专利名称：普拉格雷中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种普拉格雷中间体及其制备方法。
背景技术：
普拉格雷(Prasugrel)是由礼来及其合作伙伴的第一制药三共公司共同开发的
口服抗血小板药，2009年2月27日在欧盟获准上市，其结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula> 普拉格雷用于治疗心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病以及有急性冠 状动脉综合症需要进行经皮冠脉介入术的患者。它是一种前体药物，在体内经过代谢后形 成活性分子，与血小板P2Y受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床研究证明，普拉格雷 具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用新药的病人心脏病发 作、中风、因心脏病死亡的比例下降很多。 专利EP542411中公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 采用上述普拉格雷中间体和制备方法，在制备式化合物10的偶联反应中，反应速
率慢，副反应多，收率较低，产品纯度不高，分离困难，不适合普拉格雷的产业化生产。 专利W02009062044中也公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 采用上述普拉格雷中间体和制备方法，收率低，环保压力大，成本高，不利于工业化大生产。 文献W02009006859和申请号为200810202545. 5的中国专利申请中公开了另一种
普拉格雷中间体及其合成方法，其中关键步骤如下
<formula>formula see original document page 5</formula> R为Ms或者Ts; 采用上述方法制备普拉格雷收率低，产品纯化难度大，不利于商业化生产。 针对目前普拉格雷合成方法中存在的收率低、成本高、环保压力大等缺陷，进一步
研究收率高、成本低、绿色环保的普拉格雷合成方法具有广阔的市场前景，这就需要研发新
的普拉格雷中间体，为改善普拉格雷的合成方法提供保证。
发明内容
本发明提供了一种普拉格雷中间体，采用该中间体制备普拉格雷收率高、成本低 且操作简便。 本发明还提供了一种操作简便、原料易得、成本低廉、反应收率高、环保压力小的 普拉格雷中间体的制备方法。
—种普拉格雷中间体，为结构式(I)所示的化合物
<formula>formula see original document page 5</formula> 其中，R为烷基、硅烷基或烷氧基。 所述的烷基、硅烷基中的烷基或烷氧基中的烷基为C「Ce的烷基。 所述的普拉格雷中间体的制备方法，包括以下步骤 (1)将邻氟苄溴与氰化试剂在相转移催化剂存在下进行氰化反应，制得邻氟苯乙 腈； (2)将邻氟苯乙腈与溴化试剂进行溴化反应，制得邻氟溴代苯乙腈； (3)将邻氟溴代苯乙腈与结构式(V)所示的化合物在碱存在下进行偶联反应，制
得结构式(I)所示的化合物；
<formula>formula see original document page 5</formula>
(V) 结构式(V)中R与结构式(I)中R相同，选自烷基、硅烷基或烷氧基。
所述的氰化反应、溴化反应和偶联反应的反应方程式如下
氰化反应
(IV) (v) 。)<formula>formula see original document page 6</formula> 其中，结构式(II)所示的化合物为邻氟苄溴，结构式(III)所示的化合物为邻氟 苯乙腈，结构式(IV)所示的化合物为邻氟溴代苯乙腈。
作为优选 所述的氰化反应温度为50 60°C ，反应时间为8 10小时；
所述的溴化反应温度为50 ll(TC ，反应时间为2 6小时；
所述的偶联反应温度为30 100°C，反应时间为10 20小时。
步骤(1)中，所述的氰化试剂选自氰化钠或氰化钾。 所述的相转移催化剂选自季铵盐、季磷盐、聚乙二醇(如PEG-400、 PEG-600等)、
冠醚中的一种。 所述的季铵盐优选结构式为R/ R2' R3' R4' N+Hal—的季铵盐；其中，&' 、R2'、 R3' 、R4'相同或者不同，各自为烷基、苯基或苯基取代的烷基；Hal为卤素，优选为氟、氯、 溴或碘。 所述的季磷盐优选结构式为IV' R2〃 R3〃 R4〃 P+Hal—的季磷盐；其中，R/' 、R2"、 R3〃 、R4〃相同或者不同，各自为烷基、苯基或烷基取代的苯基；Hal为卤素，优选为氟、氯、 溴或碘。 R/ 、R2' 、R3' 、R4'与&" 、R2" 、R3" 、R4"可以相同也可以不同。
为了进一步提高反应效率，更优选R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R/' 、R2〃 、R3〃 、R4〃各 自为Q C8的烷基或苯甲基的季铵盐或者季磷盐，R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、V 、R2〃 、R3〃 、 R4〃相同或者不同。 所述的氰化反应也可以在由甲苯、正己烷、二氯甲烷等非极性溶剂和水组成的混 合溶剂中进行，更优选在由甲苯和水组成的混合溶剂中于55 6(TC下反应8小时。
步骤(2)中，所述的溴化试剂优选溴或N-溴代丁二酰亚胺。 所述的溴化反应在无溶剂条件下反应效果更好，但也可以在卤代烷烃、甲苯、苯或 醋酸中进行，其中所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种。
步骤(3)中，所述的碱为有机碱或无机碱，其中，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水中的一种；所述的有机碱选自 有机胺类化合物，如吡啶、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种。
所述的偶联反应也可以在非质子有机溶剂中进行，其中所述的非质子有机溶剂选 自乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、二甲基亚酚等中的一种。 本发明所用的邻氟苄溴、结构式(V)所示的化合物、氰化试剂、相转移催化剂、溴 化试剂、碱和反应溶剂均可采用市售产品。
本发明具有如下有益效果 与现有技术相比，本发明的普拉格雷中间体制备所用的原料价廉易得，而且工序 操作简便，生产过程中产生的三废少，环保压力小，且收率高，适于工业化生产，为普拉格雷 的工业化生产奠定了基础。
具体实施例方式
实施例1 氰化反应 将189g邻氟苄溴(lmol)溶解在由500mL甲苯和500mL水组成的溶液中，加入 58. 8g氰化钠(1. 2mo1)，搅拌溶解后，再加入7. 4g四丁基溴化铵(0. 02mol)构成反应体系， 将反应体系加热到55t:搅拌反应10小时，薄层色谱(TLC)显示原料反应完全，将反应体 系静置分层，有机层干燥后浓縮得到粗产物，得到的粗产物经减压精馏后得到115g白色液 体，收率85%。 白色液体:1H NMR( S ，CDC13) :3. 78(s，2H) ，7. 10 7. 19(m， 1H) ， 7. 21 7. 23 (m， 1H) ，7. 34 7. 37(m， 1H) ， 7. 45 7. 49 (m， 1H) ;MS(75eV) ， m/z(% ) :136(M++1， 100)。
上述结果表明制备的白色液体为邻氟苯乙腈，即2-(2-氟苯基)乙腈。
实施例2 溴化反应 将13. 5g邻氟苯乙腈(0. lmol)溶解在100mL的二氯甲烷中构成反应体系，将反 应体系的温度降到Ot:，再向反应体系中慢慢滴加50mL溴(17.6g，0. llmol)的二氯甲烷溶 液，滴毕将反应体系的温度升到室温，搅拌反应3小时后，TLC检测原料反应完全，向反应体 系中加入200mL亚硫酸钠的饱和溶液，静置分层后将有机相干燥后浓縮，得到溴代产物约 17. 3g，为无色液体，收率81 % 。 溴代产物,H NMR( S ， CDC13) :5. 76(s，3H) ，7. 14 7. 18(m， 1H) ， 7. 28 7. 31(m， 1H) ，7. 07(s， 1H) ，7. 46 7. 48 (m， 1H) ， 7. 71 7. 75 (m， 1H) ;MS(75eV) ，m/z(% ) :215(M++1， 100)。 上述结果表明制备的溴代产物为邻氟溴代苯乙腈，即2-溴代-2-(2_氟苯基)乙腈。 实施例3 溴化反应 将13. 5g邻氟苯乙腈(0. lmol)溶解在100mL 二氯甲烷中构成反应体系，将反应体 系的温度降到5t:，再向反应体系中慢慢滴加50mL N-溴代丁二酰亚胺(19.6g，0. llmol)的二氯甲烷溶液，滴毕将反应体系的温度升到室温，搅拌反应3小时后，TLC检测原料反应完全，向反应体系中加入200mL亚硫酸钠的饱和溶液，静置分层后将有机相干燥并浓縮，得到18. 8g溴代产物，收率88%。 溴代产物1H NMR( S ， CDC13) :2. 30(s，3H， CH3) ，2. 39(s，3H， CH3) ，6. 87 6. 89(m， 1H) ，7. 07(s， 1H) ， 7. 41 7. 43 (m， 1H) ;MS(75eV) ， m/z(% ) :184(M+，61) ， 186(60)，105(100)，103(20)， 79(16)， 77 (21)。 上述结果表明制备的溴代产物为邻氟溴代苯乙腈，即2-溴代-2-(2_氟苯基)乙腈。 实施例4 将15. 5g 2-氧代四氢噻吩并吡啶(0. lmol)溶解在100mL 二氯甲烷溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入28mL三乙胺(0. 2mol)，将反应体系的温度降到0t:，加入18g叔丁基二甲基氯硅烷(0. 12mol)，加毕将反应体系的温度升到室温，继续搅拌反应5小时，TLC检测到反应原料消失，向反应体系中加入200mL氯化铵饱和溶液，静置分层，有机相再用200mL水洗涤，然后将洗涤后的有机相干燥后浓縮，得到粗产品22g，收率81X。
实施例5 将15. 5g 2-氧代四氢噻吩并吡啶(0. lmol)溶解在100mL 二氯甲烷溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入30mL吡啶(0. 2mo1)，将反应体系的温度降到5"C，分批加入18g叔丁基二甲基氯硅烷(0. 12mol)，加毕将反应体系的温度升到室温，继续搅拌反应5小时，TLC检测到反应原料消失，向反应体系中加入200mL氯化铵饱和溶液，静置分层，有机相再用200mL水洗涤，有机相干燥后浓縮，得到粗产品23g，收率85X。
实施例6 将15. 5g 2-氧代四氢噻吩并吡啶(0. lmol)溶解在100mL 二氯甲烷溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入30. 5g 4-二甲氨基吡啶(DMAP，O. 25mol)，将反应体系的温度降到2。C，分批加入18g叔丁基二甲基氯硅烷(0. 12mol)，加毕将反应体系的温度升到室温，继续搅拌反应5小时，TLC检测到反应原料消失，向反应体系中加入200mL氯化铵饱和溶液，静置分层，有机相再用200mL水洗涤，有机相干燥后浓縮，得到粗产品22. 8g，收率85X。
实施例7 在氮气保护下，向250mL的三口瓶中加入上述实施例4和5制备的2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并吡啶(27g，0. lmol)，将其溶解在150mL的乙腈溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入21g无水碳酸钾(0. 15mol)，加热将反应体系的温度调节到4(TC，在强烈搅拌下向反应体系中滴加50mL实施例2和3制备的溴代产物(32g，0. 15mol)的乙腈溶液，加毕，搅拌反应6小时，TLC检测反应体系中2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并吡啶反应完毕，停止反应，降温后向反应体系中加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，分层后，有机相干燥浓縮，得到的粘稠物用乙酸乙酯_石油醚重结晶后得到产物24g，产率60% 。
实施例8 在氮气保护下，向250mL的三口瓶中，加入上述实施例5和6制备的2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并吡啶(27g，0. lmol)，将其溶解在150mL的乙腈溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入18. 3g 1，3-戊二胺(DAMP，O. 15mol)，加热将反应体系的温度调节到45"，在强烈搅拌下向反应体系中滴加50mL实施例3和4制备的溴代产物(32g，0. 15mol)的乙腈溶液，加毕，搅拌反应6小时，TLC检测反应体系中2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并吡啶反应完毕后，停止反应，降温后向反应体系中加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，分层后，有机相干燥浓縮，得到的粘稠物用乙酸乙酯_石油醚重结晶后得到产物28g，产率70% 。
实施例9 在氮气保护下，向250mL的三口瓶中，加入27g上述实施例5和6制备的2_叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并吡啶(0. lmol)，将其溶解在150mL的N， N- 二甲基甲酰胺溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入21g无水碳酸钾(0. 15mol)，加热将反应体系的温度调节到42°C，在强烈搅拌下向反应体系中滴加50mL实施例2和3制备的溴代产物(32g，0. 15mol)的乙腈溶液，加毕，搅拌反应6小时，TLC检测反应体系中2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并吡啶反应完毕，停止反应，降温后向反应体系中加入300mL的饱和碳酸氢钠溶液，分层后，有机相干燥浓縮，得到的粘稠物用乙酸乙酯-石油醚重结晶后得到产物24g，产率60%。 实施例IO格氏试剂的制备 在干燥的三口瓶中，加入2.9g煤屑(0. 12mol)，20mL干燥的四氢呋喃，在恒压漏斗中，加入lOOmL的四氢呋喃和溴代环丙烷(12g，0. lmol)，组成混合溶液，向上述反应体系中加入一粒碘后，加热反应体系到50°C，待碘的颜色消失后，慢慢滴加恒压漏斗中的溴代环丙烷四氢呋喃溶液，滴加的速度保持反应体系的温度在5(TC左右，滴毕保温反应2小时后，将反应体系的温度降到室温备用，得到环丙烷溴化镁溶液； 在氮气保护下，在干燥的三口瓶中加入20. 2g縮合物(0.05mol)，溶解在200mL干燥的四氢呋喃中构成反应体系，将反应的体系的温度降到0°C ，搅拌下，慢慢滴加上述环丙烷溴化镁溶液80mL，滴毕将反应体系的温度升到室温，在搅拌反应5小时后，TLC检测縮合物反应完毕后，向反应体系中加入200mL氯化铵水溶液，分层后，有机相干燥浓縮得到粗产品，再用异丙醇重结晶后得到产品14. 5g，产率65X。
实施例11
<formula>formula see original document page 9</formula> 在氮气保护下，250mL的三口瓶中，加入4. 46g(0. Olmol)实施例ll制备的产品，溶解在50mL醋酸和50mL四氢呋喃的混合溶剂中构成反应体系，向反应体系加入2. 61g四丁基氟化铵(0. lmol)，搅拌反应2小时后，TLC检测原料反应完全后，向反应体系中加入50mL水淬灭反应，有机相干燥后浓縮得到粘稠物，即为结构式(VI)所示的化合物。
将粘稠物溶解在20mL醋酐和10mL吡啶的混合溶剂中，加热到5(TC反应3小时后，TLC检测原料反应完毕，冷却后，加入100mL水和lOOmL二氯甲烷萃取，有机相浓縮后再用正己烷重结晶后得到白色固体2. 2g，即为普拉格雷，两步反应为收率60% 。
权利要求
一种普拉格雷中间体，其特征在于，所述的普拉格雷中间体为结构式(I)所示的化合物其中，R为烷基、硅烷基或烷氧基。F2009101569254C00011.tif
2. 如权利要求1所述的普拉格雷中间体，其特征在于，所述的烷基、硅烷基中的烷基或烷氧基中的烷基为Q c6的烷基。
3. 如权利要求1或2所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1) 将邻氟苄溴与氰化试剂在相转移催化剂存在下进行氰化反应，制得邻氟苯乙腈；(2) 将邻氟苯乙腈与溴化试剂进行溴化反应，制得邻氟溴代苯乙腈；(3) 将邻氟溴代苯乙腈与结构式(V)所示的化合物在碱存在下进行偶联反应，制得结构式(I)所示的化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>结构式(V)中R与结构式(I)中R相同。
4. 如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，所述的氰化反应温 度为50 6(TC，反应时间为8 10小时；所述的溴化反应温度为50 ll(TC，反应时间为2 6小时； 所述的偶联反应温度为30 IO(TC，反应时间为10 20小时。
5. 如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的 氰化试剂选自氰化钠或氰化钾；所述的相转移催化剂选自季铵盐、季磷盐、聚乙二醇、冠醚中的一种。
6. 如权利要求5所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，所述的季铵盐的结 构式为R/ R2' R3' R4' N+Hal—;所述的季磷盐的结构式为IV' V V V P+Hal—;其中，R/ 、R2' 、R3' 、R4'相同或者不同，各自为烷基、苯基或苯基取代的烷基； R/' 、R2〃 、R3〃 、R4〃相同或者不同，各自为烷基、苯基或烷基取代的苯基； R/ 、R2' 、R3' 、R4'与V 、R2" 、R3" 、R4"相同或者不同； Hal为氟、氯、溴或碘。
7. 如权利要求6所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特在在于，R/ 、R2' 、R3'、 R4' 、R/' 、R2" 、R3" 、R4"各自为Q C8的烷基或苯甲基，R/ 、R2' 、R3' 、R4' 、R/' 、R2"、 V 、R4〃相同或者不同。
8. 如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的 溴化试剂选自溴或N-溴代丁二酰亚胺。
9. 如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的(V)碱为有机碱或无机碱；其中，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 碳酸钾、氨水中的一种；所述的有机碱选自吡啶、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种。
10.如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的 溴化反应在卤代烷烃、甲苯、苯或醋酸中进行，其中所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙 烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种；步骤(3)中，所述的偶联反应在非质子有机溶剂中进行，其中所述的非质子有机溶剂 选自乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、二甲基亚酚中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种普拉格雷中间体，为结构式(I)所示的化合物，其中，R为烷基、硅烷基或烷氧基。本发明还公开了普拉格雷中间体的制备方法，包括(1)将邻氟苄溴与氰化试剂在相转移催化剂存在下进行氰化反应，制得邻氟苯乙腈；(2)将邻氟苯乙腈与溴化试剂进行溴化反应，制得邻氟溴代苯乙腈；(3)将邻氟溴代苯乙腈与结构式(V)所示的化合物在碱存在下进行偶联反应，制得结构式(I)所示的化合物。该制备方法操作简便，原料成本低，环保压力小，适合工业化生产。
文档编号C07D495/00GK101735241SQ20091015692
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月24日 优先权日2009年12月24日
发明者何昆仑, 周敦峰, 潘仙华, 雷江 申请人:浙江普洛家园药业有限公司