专利名称：甲状腺受体配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的新化合物，其是甲状腺受体(thyroid receptor, TR)配体并且优选地对甲状腺激素受体β具有选择性，所述通式(I)的新化合物包括其互变异构形式、其异构体(包括其立体异构体和区域异构体(regioisomer))、其可药用盐、其多晶形式以及其合成中所涉及的新中间体。此外，本发明涉及制备这些化合物、其互变异构形式、其合成中所涉及的新中间体、其可药用盐的方法，还涉及使用这些化合物的方法以及含有它们的药物组合物。
权利要求
1.通式⑴的化合物，
2.权利要求1的化合物，其中&选自线性或有支链的(C1-C6)烷基、苯基、苯甲酰基、苄基、羧酰胺或磺酰胺基团，这些基团的每一个进一步被合适的取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中R8表示(C1-C6)烷基。
4.权利要求1的化合物，其中所述芳基选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满、联苯基。
5.权利要求1的化合物，其中所述杂芳基基团选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 P恶唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异#恶唑基7恶二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、批啶并呋喃基、批啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、批唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、 吩·ρ恶嗪基、苯并ρ恶唑基、苯并噻唑基。
6.权利要求1的化合物，其中在烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基或环烷基上的所述取代基选自羟基、卤素、氰基、选自以下的任选取代的基团=(C1-C6)烷基、卤代烷基、烷氧基、氧代、芳基、芳氧基、芳烷基、酰基、烷硫基、硫代烷基。
7.权利要求1的化合物，其中当&上存在取代基时，其选自卤素、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其选自2-(((3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3,5-二氯-4-((6-羟基-[1，1'-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸； 2-(((3,5-二溴-4-((6-羟基-[1，1'-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸； 2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3,5-二溴-4-((6-羟基-[1，1'-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；2-(( (3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(( (3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-苯基乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸； 2-(((3,5-二溴-4-((6-羟基-[1，1'-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；2-(((3,5-二溴-4-((6-羟基-[1，1'-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸；2- (((4- (3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5- 二溴苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸； 2-(((4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(叔丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3,5-二溴-4-(3-乙基-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-溴苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-((3-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-((3-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(N，N-二乙基氨磺酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(N-环己基氨磺酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；2- (((4- (3- (N- ((1R，2R，4S)-双环[2. 2. 1]庚-2-基)氨磺酰基)~4~ 羟基苯氧基)-3， 5_ 二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基) 氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-甲苯磺酰基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸。
9.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的式(I)化合物以及可药用载体、 稀释剂或赋形剂。
10.一种预防或治疗由血脂异常或肥胖引起的疾病的方法，包括向有此需要的患者施用有效、无毒量的前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物或合适的药物组合物。
11.一种用于治疗/减轻血脂异常或肥胖的药物，其包括向有此需要的患者施用前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
12.前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物、其药物组合物和含有其的药物作为适用于治疗前述权利要求中任一项所述疾病的药物的用途。
13.中间体，选自2-(((3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3,5-二氯-4-((6-甲氧基_[1，1'-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基) 氧基)乙酸乙酯；2-(( (3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3,5- 二溴-4- (3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-((6-甲氧基_[1，1'-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基) 氧基)乙酸乙酯；2-(((3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2- (((4- (3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5- 二溴苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯； 2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-((6-甲氧基_[1，1'-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基) 氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3,5- 二溴-4- (3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯；2-(( (3-苄基-4-甲氧基苯氧基)_3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯； 2-(( (3-苄基-4-甲氧基苯氧基)_3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-苯基乙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-乙氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-((6-甲氧基_[1，1'-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基) 氧基)-2-甲基丙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-((6-甲氧基_[1，1'-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基) 氧基)丁酸乙酯；2- (((4- (3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5- 二溴苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯；2-(((4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(叔丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-(3-乙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯； 2-(((3,5- 二溴-4- (3- (4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基) 丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基) 氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(N-异丙基氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(N，N-二乙基氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基) 氧基)丙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-(3-(N-环己基氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((4-(3-(N-((lR，2R，4S)_ 双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基)氨磺酰基)_4_ 甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基) 氧基)乙酸乙酯；2-(((3,5- 二溴-4- (4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基) 氧基)丙酸乙酯。
14.权利要求13中的化合物，其适合作为制备式(I)化合物的中间体。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新化合物，其为甲状腺受体的配体并且优选地对甲状腺激素受体β(TR-β)具有选择性。而且，本发明涉及制备这些化合物、其互变异构形式、其合成中所涉及的新中间体、其可药用盐的方法，还涉及使用这些化合物的方法以及含有它们的药物组合物。
文档编号C07D211/96GK102197019SQ200980142680
公开日2011年9月21日 申请日期2009年10月22日 优先权日2008年10月27日
发明者普雷蒂·拉瓦尔, 绍林·拉瓦尔 申请人:卡迪拉保健有限公司