、烷基等；R2为烷基或芳基，制备步骤如下
将无水醇和醇钠溶于有机溶剂，无水醇和醇钠的摩尔比为1 : 0.0005-0. 05，搅拌
均匀后滴加芳基a-酮酸甲酯或芳基a-酮酸乙酯，芳基a-酮酸甲酯或芳基a-酮酸乙酯的用 量为无水醇摩尔数的0. 1-1倍，滴加完加热回流O. 25-6h，然后蒸出反应过程中生成的甲醇 或乙醇，得到含有芳基a_酮酸酯的混合溶液，再经过萃取、常压或减压蒸馏得到芳基a_酮 酸酯。 本发明中，所说的无水醇为碳原子数大于二的伯醇或仲醇。伯醇可以是正丙醇、、 正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇；仲醇可以是异丙醇、环己醇或3. 3. 5-三甲基环 己醇。 本发明中，所说的醇钠为碳原子数大于二的伯醇钠或仲醇钠。伯醇钠可以是正丙 醇钠、正丁醇钠、正戊醇钠、正己醇钠、正庚醇钠或正辛醇钠；仲醇钠可以是异丙醇钠、环己 醇钠或3. 3. 5-三甲基环己醇钠。 本发明中，所说的有机溶剂可以为苯、甲苯、乙酸甲酯、三氯甲烷、四氯化碳、二氯 甲烷或1，2-二氯乙烷。 本发明中，优选无水醇和醇钠的摩尔比为1 : 0.005，芳基a-酮酸甲酯或芳基 a-酮酸乙酯的用量为无水醇摩尔数的0. 5倍。 本发明所用到的原料芳基a-酮酸甲酯(或芳基a-酮酸乙酯)由市售或自制的 草酰氯单甲酯(或草酰氯单乙酯)与苯(或取代苯)反应而得有机化学2009，29(3)， 392-395.。 制备芳基a-酮酸酯的反应方程式如下
本发明是以芳基a-酮酸甲酯或芳基a-酮酸乙酯为原料，在醇钠和无水醇存在下， 经过酯交换反应，利用动力学平衡原理，不断转移出反应过程中生成的低沸点甲醇或乙醇， 然后再常压或减压蒸馏得到高级的芳基a-酮酸酯。
本发明与背景技术相比具有以下优点 1)本发明避免了传统方法中所使用的剧毒物腈化钠以及昂贵的氧化剂，从而降低 了生产的危险性，也减少了生产成本； 2)本发明采用简单易制备的芳基a-酮酸甲酯或芳基a-酮酸乙酯合成了一系列高
,OCH3(orC2H5)
有机溶剂蒸馏
CH3OH(orC2H5OH)
4级的芳基a-酮酸酯，许多高级的芳基a_酮酸酯及其衍生物是合成具有重要官能团化合物 的关键中间体； 3)本发明以醇钠作催化剂来制备一系列的芳基a-酮酸酯，简单方便、污染少、安 全性好、收率和含量较高，较适合工业化生产。
具体实施例方式以下结合具体实施例对本发明作进一步说明
实施例1将无水正丁醇(74. 12g， lmol)和正丁醇钠(0. 24g，0. 25% mol)溶于1200ml甲苯， 搅拌均匀后滴加苯乙酮酸乙酯(89.09g，0. 5mol)，滴加完加热回流lh，然后蒸出反应生成 的乙醇，得到含有苯乙酮酸正丁酯的混合溶液，再经过萃取、常压蒸馏得到苯乙酮酸正丁酯 (83. 38g， 0. 40mol)，收率80. 86 % ，含量96. 53 % 。
实验数据如下 ^NMR (400MHz, CDC13) S (ppm) :8.00(d，2H， ArH) ， 7. 66 (t， 1H， ArH) ， 7. 51 (t， 2H， ArH) ， 4. 39 (t， 2H， 0CH2) ， 1. 74—1. 78 (m， 2H， CH2) ， 1. 42—1. 47 (m， 2H， CH2) ， 0. 96 (t， 3H， CH3)
实施例2 制备步骤同实施例l，区别在于无水正丁醇的投料量为37.06g，得到苯乙酮酸正 丁酯68. 36g，收率为66. 29% 。
实施例3 制备步骤同实施例l，区别在于无水正丁醇的投料量为370.6g，得到苯乙酮酸正 丁酯83. 29g，收率为80. 77%。
实施例4 制备步骤同实施例l，区别在于正丁醇钠的投料量为O. lg，得到苯乙酮酸正丁酯 46. 21g，收率为44. 81%。
实施例5 制备步骤同实施例1，区别在于正丁醇钠的投料量为0. 48g，得到苯乙酮酸正丁酯 81. 67g，收率为79. 20%。
实施例6 制备步骤同实施例l，区别在于以等量的有机溶剂乙酸乙酯代替甲苯，得到苯乙酮 酸正丁酯73.91g，收率为71.68%。
实施例7 制备步骤同实施例l，区别在于以等摩尔的甲醇钠代替正丁醇钠，得到苯乙酮酸正 丁酯75. 13g，收率为72. 86%。
实施例8 制备步骤同实施例l，区别在于滴加完加热回流15分钟，得到苯乙酮酸正丁酯 68. 57g，收率为66. 50%。
实施例9 制备步骤同实施例1，区别在于滴加完加热回流4h，得到苯乙酮酸正丁酯83. 36g， 收率为80. 84%。
实施例10 制备步骤同实施例l，区别在于以等摩尔的苯乙酮酸甲酯代替苯乙酮酸乙酯，得到 苯乙酮酸正丁酯82. 73g，收率为80. 23% 。
权利要求
一种芳基a-酮酸酯的制备方法，其具有如下化学结构式式中R1为H、F、Cl、Br、NO2、OCH3、烷基等；R2为烷基或芳基，制备步骤如下将无水醇和醇钠溶于有机溶剂，无水醇和醇钠的摩尔比为1∶0.0005-0.05，搅拌均匀后滴加芳基a-酮酸甲酯或芳基a-酮酸乙酯，芳基a-酮酸甲酯或芳基a-酮酸乙酯的用量为无水醇摩尔数的0.1-1倍，滴加完加热回流0.25-6h，然后蒸出反应过程中生成的甲醇或乙醇，得到含有芳基a-酮酸酯的混合溶液，再经过萃取、常压或减压蒸馏得到芳基a-酮酸酯。F2009101570139C00011.tif
2. 根据权利要求l所述的芳基a-酮酸酯的制备方法，其特征是所说的无水醇为碳原子 数大于二的伯醇或仲醇。
3. 根据权利要求2所述的芳基a-酮酸酯的制备方法，其特征是所说的伯醇为正丙醇、、 正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇；仲醇为异丙醇、环己醇或3. 3. 5-三甲基环己醇。
4. 根据权利要求l所述的芳基a-酮酸酯的制备方法，其特征是所说的醇钠为碳原子数 大于二的伯醇钠或仲醇钠。
5. 根据权利要求4所述的芳基a-酮酸酯的制备方法，其特征是所说的伯醇钠为正丙醇 钠、正丁醇钠、正戊醇钠、正己醇钠、正庚醇钠或正辛醇钠；仲醇钠为异丙醇钠、环己醇钠或 3. 3. 5-三甲基环己醇钠。
6. 根据权利要求1所述的芳基a-酮酸酯的制备方法，其特征是所说的有机溶剂为苯、 甲苯、乙酸甲酯、三氯甲烷、四氯化碳、二氯甲烷或l，2-二氯乙烷。
7. 根据权利要求1所述的芳基a-酮酸酯的制备方法，其特征是无水醇和醇钠的摩尔比为l : 0.005，芳基a-酮酸甲酯或芳基a-酮酸乙酯的用量为无 水醇摩尔数的0. 5倍。
全文摘要
本发明公开了一种芳基a-酮酸酯的制备方法。该方法以芳基a-酮酸甲酯或芳基a-酮酸乙酯为原料，在醇钠和无水醇存在下，经过酯交换反应，利用动力学平衡原理，不断转移出反应过程中生成的低沸点甲醇或乙醇，然后再常压或减压蒸馏得到高级的芳基a-酮酸酯；本发明采用简单易制备的醇钠作催化剂，在各类无水醇作用下能快速高效的制备一系列的芳基a-酮酸酯，具有污染少、安全性好、收率和含量较高等特点，有较好的工业化应用前景。
文档编号C07C67/00GK101759561SQ20091015701
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者姚国新, 宋光伟, 朱锦桃, 陈刚 申请人:浙江理工大学