专利名称：离子液体拆分莪术醇环氧手性异构体的方法
技术领域：
本发明属于手性化合物化学分离技术领域，是涉及一种有机手性化合物的新拆分 方法，即一种拆分莪术醇环氧手性异构体的方法，同样也适用于其它手性环氧化合物的拆 分。具有光学活性的莪术醇环氧化消旋化体E是一种白色结晶粉末，无味，不溶于水， 易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂，熔点147-150°C，其结构式如图1，消旋化体E为两种对映体 E1和E2的混合物。莪术醇环氧化合物是传统中药莪术的有效成分莪术醇的环氧衍生物。近年来， 随着莪术醇类抗肿瘤、抗病毒药物研究的深入，促进了光学纯的莪术醇衍生物的研究和增 加了对它们的需求，光学纯莪术醇环氧化合物是进一步合成莪术醇系列衍生物的重要中间 体。光学纯莪术醇环氧化合物目前和未来的发展目标是作为药物或医药的中间体。莪 术醇体内抗肿瘤实验表明莪术醇对艾氏腹水癌EAC、肝癌HepA、肉瘤S-180在体内的增殖 具有明显抑制作用，可明显延长荷瘤小鼠的生存时间，莪术醇也曾采用局部瘤体注射给药 方式，在临床上治疗宫颈癌获得了良好的疗效。莪术醇由于水溶性极小限制了其在医药领 域的应用，然而，一些莪术醇衍生物显示具有更强的抗肿瘤抗病毒活性[中国发明专利， CN200510045773.2，一种莪术醇的微生物转化产物及其用途和制备方法，沈阳药科大学]， 以光学纯莪术醇环氧化合物为中间体合成的莪术醇手性衍生物，经生物活性测试也显示具 有更好的抗肿瘤活性。目前，单一光学纯莪术醇环氧化合物E1和E2(见图2与图3)已有人分别利用微 生物环氧化莪术醇制得，它们常分别以柱层析法分离得到[张卉.莪术醇的微生物转化及 大鼠体内代谢产物研究[D]，沈阳药科大学，2005]，但柱层析方法费时费力收率低，该方法 只适合实验室规模的制备，不适合大规模生产。用化学方法却很易将莪术醇经过氧酸，如间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)的氧化而得 到莪术醇环氧化合物消旋化体E，即两种对映体E1和E2的混合物(见下图式)，可大量制备。
背景技术：
对于消旋化体的拆分，一般地常规使用的光学纯手性化合物作拆分剂，本发明专 利的特征在于，以离子液体为拆分剂，无需常规使用的光学纯手性化合物作拆分剂，对环氧 化而得到莪术醇环氧化消旋化体E进行拆分。到目前为止，采用离子液体作拆分剂，分别获 取光学纯莪术醇环氧化对映体E1和E2的方法未见文献报道。
发明内容
1、发明目的本发明的目的是提供一种、成本低，后处理容易，适合规模生产光学纯莪术醇环氧 化单一对映体的有效拆分新方法。本发明的另一目的在于不使用常规的光学纯手性化合 物作拆分剂，以离于液体为拆分剂，对环氧化而得到莪术醇环氧化消旋化体E进行拆分。2、技术方案一种光学纯莪术醇环氧化消旋化体的拆分方法，其特征在于它是以离子液体为拆 分剂，其拆分步骤如下(1)将莪术醇环氧化合物E用有机溶剂溶解，搅拌下分散到离子液体中，加热蒸 除、回收有机溶剂，冷却24小时后，可过滤分离得到一种光学纯的莪术醇环氧化合物对映 体E1与离子液体形成的复合固态物；(2)取上述复合物用有机溶剂溶解，用少量乙醇水溶液洗涤1-3次，残存的有机溶 液用无水硫酸钠干燥后浓缩得到光学纯的对映体莪术醇环氧化合物E1，其结构如图2 ；(3)在上述(1)中滤得的离子液体的滤液中加入乙醇水溶液，煮沸30分钟后，用有 机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，粗品再重结晶可得光学纯的 对映体莪术醇环氧化合物E2，其结构如图3。拆分消旋化体莪术醇环氧化合物E的过程与方法，其特征在于，所述溶解消旋化 体E的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、环己烷、丙酮等，或这些溶 剂的任意比例混合液；其中，较佳的有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、环己烷等，或 这些溶剂的任意比例混合液。拆分消旋化体莪术醇环氧化合物E的过程与方法，其特征在于，所述拆分消旋 化体E的亲水性离子液体包括阴离子为四氟化硼或六氟化磷的季铵盐型离子液体，如 [Bmim]BF4(l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸季铵盐)和[Bmim]PF6(l-丁基-3-甲基咪唑六 氟磷酸季铵盐)。拆分消旋化体莪术醇环氧化合物E的过程与方法，其特征还在于，所述溶解一种 光学纯的莪术醇环氧化合物对映体与离子液体形成的复合固态物的有机溶剂包括二氯甲 烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、环己烷等，或这些溶剂的任意比例混合液，其中，较佳的 有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、环己烷等，或这些溶剂的任意比例混合液；洗涤这 种溶液以去除离子液体的洗涤液包括水、不同比例的醇水溶液，其中，尤以10% 20%乙 醇水溶液为佳。拆分消旋化体莪术醇环氧化合物E的过程与方法，其特征还在于，一种光学纯的 莪术醇环氧化合物对映体与离子液体形成的复合液态物质，稀释这种复合液态物质溶液包 括水、不同比例的醇水溶液，其中，尤以10% 20%乙醇水溶液为佳；萃取其中光学纯的 对映体莪术醇环氧化合物的的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、环己烷等，或这些溶剂的任意比例混合液，环己烷等，或这些溶剂的任意比例混合液。本发明专利的特征还存于，所述拆分所得的光学纯的莪术醇环氧化合物对映体 E1与E2的纯度高，它们的对映体过量(e. e. % )分别在90 % 99 %之间，对映体过量 (e. e. % )较佳达到92 % 99 %。3、技术效果本发明是一种经济可行又具有高效拆分效率的适合工业化生产的方法。本发明研 究表明，用离子液体作为拆分剂是高效可行的，适合于大规模工业化生产。本发明解决了莪 术醇环氧化消旋化体E拆分中的以下几个问题(1)拆分后处理简单，复合物容易精制提纯。利用光学纯的莪术醇环氧化消旋化体E与离子液体形成的复合物在离子液体中 具有显著不同的溶解性能，很方便的取得一种光学纯的莪术醇环氧化对映体(如E1)与离 子液体形成的复合物结晶，而后经过简单的水溶液洗涤处理，使该复合物分解，得到高纯度 光学纯的莪术醇环氧化对映体E1。而另一种溶解在离子液体中的光学纯的莪术醇环氧化对 映体E2经过简单的萃取分离、重结晶即可得到。(2)拆分剂消耗量少，兼可回收循环使用。由于离子液体具有高度的稳定性，剩余的离子液体和从复合物中分解出的离子液 体均可通过简单的蒸馏除去水分和其它有机溶剂而回收，回收后的离子液体即可循环使 用，仍具有高效的拆分效果。
图1是莪术醇环氧化消旋化体E的化学结构；图2是光学纯莪术醇环氧化合物E1的化 学结构；图3是光学纯莪术醇环氧化合物E2的化学结构；图4是莪术醇环氧化消旋化体E 的合成路线。
具体实施例方式通过以下实施例进一步理解本发明的实质实施例1将实验室制备的莪术醇环氧化消旋化体E (含E1约30%，E2约70% )0. 45克用 2mL 二氯甲烷溶解，加入5mL[Bmim]BF4，加热浓缩除去二氯甲烷，冷却放置24小时，有0. 19 克白色固体复合物析出，过滤，滤得固体用新鲜的[Bmim]BF4洗涤。固体溶于乙醚，用10% 乙醇洗涤3次，乙醚层浓缩后得0. 10克光学纯的莪术醇环氧化对映体E1，白色固体，收率 22% ；在剩余的离子液体滤液中加入10%乙醇水溶液10mL，煮沸30分钟后，用乙醚萃取5 次，合并萃取液。萃取液用5%乙醇水溶液洗涤2次，乙醚层浓缩得到白色固体，用二氧六 环水=1 15重结晶得到0. 22克光学纯的莪术醇环氧对映体E2，收率49%。E1 熔点 148 150 °C ；[a ]25d = -38. 3 (c = 0. 54，MeOH), 99 % ee ；文献值[a ]25D = -38. 2 (c = 0.54，MeOH) ； ESI-MS m/z :275 [M+Na]+;力-匪1 (0)(13，600MHz) 8 :0. 94(d，3H，J = 6. 6Hz， H-13)，0. 97(d，3H，J = 6. 6Hz，H_12)，0. 99(d，3H，J = 6. 6Hz，H_15)，1. 32 (dd, 1H, J = 11. 8， 9. 0Hz，H-l)，1. 46 1. 50 (m, 1H, H_3 a )，1. 55 (dd, 1H, J = 12. 6,6. 6Hz，H_6 3 )，1. 58 (d, 1H, J = 14. 4Hz, H-93 )，1. 60 1. 64(m，2H，H_2)，1. 70 1. 74 (m, 1H, H_7)，1. 83 1. 87 (m,1H, H-33 )，1. 85 1. 89 (m, 1H, H-4)，2. 06 2. 10 (m, 1H, H-ll)，2. 20 (dd, 1H, J = 12. 6， 12. 0Hz，H-6 a ) ,2. 32 (d, 1H, J = 14. 4Hz，H_9 a )，2. 53 (d, 1H, J = 4. 8Hz，H-14 3 )，2. 57 (d,
IH,J = 4. 8Hz, H-14 a ) ,2. 63 (1H, s，8_0H)；13C-WR(CDC13，150. 9MHz) 8 :53. 38 (C_l)，25. 35 (C_2)，30. 26 (C_3)，39. 80 (C_4)， 87. 28 (C-5) , 33. 85 (C_6) , 56. 67 (C_7) , 104. 58 (C_8) , 37. 62 (C_9) , 56. 87 (C_10)， 29. OO(C-ll) ,21. 35(C-12) ,23. 27(C_13)，49. 27(C_14)，12. 15(C_15)；E2 熔点147 150 °C ；[a ]25D = +44. 6 (c = 0. 54, MeOH), 92 % ee，文献值 [a ]25D = +51. 3 (c = 0. 54，MeOH) ； ESI-MS m/z :275 [M+Na]+;力-匪1 (0)(13，600MHz) 8 0. 92(d，3H，J = 5. 4Hz，H-13)，1.01(d，3H，J = 6. OHz，H-15)，1. 05 (d，3H，J = 5. 4Hz, H-12)，1. 38 (dd, 1H, J = 12. 9,6. 6Hz，H_6 3 )，1. 40 1. 43 (m, 1H, H_3 a )，1. 55 (dd, 1H, J =
II.4,8. 6Hz, H-l)，1.55 1. 59 (m, 1H, H_2 a )，1. 58 1. 62 (m, 1H, H_7)，1. 62 1. 65 (m, 1H, H-ll)，1. 66 (d, 1H, J = 13. 8Hz, H_9 3 )，1. 73 1. 77 (m, 1H, H_2 3 )，1. 84 1. 88 (m, 1H, H-4)，1. 87 1. 90 (m, 1H, H_3 3 )，2. 02 (dd, 1H, J = 12. 9，11. 4Hz, H_6 a )，2. 20 (d, 1H, J = 13. 8Hz，H-9a)，2. 49(s，lH，8-0H)，2. 69(s，2H，H-14) ；13C_WR(CDC13，150. 9MHz) S 53. 93 (C-l)，24. 47 (C_2)，30. 43 (C_3)，39. 99 (C_4)，87. 20 (C-5)，34. 81 (C_6)，56. 88 (C_7)， 104. 72(C-8) ,37. 65 (C-9) ,57. 00 (C_10) ,29. 27 (C_11) , 21. 41 (C-12) ,23. 32 (C_13)， 58. 96(C-14)，12. 25(C-15).实施例2将实验室制备的莪术醇环氧化消旋化体E (含E1约30%，E2约70% )0. 45克用 2mL 二氯甲烷溶解，加入5mL[Bmim]PF6，加热浓缩除去二氯甲烷，冷却放置24小时，有0. 23 克白色固体复合物析出，过滤，滤得固体用新鲜的[Bmim]PF6洗涤。固体用2mL乙醇溶解， 煮沸30分钟后，趁热倒入50mL水中，慢慢有固体析出，过滤后得0. 12克白色固体光学纯的 莪术醇环氧化对映体 E1，收率 26. 7%，[a ]25d = -37. 8 (c = 0. 54, MeOH), 99% ee ；剩余的离子液体滤液中加入10%乙醇水溶液10mL，煮沸30分钟后，用乙醚萃取3 次，合并萃取液。萃取液用5%乙醇水溶液洗涤2次，乙醚层浓缩得到白色固体，用二氧六 环水=1 15重结晶得到0.25克光学纯的莪术醇环氧化对映体E2，收率55.5%;[a]25D =+45. 9 (c = 0. 54，MeOH) ,94% ee。
权利要求
一种有效的光学纯莪术醇环氧化对映体E1和E2混合物的拆分方法，其特征在于，E1或E2是由下式的莪术醇环氧化消旋化体E以离子液体为拆分剂，无需常规使用的光学纯手性化合物作拆分剂，经拆分而获得。式中，10-位碳原子为一消旋化的手性碳原子。FSA00000088378800011.tif
2.如权利要求1所述消旋化体莪术醇环氧化合物E，其特征在于，被离子液体拆分的过 程与方法如下(1)将莪术醇环氧化合物E用有机溶剂溶解，搅拌下分散到离子液体中，加热蒸除、回 收有机溶剂，冷却24小时后，可过滤分离得到一种光学纯的莪术醇环氧化合物对映体E1与 离子液体形成的复合固态物；(2)取上述复合物用有机溶剂溶解，用少量乙醇水溶液洗涤1-3次，残存的有机溶液用 无水硫酸钠干燥后浓缩得到光学纯的对映体莪术醇环氧化合物E1，其结构如图2 ；(3)在上述(1)中滤得的离子液体的滤液中加入乙醇水溶液，煮沸30分钟后，用有机溶 剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，粗品再重结晶可得光学纯的对映 体莪术醇环氧化合物E2，其结构如图3。
3.如权利要求2拆分消旋化体莪术醇环氧化合物E的过程与方法，其特征在于，所述溶 解消旋化体E的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、环己烷、丙酮等， 或这些溶剂的任意比例混合液；其中，较佳的有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、环己 烷等，或这些溶剂的任意比例混台液。
4.如权利要求2拆分消旋化体莪术醇环氧化合物E的过程与方法，其特征在于，所述 拆分消旋化体E的亲水性离子液体包括阴离子为四氟化硼或六氟化磷的季铵盐型离子液 体，如[Bmim]BF4(l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸季铵盐)和[Bmim]PF6 (1-丁基-3-甲基咪 唑六氟磷酸季铵盐)。
5.如权利要求2拆分消旋化体莪术醇环氧化合物E的过程与方法，其特征还在于，所 述溶解一种光学纯的莪术醇环氧化合物对映体与离子液体形成的复合固态物的有机溶剂 包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、环己烷等，或这些溶剂的任意比例混合液， 其中，较佳的有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、环己烷等，或这些溶剂的任意比例混 合液；洗涤这种溶液以去除离子液体的洗涤液包括水、不同比例的醇水溶液，其中，尤以 10% 20%乙醇水溶液为佳。
6.如权利要求2拆分消旋化体莪术醇环氧化合物E的过程与方法，其特征还在于，一种 光学纯的莪术醇环氧化合物对映体与离子液体形成的复合液态物质，稀释这种复合液态物 质溶液包括水、不同比例的醇水溶液，其中，尤以10% 20%乙醇水溶液为佳；萃取其中 光学纯的对映体莪术醇环氧化合物的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、环己烷等，或这些溶剂的任意比例混合液，其中，较佳的有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、 四氢呋喃、环己烷等，或这些溶剂的任意比例混合液。
7.如权利要求2 6所述，其特征还存于，所述拆分所得的光学纯的莪术醇环氧化合物 对映体E1与E2的纯度高，它们的对映体过量(e. e. % )分别在90% 99%之间，对映体过 量(e. e. % )较佳达到92% 99%。
全文摘要
一种手性莪术醇环氧化合物的拆分方法，它以含四氟化硼或六氟化磷阴离子的季铵盐型离子液体为拆分剂，利用两种光学纯的莪术醇环氧化对映体与离子液体形成的复合物在离子液体中具有显著不同的溶解性能，很方便地分离两种复合物，再分别对复合物进行分解提纯，分别得到两种高质量、高对映体过量(e.e％)的光学纯的莪术醇环氧化对映体。本方法后处理简单，无需常规使用的光学纯手性化合物作拆分剂，离子液体消耗量少，并可回收循环使用，适合工业大规模生产。
文档编号C07B57/00GK101851246SQ201010162540
公开日2010年10月6日 申请日期2010年4月29日 优先权日2010年4月29日
发明者刘剑敏, 叶发青, 姚其正, 李校堃, 杨树林, 郭平 申请人:温州医学院