专利名称：2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种新的噻唑啉类化合物及其合成方法。
背景技术：
专利文献W02004014884A1、专利文献W02004043467A1和文献(J. Med. Chem. 2004， 47， 1662-1675)中取代苯基硫脲与3-氯戊二酮可合成得到2-取代苯胺基_4_甲基-5-乙 酰基噻唑，其结构如下
<formula>formula see original document page 3</formula> 上述产物是一类重要的医药中间体，可用于合成抗过敏、抗菌消炎、抗HIV感染 等药物(J. Med. Chem. 1983,26,1158 ;J. Med. Chem. 1992,35,2562 ; J. Med. Chem. 1988,31， 1453 ; J. Med. Chem. 1990， 33， 1453 ;Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994， 4， 1601)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的化合物2-亚胺基-3-(取代苯 基)_4_甲基_5-乙酰基_4_噻唑啉，其结构如图(I)所示。 本发明还进而提供一种工艺操作简单、反应条件温和、安全性高，反应收率高、产 品纯度高，对环境污染小的2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉化学 合成方法。 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为 2-亚胺基-3_(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉，结构如图(I)
<formula>formula see original document page 3</formula> 式中R为H、处于苯环不同取代位置的卤素、烃基、含氧基团、或含氮基团。 卤素，如-Cl，-Br，-F，-3，4-二氯等。 烃基，如-CH3， _CH2CH3等。 含氧基团，如-OH， _OCH3， _OCH2CH3， —g—ocH3等。 含氮基团，如_N02， _NH2， -NHR等。
这是一类结构特殊未见文献报道的新化合物。据其结构的特点，有可能作为中间 体用于新型抗菌类、抗癌类药物、农药等的合成。 还提供了上述2-亚胺基-3_(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉的合成 方法，其包括先由乙酰丙酮和溴素反应制得3-溴戊二酮，再由3-溴戊二酮与不同取代苯基 硫脲生成目标产物噻唑啉。
反应方程式如下
O 其中式(I)中R为处于苯环不同位置(邻、间、对)的卤素，烃基，含氧基团，含氮 基团等。取代基例如-H、 _CH3、 -Cl、 -CH30、 -N02、 -3， 4- 二氯、_0H、 _CH3CH20等。
所述的合成方法包括 3-溴戊二酮与取代苯基硫脲在有机溶剂I中于温度T下滴加反应，滴加完毕后加 热回流反应，用TLC检测反应进度，至取代苯基硫脲反应完毕，再冷却至室温，用碱性溶液 调pH至7-8，析出固体物，过滤，用水淋洗、重结晶后得目标产物。 上述有机溶剂I为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、四氯化碳、丙酮、乙醇、甲醇、四
氢呋喃的一种或一种以上任意比例的混合物，优选为三氯甲烷或四氯化碳。 上述溶剂用量为取代苯基硫脲重量的5-20倍。优选为10-20倍 上述反应原料摩尔比一般为1 : 1 1. 5，最好为取代苯基硫脲3-溴戊二酮为
1 ! 2。 所述的碱性溶液为5 %的K2C03、 Na2C03、 NaHC03等水溶液或稀氨水，优选为5 %的 K2C03、Na2C03。 上述的反应温度T为25 100°C 。 具体的，所述的2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基_4_噻唑啉的化学 合成方法按照以下步骤进行 (1)室温下，按照投料物质的摩尔量比为取代苯基硫脲3-溴戊二酮为1 : l 1. 5投料，加入质量为取代苯基硫脲10-20倍的溶剂I，充分搅拌； (2)控制温度在25°C以下滴加3-溴戊二酮的溶剂I的溶液，滴加完毕后，开始升
温到回流反应，反应至原料取代苯基脲(TLC跟踪监测)完全消失为止； (3)反应完毕后在冰水冷却下，用碱性溶液调pH到7-8，析出固体，过滤后用水淋
洗，重结晶后得到土灰至黄色的晶体，即为目标产物5-乙酰基-4-甲基-2-亚胺_3-(取代
苯基)-噻唑啉。 在步骤(2)中，反应的同时用TLC跟踪监测，展开剂为甲苯乙酸乙酯=4 : l，监 测取代苯基硫脲是否反应完成。还可用其他方法监测取代苯基硫脲是否反应完全。
与现有技术相比，本发明的优点在于 1、本发明得到了一类结构特殊的新化合物2-亚胺基-3-(取代苯基)-4_甲 基-5_乙酰基-4_噻唑啉。
4
2、采用本发明的合成方法，能够得到本发明的目标产物，如取代苯基硫脲与3-氯 戊二酮反应，则主要生成4-甲基-5-乙酰基_2-(取代苯胺基)_噻唑，得不到目标产物。
3、采用本发明的合成方法，可高效、高产率地制得目标产物。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入黄色晶体对硝 基苯基硫脲(10. 2g，50mmo1)和100mL四氯化碳中，搅拌下控制25。C以下，滴加(9. 0g， 50mmol)3-溴-2，4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应1小 时至原料对硝基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止加热，搅拌冷却到室温，然后用 5 %碳酸钾溶液调节pH至7-8，搅拌30分钟后，得到黄色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后， 用乙酸乙酯重结晶得到黄色晶体2-亚胺-3-对硝基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑 啉11. lg， m. p. 168 169。C，摩尔收率为80. 3% 。 'HNMR(400MHz， CDC13) S :8. 42(d，2H， J =8. 8Hz， ph) ，7. 50(d，2H， J = 8. 8Hz， ph) ，2. 36(s，3H， (C = 0)CH3) ，2. 25(s，3H， (C = C) CH3) ;EIMSm/z( % ) :276 [M+] (99) ， 262 (15) ， 249 (3) ， 230 (20) ， 163 (76) ， 117 (55) ， 76 (30)， 50(10);匪S(APCI) :calcd mass (M+H) 278. 0600 ; found 278.0593。 X单晶衍射的分析结 果(单斜晶系，P 21/c ;a=ll. 446(2) A， a =90° ;b=ll. 1475(19) A， P = 103.108(2)。; c=10. 5155(18)A， Y =90° )。其结构如图(II)所示。
<formula>formula see original document page 5</formula>结构表明五元杂环不是芳香环，而是4-噻唑啉环(C4-C5为双键，键长为l. 358 A， C2-N3为单键，键长为1.404 A);其2位为亚胺基(C2-N6键长为L 256 A);取代苯环处于 N3位，苯环与噻唑啉环形成两面角为85. 36 (5) ° 。
实施例2 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入黄色晶体对硝 基苯基硫脲(10. 2g，50mmo1)和100mL四氯化碳中，搅拌下控制25。C以下，滴加(9. 0g， 50mmo1) 3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制常温25"反应12小时至 原料对硝基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5%碳酸钾溶液调 节pH至7-8，搅拌30分钟后，得到黄色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到黄色晶体 2_亚胺-3-对硝基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉11.838，111』.168 169°C ，摩尔收率为85. 4%。
实施例3 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入黄色晶体对硝 基苯基硫脲(10. 2g，50mmo1)和lOOmL三氯甲烷中，搅拌下控制25。C以下，滴加(9. 0g， 50mmol)3-溴-2，4-戊二酮的15mL三氯甲烷溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应1小时至 原料对硝基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止加热，搅拌冷却到室温，然后用5%碳酸 钾溶液调节pH至7-8，搅拌30分钟后，得到黄色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到黄 色晶体2-亚胺-3-对硝基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉8. 89g，m. p. 168 169°C ， 摩尔收率为64. 2%。
实施例4 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入黄色晶体对 硝基苯基硫脲(10. 2g， 50mmo1)和100mL苯中，搅拌下控制25 °C以下，滴加(9. 0g， 50mmo1) 3-溴-2， 4-戊二酮的15mL苯溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应1小时至原料对 硝基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止加热，搅拌冷却到室温，然后用5%碳酸钾溶液 调节pH至7-8，搅拌30分钟后，得到黄色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到黄色晶 体2-亚胺-3-对硝基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉4. 85g，m. p. 168 169°C ，摩尔 收率为35.0%。
实施例5 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入黄色晶体对 硝基苯基硫脲(10.2g，50mmo1)和100mL丙酮中，搅拌下控制25 。C以下，滴加(9. 0g， 50mmol)3-溴-2， 4-戊二酮的15mL丙酮溶液，滴加完毕，硫脲溶解，体系成黄色溶液。开始 加热，回流反应1小时至原料对硝基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止加热，搅拌冷 却到室温，然后用5X碳酸钾溶液调节pH至7-8，搅拌30分钟后，得到黄色固体。抽滤，滤 饼用水淋洗后，重结晶得到4-甲基-5-乙酰基_2-(取代胺基)-噻唑(不是目标产物)， 12. 6g，m.p. 208-209°C (lit. 205°C )，摩尔收率为90. 3% 。而目标产物2-亚胺-3_对硝基苯 基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉是从母液中慢慢析出，极少量0. 28g，m. p. 168 169°C ， 摩尔收率为2. 0%。
实施例6 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入黄色晶体对 硝基苯基硫脲(10.2g，50mmo1)和lOOmL丙酮中，搅拌下控制25 °C以下，滴加(9. Og， 50mmol)3-氯-2， 4-戊二酮的15mL丙酮溶液，滴加完毕，硫脲溶解，体系成黄色溶液。开始 加热，回流反应1小时至原料对硝基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止加热，搅拌冷 却到室温，然后用5X碳酸钾溶液调节pH至7-8，搅拌30分钟后，得到黄色固体。抽滤，滤 饼用水淋洗后，重结晶得到4-甲基-5-乙酰基_2-(取代胺基)-噻唑(不是目标产物)， 12. 89g， m. p. 208-209°C (lit. 205°C )，摩尔收率为93. 1%。而目标产物2-亚胺-3-对硝 基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉并没有得到。
实施例7 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入黄色晶体对硝基 苯基硫脲(10. 2g，50mmo1)和lOOmL四氯化碳中，搅拌下控制25。C以下，滴加(10. 74g，60mmol) 3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应1小时至 原料对硝基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止加热，搅拌冷却到室温，然后用5%碳 酸钾溶液调节PH至7-8，搅拌30分钟后，得到黄色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶 得到黄色晶体黄色晶体2-亚胺-3-对硝基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉11. 66g， m. p. 168 169。C，摩尔收率为84. 2%。
实施例8 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入黄色晶体对硝基 苯基硫脲(10. 2g，50mmo1)和lOOmL四氯化碳中，搅拌下控制25。C以下，滴加(13. 74g， 75mmol) 3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应1小时至 原料对硝基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止加热，搅拌冷却到室温，然后用5%碳 酸钾溶液调节PH至7-8，搅拌30分钟后，得到黄色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶 得到黄色晶体黄色晶体2-亚胺-3-对硝基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉10. 13g， m. p. 168 169。C，摩尔收率为73. 2%。
实施例9 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入苯基硫脲(7. 6g， 50,1)和lOOmL四氯化碳中，搅拌下控制25。C以下，滴加(9. Og， 50mmol) 3-溴-2， 4-戊 二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制常温25t:反应12小时至原料苯基硫脲(TLC跟 踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5X碳酸钾溶液调节pH至7-8，搅拌30分钟后， 得到黄色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到淡黄色晶体2-亚胺-3-苯基-4-甲 基-5-乙酰基_4-噻唑啉8. 393g， m. p. 128 129。C，摩尔收率为72. 3% 。 IR(KBr) :3324， 3283,3053,2995，1585，1495，1383，1358，1326，1252，1092，1021，907，749，694，644，590， 521 ,HNMR(400MHz， CDC13) S :7. 48-7. 58 (m， 3H， ph) ， 7. 25-7. 27 (m， 2H， ph) ， 2. 35 (s， 3H， (C =0)CH3)，2. 21(s，3H， (C = C)CH3) ;EIMSm/z(%) ;232[M+] (98) 217 (12) ， 189 (13) ， 130 (7)， 118 (94)，91(7)，77(89) ，51(37) ;HRMS(APCI) -calculated mass (M+H)233. 0760 ;found 233. 0749 实施例10 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入邻氯苯基硫脲 (9. 3g，50翻l)和100mL四氯化碳中，搅拌下控制25。C以下，滴加(9. 0g， 50,1) 3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制8(TC回流反应12小时至原料邻氯苯基硫 脲(TLC跟踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5X碳酸钾溶液调节pH至7-8，搅拌30 分钟后，得到白色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到白色晶体2-亚胺-3-邻氯苯 基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉10. 47g， m. p. 90 92。C，摩尔收率为78. 6% 。
IR(KBr) :3252，1622，1382，1476，1435，1383，1363，1326，1237，1113，1021,754， 595 ,HNMR(400MHz， CDC13) S :7.61(q，lH， J = 8. 4Hz， J = 4. 0Hz， ph) ， 7. 47 (m， 2H， ph)， 7. 36(q， 1H， J = 8. 0Hz， J = 4. OHz，ph) ，2. 36(s，3H， (C = 0)CH3) ，2. 19(s，3H， (C = C)CH3); EIMSm/z(% ) :266[M+] (32) ， 231 (99) ， 189 (17) ， 152 (60) ， 111 (17) ， 75 (20)
实施例11 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入对氯苯基硫脲 (9. 3g，50翻l)和100mL四氯化碳中，搅拌下控制25°C以下，滴加(9. Og， 50,1) 3-溴-2，4_戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制80°C回流反应6小时至原料对氯苯基硫脲 (TLC跟踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5X碳酸钾溶液调节pH至7-8，搅拌30分 钟后，得到淡黄色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到淡黄色晶体2-亚胺-3-对氯苯 基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉10. 22g，m. p. 121 123。C，摩尔收率为76. 7% 。
IR(KBr) :3207,3014，1652，1633，1587，1489，1383，1315，1266，1220，1087，1063， 1012,852,598 ; 力NMR (400MHz ，CDC13) S :7. 53 (d， 2H， J = 8. 4Hz， ph) ， 7. 21 (d， 2H， J = 8. 4Hz， ph)， 2. 35 (s， 3H， (C = 0) CH3) ， 2. 22 (s， 3H， (C = C) CH3);EIMSm/z( % ) :266 [M+] (90) ， 251 (20) ， 152 (99) ， 129 (15) ， 111 (57) ， 97 (15)， 83 (20) 75 (30) ， 69 (28) ， 60 (32) ， 55 (45)
实施例12 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入3， 4_ 二氯 苯基硫脲(11.2g，50mmo1)和100mL四氯化碳中，搅拌下控制25 。C以下，滴加(9. Og， 50mmo1) 3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制80°C回流反应12小时 至原料3，4-二氯苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5%碳酸钾溶 液调节pH至7-8，搅拌30分钟后，得到淡黄色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到淡 黄色晶体2-亚胺-3-(3， 4- 二氯苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉7. 92g， m. p. 195 196。C，摩尔收率为52. 6% IR(KBr) :3444，3306，3081，3056，1647，1628，1603，1548，1471，1375，1304，1258， 1130，1091，1032，948，863，827，803，762，677，588，515 丄HNMR(500MHz，CDCl3) S :7. 63 (d， 1H， J = 8. 5Hz， ph) ， 7. 40 (d， 1H， J = 2. 5Hz， ph)， 7. 15 (dd， 1H， Jl = 8. 5Hz， J2 = 2. 5Hz， ph) ， 2. 34 (s， 3H， (C = 0) CH3) ， 2. 24 (s， 3H， (C = C)
CH3)EIMSm/z( % ) :299 [M+2] (99) ， 285 (20) ， 257 (10) ， 186 (73) ， 145 (30) ， 109 (30)， 75 (7) ，43 (8) ;HRMSm/z cald. (found.) :300.9945(300.9963)
实施例13 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入对乙氧基苯 基硫脲(10. 8g， 50mmo1)和100mL四氯化碳中，搅拌下控制25 。C以下，滴加(9. 0g， 50mmo1) 3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制80°C回流反应12小时至 原料对乙氧基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5%碳酸钾溶液调 节pH至7-8，搅拌30分钟后，得到淡红色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到淡红色 晶体2-亚胺-3-对乙氧基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉6. 2g， m. p. 113 115°C， 摩尔收率为44. 9%。 IR(KBr) :3596，3391，3294，2973，2928，1582，1561，1511，1358，1321，1250，1175， 1009，908，825，784，587 ; 丄HNMR(500MHz，CDCl3) S :7. 14 (d， 2H， J = 6. 5Hz， ph) ， 7. 02 (d， 2H， J = 6. 5Hz， ph)， 4. 07(q，2H， J = 7. 0Hz，CH2) ，2. 34(s，3H， (C = 0)CH3) ，2. 21(s，3H， (C = C)CH3) ， 1. 45(t，3H， J = 7. 0Hz， CH2CH3).EIMSm/z( % ) :276 [M+] (99) ， 262 (15) ， 249 (3) ， 230 (20) ， 163 (76) ， 117 (55)，
876(30) ，50(10) ;HRMSm/z cald. (found.) :277. 1013(277. 1005)
实施例14 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入白色晶体间甲 基苯基硫脲(8. 7g，50mmo1)和lOOmL四氯化碳中，搅拌下控制25。C以下，滴加(9. 0g， 50mmol) 3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制80°C回流反应3小时至 原料间甲基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5%碳酸钾溶液调节 pH至7-8，搅拌30分钟后，得到灰白色粉末。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到灰白色晶 体2-亚胺-3-间甲基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉8. 2g， m. p. 142 143。C，摩尔 收率为66. 7% 。 IR(KBr) :3299，3208，3059，2993，1593，1490，1385，1356，1323，1233，1182，1101， 1001， 910， 798， 764， 746， 692， 589， 499 丄HNMR(500MHz，CDCl3) S :7. 46 (t， 1H， J = 7. 5Hz， ph) ， 7. 33 (d， 1H， J = 8. 0Hz， ph)， 7. 05 (d， 2H， J = 8. 5Hz， ph) ， 2. 43 (s， 3H， ph_CH3) ， 2. 36 (s， 3H， (C = 0) CH3) ， 2. 22 (s， 3H， (C
=C) CH3)EMSm/z( % ) :245 [M+] (99) ， 231 (11) ， 203 (7) ， 132 (43) ， 91 (35) ， 71 (10) ， 65 (15)， 57(8) ;HRMSm/z cald. (found.) :247.0907(247.0899)
实施例15 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入白色晶体邻甲 基苯基硫脲(8. 7g，50mmo1)和100mL四氯化碳中，搅拌下控制25。C以下，滴加(9. 0g， 50mmol)3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制8(TC回流反应3小时至 原料邻甲基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5%碳酸钾溶液调 节pH至7-8，搅拌30分钟后，得到黄色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到黄色晶体 2_亚胺-3-邻甲基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉6. 31g， m. p. 102 104°C ，摩尔收 率为51. 3%。 IR(KBr) :3612，3056，3018，2975，2945，2917，1627，1570，1487，1358，1324，1230， 1143，1105，1057，1002，912，838，767，581，455 ; 力NMR(500MHz， CDC13) S :7.65(d，lH， J = 2. 0Hz， ph) ， 7. 33-7. 36 (m， 2H， ph)， 7. 23-7. 25(m，2H， ph) ， 2. 23 (s， 3H， (C = 0) CH3) ， 2. 10 (s， 3H， (C = C) CH3) ， 2. 29 (s， 3H， ph_CH3);E頂Sm/z( % ) :246 [M+] (98) ， 231 (75) ， 203 (27) ， 170 (28) ， 132 (68) ， 118 (40)， 91 (63) ，71 (59) ，57 (72);匪S(APCI) -calculated mass (M+H) 247. 0884 ;found247. 0899
实施例16 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入白色晶体间氯 苯基硫脲(9. 33g，50mmo1)和100mL四氯化碳中，搅拌下控制25 °C以下，滴加(9. 0g， 50mmol)3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制8(TC回流反应4小时至 原料间氯苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5%碳酸钾溶液调节 pH至7-8，搅拌30分钟后，得到奶白色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到白色晶体 2_亚胺-3-间氯苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉8. 51g， m. p. 156 158"，摩尔收率 为63. 9%。
IR(KBr) :3329,3063，1577，1472，1424，1383，1358，1322，1212，1081，1001，908， 848，802，750，701，589，499 丄HNMR (500MHz ， CDC13) S :7. 47—7. 52 (m， 2H， ph) ， 7. 29 (s， 1H， ph) ， 7. 18 (m， 1H， J = 2. 0Hz ， ph) ， 2. 34 (s ， 3H， (C = 0) CH3) ， 2. 23 (s ， 3H， (C = C) CH3)EMSm/z( % ) :265 [M+] (84) ， 251 (13) ， 223 (8) ， 152 (64) ， 111 (32) ， 85 (6) ， 75 (16)， 57(5) ;HRMSm/z cald. (found.) :267.0359(267.0353)
实施例17 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入白色晶体对羟 基苯基硫脲(8.4g，50mmo1)和lOOmL四氯化碳中，搅拌下控制25 °C以下，滴加(9. Og， 50mmol)3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制8(TC回流反应2小时至 原料对羟基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5%碳酸钾溶液调节 pH至7-8，搅拌30分钟后，得到类白色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到类白色晶 体2-亚胺-3-对羟基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉9. 9g， m. p. 238 239°C ，摩尔 收率为79. 8% 。 IR(KBr) :3453，3281，3058，2656，1624，1582，1514，1441，1393，1357，1277，1233， 1169，1116，1018，908，839，808，751，701，662，564，536EMSm/z ( % ) :248 [M+] (98) ， 233 (26) ， 205 (6) ， 178 (5) ， 134 (97) ， 93 (16) ， 65 (26)， 52(6) ;HRMSm/z cald. (found.) :249.0690(249.0692)
实施例18 在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的250ml四口烧瓶中加入白色晶体间羟 基苯基硫脲(8.4g，50mmo1)和100mL四氯化碳中，搅拌下控制25。C以下，滴加(9. 0g， 50mmo1) 3-溴-2， 4-戊二酮的15mL四氯化碳溶液，滴加完毕，控制80°C回流反应2小时至 原料对羟基苯基硫脲(TLC跟踪监测)反应完。停止反应，搅拌下，后用5%碳酸钾溶液调节 pH至7-8，搅拌30分钟后，得到类白色固体。抽滤，滤饼用水淋洗后，重结晶得到类白色晶 体2-亚胺-3-间羟基苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉6. 5g， m. p. 258 259°C ，摩尔 收率为52.4%。 IR(KBr) :3439，3334，3059，2666，1624，1583，1483，1381，1361，1321，1287，1246， 1195，1105，1002，868，804，784，742，693，648，591 EMSm/z (% ) :248 [M+] (98) ， 233 (17) ， 205 (15) ， 178 (7) ， 134 (97) ， 93 (35) ， 65 (40)， 53(6);匪Sm/z cald. (fnd.) :249.0691(249.0692) 从实施例6中可以看到，用3-氯- ，4-戊二酮与取代基硫脲反应得不到本发明的 目标产物。
权利要求
2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉，其结构为式I)所示式中R为H、处于苯环不同取代位置的卤素、烃基、含氧基团或含氮基团。F2009101570302C00011.tif
2. 2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉的化学合成方法，其特征 在于3-溴戊二酮与取代苯基硫脲在有机溶剂I中于温度T下滴加反应，滴加完毕后加热 回流反应，用TLC检测反应进度，至取代苯基硫脲反应完毕，再冷却至室温，用碱性溶液调 pH至7-8，析出固体物，过滤，用水淋洗、重结晶后得目标产物。
3. 如权利要求2所述的2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉的 化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂I为下列一种或一种以上任意比例的混合物 二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、四氯化碳、丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃等。
4. 如权利要求3所述的2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉的 化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂I为四氯化碳和三氯甲烷之一，其用量为取代 苯基硫脲质量的5-20倍。
5. 如权利要求2或3或4所述的2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻 唑啉的化学合成方法，其特征在于所述的原料摩尔比为取代苯基硫脲3-溴戊二酮为i : i i. 5。
6. 如权利要求2或3或4所述的2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻 唑啉的化学合成方法，其特征在于所述的滴加时的温度为25t:以下。
7. 如权利要求5所述的2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉的 化学合成方法，其特征在于所述的反应时的回流温度为25 IO(TC。
全文摘要
2-亚胺基-3-(取代苯基)-4-甲基-5-乙酰基-4-噻唑啉，其结构为式I)所示式中R为H、处于苯环不同取代位置的卤素、烃基、含氧基团或含氮基团。
文档编号C07D277/40GK101768134SQ200910157030
公开日2010年7月7日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者史海波, 林燕芳, 胡惟孝 申请人:浙江医药高等专科学校