专利名称：一种7-氨基-3-磺酸基四氮唑硫甲基头孢烷酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及头孢类第二代广谱、长效抗菌素头孢尼西钠的重要中间体的合成，即 7-氨基-3-磺酸基四氮唑硫甲基头孢烷酸(简称7-ACA-3-SMT)的制备方法。
背景技术：
目前，国内外制备头孢尼西钠的中间体，即7-氨基-3-磺酸基四唑硫甲基头孢烷 酸的方法主要是通过以7-氨基头孢烷酸(以下简称7-ACA)为起始原料，在催化剂的催化 作用下与5-巯基-l磺酸甲基四唑双钠盐縮合反应而成，反应条件有以下几种情况1.用 三氟化硼(BF3)_乙腈或三氟化硼_乙醚溶液做催化剂反应；2.加入弱碱，如碳酸氢钠的条 件下反应；3.用六甲基二硅烷保护基团，通过三甲基硅碘烷作催化剂反应；4.用低级烷基 磺酸作催化剂兼溶剂条件下反应。其中三氟化硼催化法最具有反应过程不易破坏头孢母 核、对设备条件要求不苛刻等特点，因此，目前该中间体的制备方法多采用三氟化硼_乙腈 溶液催化，乙腈作为反应溶媒的方法较为实用和多见。但是就三氟化硼_乙腈作催化剂来 说，它存在着反应收率低、纯度低、产品价格昂贵、乙腈回收困难等缺陷，不适合规模化工业 生产。
发明内容
本发明提供一种易操作、成本较低、便于大规模生产的7-氨基-3-磺酸基四唑硫 甲基头孢烷酸的制备方法，以克服目前现有工艺的不足。 为实现本发明目的，这种7-硫胺-3_甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方 法，其特征包括以下步骤 a.在250 500重量份的碳酸二甲酯溶剂中加入100 250重量份的三氟化 硼_碳酸二甲酯溶液，搅拌均匀后依次加入20 50重量份的7-ACA和19 47重量份的 5-巯基-1磺酸甲基四唑双钠盐，然后在12 4(TC、搅拌状态下进行反应；
b.当上述反应7-ACA残留《0. 5%时，停止反应，然后加入30 60重量份的纯化 水后，在15 4(TC下继续反应； c.上述反应进行O. 5 1小时后，降温到5 15t:，然后过滤、洗涤制得7-氨 基-3-磺酸基四唑硫甲基头孢烷酸结晶粗品； d.将上述结晶粗品加入到200 500重量份的纯化水中溶解后，加入10 30重 量份的有机溶剂，用弱碱液调节pH值到0. 9 2. 8并充分搅拌后，再次调节pH值到2. 8 4. 3，然后搅拌、降温到2 l(TC后静置； e.静置O. 5 1小时后，经过滤、洗涤、干燥后制得7-氨基-3-磺酸基四唑硫甲基 头孢烷酸成品。 所述三氟化硼-碳酸二甲酯溶液的重量百分比浓度为18 50% 。
所述有机溶剂采用四氢呋喃、丙酮、异丙醇或其中任意两种的混合物。
所述弱碱液采用碳酸氢钠溶液或氨水溶液。
本发明的机理是7-ACA与SMT在三氟化硼_碳酸二甲酯溶液的催化作用下发生缩 合反应。其化学反应方程式为
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本发明取得的技术进步 1.由于采用三氟化硼_碳酸二甲酯溶液作催化剂，与现有三氟化硼_乙腈溶液和
三氟化硼-乙醚溶液相比，现有工艺反应温度需要降温到o -51:进行反应，而本发明只需
在12 4(TC下即可进行反应，因此反应条件温和简单，对设备和工艺要求较低，同时三氟 化硼_碳酸二甲酯易于储运，降低了生产使用过程的安全隐患。 2.采用三氟化硼_碳酸二甲酯作催化剂反应制得的成品，反应收率可高达90 91.2%，纯度平均可高达98.0%，且色泽浅。而现有工艺中如徐州医学院张玲等研究的 使用六甲基二硅烷保护，用三甲基碘硅烷取代后反应的制备工艺，收率仅为85.3%，纯度 97.6% (HPLC);北京化工大学陈晓峰等研究的利用碳酸氢钠碱性控制反应的工艺，其收率 在87%，纯度97% (HPLC);齐鲁安替制药有限公司的三氟化硼-乙腈溶液作催化剂工艺收 率为87 89. 9%。 3.本发明适合规模化生产，碳酸二甲酯溶媒价格低廉，易于回收且回收率高，可循 环使用，节约成本，解决了三氟化硼_乙腈溶液做催化剂工艺的乙腈价格昂贵、回收困难、 收率低、纯度低、生产成本居高的缺陷；同时碳酸二甲酯作为绿色环保溶剂也克服了乙腈毒 性大、污染环境的缺点。
具体实施方式
实施例1 : a.在250kg碳酸二甲酯溶剂中加入230kg三氟化硼的重量百分比浓度为35%的 碳酸二甲酯溶液，搅拌均匀后依次加入45kg的7-ACA和43kg的5-巯基-1磺酸甲基四唑
双钠盐，然后在2rc、搅拌状态下进行反应； b.当上述反应的7-ACA残留《0.5X时停止反应，然后加入60kg纯化水后，在 25t:下继续反应； c.上述反应进行0. 5 1小时后，降温到12°C，搅拌30分钟后，过滤、洗涤制得 7-氨基_3-磺酸基四唑硫甲基头孢烷酸结晶粗品； d.将上述结晶粗品加入到200kg纯化水中溶解后，在常温20 25t:下，加入15kg 丙酮溶剂，用碳酸氢钠溶液或氨水溶液调节反应液PH值到1. 9并充分搅拌后，再次用碳酸 氢钠溶液或氨水溶液调节PH值到2. 8后，搅拌、降温到2 l(TC后静置；
e.静置0.5 1小时后，析出大量白色晶体，然后过滤、洗涤、干燥后制得7_氨
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4基-3-磺酸基四唑硫甲基头孢烷酸成品61士0.5kg，其中母液返回系统。
实施例2 :本实施例与实施例1不同之处是， a.在350kg碳酸二甲酯溶剂中加入100kg三氟化硼的重量百分比浓度为18%的 碳酸二甲酯溶液，搅拌均匀后依次加入20kg的7-ACA和19kg的5-巯基-1磺酸甲基四唑 双钠盐，然后在12"C、搅拌状态下进行反应； b.当上述反应的7-ACA残留《0. 5X时停止反应，然后加入30kg纯化水后，在 4(TC下继续反应； c.上述反应进行0. 5 1小时后，降温到5t:，搅拌30分钟后，过滤、洗涤制得 7-氨基_3-磺酸基四唑硫甲基头孢烷酸结晶粗品； d.将上述结晶粗品加入到350kg纯化水中溶解后，在常温20 25t:下，加入10kg
的四氢呋喃溶剂，用碳酸氢钠溶液或氨水溶液调节反应液pH值到0. 9并充分搅拌后，再次
用碳酸氢钠溶液或氨水溶液调节PH值到3. 5后，搅拌、降温到2 l(TC后静置； e.静置0.5 1小时后，析出大量白色晶体，然后过滤、洗涤、干燥后制得7-氨
基-3-磺酸基四唑硫甲基头孢烷酸成品27 ±0. 5kg。 实施例3 :本实施例与实施例1不同之处是， a.在500kg碳酸二甲酯溶剂中加入250kg三氟化硼的重量百分比浓度为50%的 碳酸二甲酯溶液，搅拌均匀后依次加入50kg的7-ACA和47kg的5-巯基-1磺酸甲基四唑 双钠盐，然后在4(TC、搅拌状态下进行反应； b.当上述反应的7-ACA残留《0.5X时停止反应，然后加入60kg纯化水后，在 3(TC下继续反应； c.上述反应进行0. 5 1小时后，降温到15°C，搅拌30分钟后，过滤、洗涤制得 7-氨基_3-磺酸基四唑硫甲基头孢烷酸结晶粗品； d.将上述结晶粗品加入到500kg纯化水中溶解后，在常温20 25。C下，加入30kg 的异丙醇溶剂，用碳酸氢钠溶液或氨水溶液调节反应液pH值到2. 8并充分搅拌后，再次用 碳酸氢钠溶液或氨水溶液调节PH值到4. 3后，搅拌、降温到2 l(TC后静置；
e.静置0.5 1小时后，析出大量白色晶体，然后过滤、洗涤、干燥后制得7_氨 基-3-磺酸基四唑硫甲基头孢烷酸成品68 ±0. 5kg。 实施例4 :本实施例与实施例1不同之处是以10kg的丙酮和10kg的四氢呋喃的 混合溶剂代替15kg的丙酮溶剂。 实施例5 :本实施例与实施例1不同之处是以15kg的丙酮和10kg的异丙醇的混 合溶剂代替15kg的丙酮溶剂。 实施例6 :本实施例与实施例1不同之处是以5kg的四氢呋喃和5kg的异丙醇的 混合溶剂代替15kg的丙酮溶剂。
权利要求
一种7-氨基-3-磺酸基四氮唑硫甲基头孢烷酸的制备方法，其特征包括以下步骤a.在250～500重量份的碳酸二甲酯溶剂中加入100～250重量份的三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌均匀后依次加入20～50重量份的7-氨基头孢烷酸和19～47重量份的5-巯基-1磺酸甲基四唑双钠盐，然后在12～40℃、搅拌状态下进行反应；b.当上述反应7-氨基头孢烷酸残留≤0.5％时，停止反应，然后加入30～60重量份的纯化水后，在15～40℃下继续反应；c.上述反应进行0.5～1小时后，降温到5～15℃，然后过滤、洗涤制得7-氨基-3-磺酸基四唑硫甲基头孢烷酸结晶粗品；d.将上述结晶粗品加入到200～500重量份的纯化水中溶解后，加入10～30重量份的有机溶剂，用弱碱液调节pH值到0.9～2.8并充分搅拌后，再次调节pH值到2.8～4.3，然后搅拌、降温到2～10℃后静置；e.静置0.5～1小时后，经过滤、洗涤、干燥后制得7-氨基-3-磺酸基四唑硫甲基头孢烷酸成品。
2. 根据权利要求1所述的7-氨基-3-磺酸基四氮唑硫甲基头孢烷酸的制备方法，其特 征是所述三氟化硼_碳酸二甲酯溶液的重量百分比浓度为18 50%。
3. 根据权利要求1所述的7-氨基-3-磺酸基四氮唑硫甲基头孢烷酸的制备方法，其特 征是所述有机溶剂采用四氢呋喃、丙酮、异丙醇或其中任意两种的混合物。
4. 根据权利要求1所述的7-氨基-3-磺酸基四氮唑硫甲基头孢烷酸的制备方法，其特 征是所述弱碱液采用碳酸氢钠溶液或氨水溶液。
全文摘要
本发明公开了7-氨基-3-磺酸基四氮唑硫甲基头孢烷酸的制备方法，在碳酸二甲酯溶剂中加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌后依次加7-氨基头孢烷酸和5-巯基-1磺酸甲基四唑双钠盐进行反应；当反应物残留≤0.5％时，加入纯化水继续反应；然后降温，过滤、洗涤制得结晶粗品；将结晶粗品溶解后，加入有机溶剂，调pH，搅拌、降温后静置，经过滤、洗涤、干燥后制得成品。由于采用三氟化硼-碳酸二甲酯溶液作催化剂，与现有工艺比较，反应条件温和简单，溶剂易回收循环使用，反应收率可高达90～91.2％，纯度可高达98.0％，且色泽浅。本发明适合规模化生产，解决了三氟化硼-乙腈溶液做催化剂工艺的乙腈价格昂贵、回收困难、收率低、纯度低、生产成本居高的缺陷。
文档编号C07D501/18GK101792453SQ20101012533
公开日2010年8月4日 申请日期2010年3月17日 优先权日2010年3月17日
发明者刘洁, 张国军, 张海燕, 张辑, 李谦, 祁振海 申请人:河北九派制药有限公司