专利名称：制备四嗪衍生物的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备四嗪衍生物的改进的工艺。特别地，本发明涉及一种制备工业上可行的替莫唑胺及其衍生物的工艺，由此通过在适当选择的溶剂中吸收有害的异氰酸酯尤其是MIC来安全地处理它们。背景替莫唑胺(TMZ)是显示出抗肿瘤活性的咪唑并四嗪衍生物。TMZ的体内活性归于其有效的甲基化活性。TMZ是以含有5mg、20mg、100mg或250mg TMZ的胶囊形式以商标名 TEM0DAR可得到的。TMZ显示为治疗难治的间变性星形细胞瘤、脑瘤形式、多形性胶质母细胞瘤和转移性黑色素瘤。TMZ是具有化学结构3，4_ 二氢-3-甲基_4_氧代咪唑并[5，l_d] 1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺或3-甲基-8-氨基羰基-咪唑并[5，l-d]-l，2，3，5-四氮嗪_4_ (3H)-酮的
化合物的缩写。其具有以下结构
权利要求
1. 一种制备式(I)的四嗪衍生物或其药学上可接受的盐的工艺
2.根据权利要求1所述的工艺，其中R1是甲基，且民和R4是相同的且都是氢原子。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的工艺，其中所述溶剂是二噁烷。
4.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中步骤i)包括热解N'-甲基-N，N-二苯基脲。
5.根据权利要求4所述的工艺，其中所述N'-甲基-N，N-二苯基脲的热解进行1小时至5小时。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的工艺，其中所述N'-甲基-N，N-二苯基脲的热解在从200°C至300°C的温度下进行。
7.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中在步骤(iii)中得到的反应混合物被维持在35°C至90°C持续6小时至M小时。
8.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述式(III)的化合物与所述式(II)的化合物的摩尔比为从1.8 1至5 1。
9.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中，溶解所述式(III)的化合物的所述溶剂与所述式(II)的化合物的比率为从2 1至10 1。
10.一种式(I)的化合物，通过根据前述权利要求中任一项所述的工艺得到。
11.根据权利要求10所述的替莫唑胺，具有从98%至99.5%的纯度。
12.—种组合物在合成如前述权利要求中任一项所定义的式(I)的化合物中的用途， 所述组合物包含吸收到如前述权利要求中任一项所定义的溶剂中的如前述权利要求中任一项所定义的式(III)的化合物。
13.一种制备如以上所要求保护的四嗪衍生物的工艺，所述工艺在本文基本上在实施例和图中例证。
全文摘要
本发明提供了一种制备式(I)的四嗪衍生物或其药学上可接受的盐的工艺，其中，R1表示氢原子、直链的或支链的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基是未被取代的或被选自以下的1个、2个或3个取代基取代卤素原子、直链的或支链的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基和苯基，所述苯基是未被取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和硝基；或R1表示C3-C8环烷基；且R2表示式-(C＝O)NR3R4的基团，其中R3和R4独立地选自氢原子、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C8环烷基，该工艺包括i)提供式(III)的化合物R1-N＝C＝O，其中R1是如所定义的；ii)将式(III)的化合物吸收到溶剂中以得到式(III)的化合物的溶液；iii)将式(II)的化合物加到如此得到的溶液中，以得到如上所定义的式(I)的化合物，其中R2是如上所定义的；iv)通过加入水来分解剩余的任何过量的式(III)的化合物；以及v)任选地，用药学上可接受的酸或碱使如此得到的化合物成盐。
文档编号C07D487/04GK102256978SQ200980149596
公开日2011年11月23日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年11月24日
发明者拉詹·古普特, 普拉温·巴维斯卡, 罗希特·查图维迪 申请人:利莱恩斯生命科学有限公司