专利名称：一种新路线的克林霉素磷酸酯化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新路线的克林霉素磷酸酯化合物，属于药物合成领域。
背景技术：
克林霉素(Clindamycin)，化学名为7 (s)-氯-7-脱氧林可霉素，和林可霉素具有相同的抗菌机制和抗菌谱，但抗菌效果可提高4-8倍。对革兰氏阳性菌尤其是厌氧菌的作用突出是本品的一大特点。克林霉素以盐酸盐形式口服后吸收良好，胃和十二指肠中的食物不影响它的吸收；血浆半衰期为2-5h，大部分在体内已代谢，只有约10%从尿中排出；血浆半衰期在肾功能不全的病人中略有延长，但不需调整剂量，使用前不需进行过敏性试验，对青霉素、红霉素、林可霉素耐药的细菌有效。 克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)作为克林霉素的酯化物给药后很快水解为克林霉素，它可通过胃肠外途径如肌注、静注给药以减少口服给药时对胃肠产生的副作用。克林霉素磷酸酯具有良好的脂溶性和渗透性，骨中含药浓度高，研究表明，克林霉素磷酸酯水解为克林霉素后大部分被吸收，几乎很少从尿中排出，比盐酸克林霉素的生物利用度高，适用于敏感细菌所致的各种感染，尤其对骨髓炎和各种厌氧菌引起的感染效果明显。 克林霉素磷酸酯，其化学名称为(2S-反式)-6-(卜甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代_甲基_7-氯-6， 7， 8-三脱氧-L-苏式-a _D_半乳糖吡喃糖苷_2_ 二氢磷酸酯，分子式(^HmC1N208PS，分子量504. 97，结构式为
OPO(OH)2
(I) 文献报道的克林霉素磷酸酯合成工艺中，对3、4位羟基进行保护，通常用形成亚芳基和亚丙基的方法。但由于亚芳基难于脱除，在生产中不被采用；亚丙基保护具有易于操作，脱保护条件温和、成本低等优点，在生产中被广泛采用。但由于后者为一可逆反应，反应不完全而导致最终产物中相关物质过高不符合药典标准要求。同时，保护后的克林霉素磷酰化须在大量无水吡啶溶剂中进行，由于吡啶价格昂贵，毒性大，回收纯化困难，导致生产成本过高，缺乏市场竞争力。随着原料药市场竞争的加剧 质量标准的提高，开展克林霉素磷酸酯合成新工艺的研究，对提高产品质量，保证用药安全、降低生产成本，参与国际市场竞争具有重要的实际意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯化合物的合成方法，解决了现有技术 存在的问题，从一定程度上提高了产品质量，降低了生产成本，保障了临床应用的安全性。
本发明提供的技术方案如下 本发明提供一种式(I)所示的克林霉素磷酸酯的合成方法，其包括由式(III)所 示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素和磷酰化剂三氯氧磷(P0C13)在催化剂存在下进行磷 酰化反应制得式(II)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯的步骤，
an) (ii)<formula>formula see original document page 6</formula> 其特征在于所述的催化剂为N， N- 二异丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶。
其中，上述所述的合成方法，其中所述的催化剂N， N-二异丙基乙胺和3，4-氧 代-异亚丙基克林霉素体积重量比为2 : l，催化剂N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-异 亚丙基克林霉素重量比为O. 1 : 1。 上述所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的温度控制在-10 5°C 、优选0
5°C。 上升所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、四氢 呋喃、氯仿，优选所述的溶剂为四氯化碳。 优选地，上述所说的合成方法，其还包括由式(IV)所示的克林霉素和丙酮反应生 成式(III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素的步骤，和由式(II)所示的3，4-氧代-异
亚丙基克林霉素磷酸酯水解生成式(I)所示的克林霉素磷酸酯的步骤，
<formula>formula see original document page 7</formula>CH3
(II) (I) 其中，所述的合成方法，其特征在于 (1)将式(IV)的克林霉素加入到丙酮中，再加入氯化锌粉末，室温搅拌反应，生成 式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素； (2)将式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮气保 护，然后加入N， N-二异丙基乙胺和N， N-二甲氨基吡啶，将此混合物冷却到Ot:，缓慢滴加
三氯氧磷，维持反应温度不超过5t:，反应生成式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷
酸酯； (3)将式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯加入到乙酸和水中，然后加 热，生成式(I)的克林霉素磷酸酯。 最优选地，上述所述的合成方法，其特征在于 (1)将式(IV)的克林霉素加入到丙酮中，再加入氯化锌粉末，室温搅拌反应，减压 蒸馏，然后加入碳酸氢钠溶液和乙醚，搅拌，静置，分层，洗涤，干燥，减压蒸馏得粘稠物，用 乙酸乙酯重结晶，得式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素； (2)将式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮气保 护，然后加入N， N- 二异丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶，将此混合物冷却到(TC ，缓慢滴加三 氯氧磷，维持反应温度不超过5°C ，搅拌反应，静置，分层，洗涤，干燥，减压浓縮，得式(II) 的3， 4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯。
(3)将式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯加入到乙酸和水中，然后加 热到85°C ，反应，再减压蒸除乙酸，然后加入水和无水乙醇，冷却到5°C ，搅拌，析出固体，过 滤，用乙醇洗涤，干燥，得式(I)的克林霉素磷酸酯。 优选地，上述所述的合成方法，步骤(1)和步骤(2)中静置分层后，有机相用水分 多次洗涤，再用无水硫酸钠干燥。 作为本发明另一目的，还提供一种式(II)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素 磷酸酯的合成方法，包括由式(III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素和磷酰化剂三氯 氧磷(P0C13)在催化剂存在下进行磷酰化反应制得的步骤，
<formula>formula see original document page 8</formula> 其特征在于所述的催化剂为N， N- 二异丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶。
其中，所述的合成方法，其中所述的催化剂N， N- 二异丙基乙胺和3， 4-氧代-异亚 丙基克林霉素体积重量比为2 : l，催化剂N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-异亚丙基克 林霉素重量比为0. 1 : 1。 其中，所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的温度控制在-10 5°C 、优选0 5°C ;所述的磷酰化反应的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿，优选所述的溶剂为 四氯化碳。 文献采用三氯氧磷作为反应试剂，使用量比较大，且需要大量吡啶，且反应温度比 较低_40°C，比较难工业化，本合成方法采用适当的羟基保护后，然后选用特定的催化剂，用 三氯氧磷作为磷酰化剂，且使用量只有1. 5倍，取得了很好效果，特别是大大降低三氯氧磷 和吡啶类催化剂的用量，提高产品纯度和质量，工艺更适于工业化生产，为工业化改进奠定 了基础。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。 实施例1 3， 4-氧代_异亚丙基克林霉素的合成 将100克(0. 24mol)的克林霉素加入到1500ml的丙酮中，然后加入35克 (0. 26mol)氯化锌粉末，在室温搅拌反应12小时，减压蒸馏回收大部分丙酮，然后加入5% 的碳酸氢钠溶液500ml和500ml乙醚，搅拌，静置，分层，有机相分别用300ml的蒸馏水洗 涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粘稠物，用乙酸乙酯重结晶，得产品99.2克，收率 89%，纯度为99. 9%。 实施例2 3， 4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯的合成
将50克(0. 11mol)3，4-氧代-异亚丙基克林霉素加入到300ml的四氯化碳中，通 入氮气保护，然后加入N， N- 二异丙基乙胺100ml和N， N- 二甲氨基吡啶5克，将此混合物
冷却到ot:，缓慢滴加23克的三氯氧磷，维持反应温度不超过5t:，然后在ot:反应l小时，
静置，分层，有机相分别用200ml的水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，在5(TC减压浓縮，得产品 54. 5克，收率92%，纯度为99. 7%。
实施例3克林霉素磷酸酯的合成 将40克的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯加入到200ml乙酸和40ml水中， 然后加热到85t:，反应1. 5小时，然后减压蒸馏出去大部分乙酸，再加入100ml水和300ml 无水乙醇，冷却到5t:，搅拌，析出固体，过滤，用乙醇洗涤，6(rC干燥，得产品33.3克，收率 90%，纯度为99. 7%， Mp :209。C。
元素分析C18H34C1N208PS 分子量504. 97 理论值C :42. 8%， H :6. 8%， N :5. 5%， 0 :25. 4%， P :6. 1%， Cl :7. 0%， S :6. 4% ;
实测值C :42. 7%， H :6. 9%， N :5. 6%， 0 :25. 3%， P :6. 0%， Cl :7. 2%， S :6. 3%
iHNMR(CD30D) S 7. 2—7. 45 (5H， m， Ph—H) ， 5. 47 (1H， d， CONH) ， 5. 11 (2H， m， ArCH20)， 4. 1-4. 8 (5H， m， 50CH—) ， 3. 89 (1H， m， R-CHC1) ， 3. 76 (2H， m， 2NCH—) ， 2. 2—2. 5 (3H， m， N_CH3)， 2. 18 (3H， S， S-CH3) ， 0. 8 (3H， T， CH2CH3) ， 1. 24 (3H， m， CH3CHC1) ， 1. 45 (6H， m， 3HCH2)。
权利要求
一种式(I)所示的克林霉素磷酸酯的合成方法，其包括由式(III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素和磷酰化剂三氯氧磷(POCl3)在催化剂存在下进行磷酰化反应制得式(II)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯的步骤，其特征在于所述的催化剂为N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲氨基吡啶。F2009102298828C0000011.tif
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其中所述的催化剂N，N-二异丙基乙胺和3，4-氧 代-异亚丙基克林霉素体积重量比为2 : l，催化剂N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-异 亚丙基克林霉素重量比为0. 1 : 1。
3. 根据权利要求1-2所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的温度控制在-10 5"、优选0 5°C。
4. 根据权利要求1-3所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的溶剂为四氯化碳、二 氯甲烷、四氢呋喃、氯仿，优选所述的溶剂为四氯化碳。
5. 根据权利要求l-4所说的合成方法，其还包括由式(IV)所示的克林霉素和丙酮反 应生成式(III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素的步骤，和由式(II)所示的3，4-氧 代_异亚丙基克林霉素磷酸酯水解生成式(I)所示的克林霉素磷酸酯的步骤，<formula>formula see original document page 3</formula>
6. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于(1) 将式(IV)的克林霉素加入到丙酮中，再加入氯化锌粉末，室温搅拌反应，生成式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素；(2) 将式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮气保护，然 后加入N，N- 二异丙基乙胺和N，N- 二甲氨基吡啶，将此混合物冷却到Ot:，缓慢滴加三氯氧 磷，维持反应温度不超过5t:，反应生成式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯；(3) 将式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯加入到乙酸和水中，然后加热， 生成式(I)的克林霉素磷酸酯。
7. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于(1) 将式(IV)的克林霉素加入到丙酮中，再加入氯化锌粉末，室温搅拌反应，减压蒸 馏，然后加入碳酸氢钠溶液和乙醚，搅拌，静置，分层，洗涤，干燥，减压蒸馏得粘稠物，用乙 酸乙酯重结晶，得式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素；(2) 将式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮气保护，然 后加入N，N- 二异丙基乙胺和N，N- 二甲氨基吡啶，将此混合物冷却到Ot:，缓慢滴加三氯氧 磷，维持反应温度不超过5t:，搅拌反应，静置，分层，洗涤，干燥，减压浓縮，得式(II)的3， 4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯。(3)将式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸 酯加入到乙酸和水中，然后加热到85°C ，反应，再减压蒸除乙酸，然后加入水和无水乙醇，冷<formula>formula see original document page 3</formula>却到5t:，搅拌，析出固体，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得式(i)的克林霉素磷酸酯。
8. —种式(II)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯的合成方法，包括由式 (III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素和磷酰化剂三氯氧磷(P0C13)在催化剂存在下 进行磷酰化反应制得的步骤，(III) (II)其特征在于所述的催化剂为N， N- 二异丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶。
9. 根据权利要求9所述的合成方法，其中所述的催化剂N，N-二异丙基乙胺和3，4-氧 代-异亚丙基克林霉素体积重量比为2 : l，催化剂N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-异 亚丙基克林霉素重量比为0. 1 : 1。
10. 根据权利要求8或9所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的温度控制在-10 5t:、优选o 5t:;所述的磷酰化反应的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿，优选所述的溶剂为四氯化碳。
全文摘要
一种新路线的克林霉素磷酸酯化合物，具体地说，采用克林霉素作为起始反应原料，经羟基保护后，再经磷酰化和水解反应得到克林霉素磷酸酯化合物。本发明方法选用特定的催化剂，用三氯氧磷作为磷酰化剂，相对于现有技术，大大降低三氯氧磷量，降低生产成本，工艺更适于工业化。
文档编号C07H15/16GK101704852SQ20091022988
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者杨明贵 申请人:海南美兰史克制药有限公司