专利名称：一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法
技术领域：
本发明涉及一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法。
背景技术：
黄连混合生物碱是从中药黄连中提取出来的以相同的异喹啉环为主体结构，以甲 氧基，亚甲二氧基，羟基为2，3，9，10位取代的混合生物碱，包括巴马汀和药根碱、小檗碱和 黄连碱。其中研究和应用最广的是小檗碱。而具有降血糖、抗肿瘤、免疫调节、抗菌消炎以及 改善心血管等多种药理作用的黄连碱，因在黄连中含量极低，则限制了其进一步的研究和 应用。黄连碱在乙醇中呈浅黄色针状结晶，极略微溶于水，微溶于乙醇，溶于碱。有报道证 实其抗卡尔酵母菌的效力比小檗碱、巴马汀及非洲防己碱还强。它对于抗HT29细胞和LoVo 细胞的活性也强于小檗碱。科研人员对黄连碱的合成进行了多项研究，实验数据表明，无论是全合成黄连碱 还是由小檗碱转化为黄连碱，黄连碱的合成产率都有待提高。Maria[1]等经过四步反应将 小檗碱转化为黄连碱，并对合成黄连碱与天然黄连碱进行药效评价，发现合成黄连碱对于 抗HT29细胞株和LoVo细胞株有更强的毒活性，但对L1210细胞株的毒性较低。且本实验 首先需要得到纯化的小檗碱，最后合成的黄连碱的总收率仅为11%。陈帅[2]等以2，3_ 二 甲氧基苯甲醛为起始原料，经脱甲基、环合、缩和闭环等5步反应合成了盐酸黄连碱，总收 率9.9%，但由于2，3-二甲氧基苯甲醛在48%的HBr下，经高温脱甲基制得时反应时间过 短或温度过低都容易生成脱掉一个甲基的副产物，另在合环的过程中温度过低容易只生成 一个关环的产物，温度过高则又容易生成脱掉一个醛基的副产物，温度难以控制，因此全合 成黄连碱步骤多，收率低，只有理论意义。目前市售的黄连碱单体标准品20毫克需1500多元，是小檗碱单体的3倍。通过 化学修饰手段将混合的黄连生物总碱转化为单体黄连碱，不需复杂的提纯和分离，在转化 的基础上，黄连碱的含量则取决于黄连中总碱的含量，黄连中小檗碱的含量达5 8%，加 上其他生物碱，如按总碱的含量为8%计算，即使转化率为50%所得的黄连碱也远远高于 黄连中自身的黄连碱。找到容易实现的、转化率高的总碱转化为单体黄连碱的方法和规律， 将有利于提高中药黄连的药用价值和其系列产品的开发和应用，并为其他中草药的利用提 供可借鉴的思路。(参考文献[l]Maria Laura Colombo, Carlo Bugatti, Andrea Moss, etal. Cytotoxicity evaluation of natural coptisine and synthesis of Coptisinefrom berberine[J], Il Farmaco，2001，56 403-409.[2] CHEN Shuai, TONG YUAN-feng, et al. Total Synthesis of CoptisineHydrochloride[J]. Chinese Journal of Synthetic Chemistry,2009,4 512-513.)
发明内容
为了解决已有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种基于共同基本结构的黄 连混合生物碱制备黄连碱的方法，通过黄连混合生物碱不经复杂提纯的条件下直接将其转 化为黄连碱而显著提高黄连碱的产率。本发明提供的一种基于共同基本结构的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法，所述 的黄连混合生物碱是从中药黄连中提取出来的以相同的异喹啉环为主体结构，以甲氧基， 亚甲二氧基，羟基为2，3，9，10位取代的混合生物碱，包括巴马汀、药根碱、小檗碱和黄连 碱；黄连混合生物碱的结构通式(I)如下
权利要求
一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法，其特征在于包括以下步骤1)黄连混合生物碱经还原加氢生成四氢黄连混合生物碱；2)四氢黄连混合生物碱的甲氧基，亚甲二氧基经羟基化生成四氢四羟基黄连碱；3)四氢四羟基黄连碱经环合生成四氢黄连碱；4)四氢黄连碱氧化脱氢生成黄连碱；所述的黄连混合生物碱是从中药黄连中提取出来的以相同的异喹啉环为主体结构，以甲氧基，亚甲二氧基，羟基为2，3，9，10位取代的混合生物碱，包括巴马汀和药根碱、小檗碱和黄连碱；黄连混合生物碱的结构通式(I)如下结构式(I)中，巴马汀的结构式为式a，其中R1为 CH3，R2为 CH3，R3为 CH3，R4为 CH3；结构式(I)中，药根碱结构式为式b，其中R1为 H，R2为 CH3，R3为 CH3，R4为 CH3；结构式(I)中，小檗碱结构式为式b，其中R1+R2＝ CH2 ，R3为 CH3，R4为 CH3；式c结构式(I)中，黄连碱结构式为式c，其中R1+R2＝ CH2 ，R3、R4为 CH2 。FSA00000317768100011.tif,FSA00000317768100012.tif,FSA00000317768100013.tif,FSA00000317768100021.tif,FSA00000317768100022.tif
2.根据权利要求1所述的-种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的 方法，其特征在于，所述的1)黄连混合生物碱经还原加氢生成四氢黄连混合生物碱的步骤 如下四氢黄连混合生物碱的通式(II)结构如下
3.根据权利要求1所述的一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱 的方法，其特征在于，所述的2)四氢黄连混合生物碱的甲氧基，亚甲二氧基经羟基化生成 四氢四羟基黄连碱的步骤如下四氢四羟基黄连碱的分子结构式(III)如下
4.根据权利要求1所述的一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱 的方法，其特征在于，所述的3)四氢四羟基黄连碱经环合生成四氢黄连碱的步骤如下 四氢黄连碱的分子结构式(IV)如下
5.根据权利要求1所述的一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱 的方法，其特征在于，所述的4)四氢黄连碱氧化脱氢生成黄连碱的步骤如下 黄连碱的分子结构式如式d所示
全文摘要
本发明公开了一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法，具有共同的异喹啉环结构的小檗碱、黄连碱、巴马汀和药根碱所组成的黄连混合生物碱经还原加氢，甲氧基，亚甲二氧基的羟基化、邻位羟基的环合和氧化脱氢四步反应合成了黄连碱，总收率可达16％。本发明的方法比传统的黄连碱的制取方法简便易操作，省去了药物合成中原料的纯化步骤。本发明将药力分散不明、纯度低的粗混合总碱转化为抗菌专属性高、活性强的单体黄连碱。操作方法简便，成本较低，适合黄连碱的批量生产，具有广阔的应用前景，并可为其他中草药含有类似结构的主要成分的转化研究提供借鉴思路，对于提高中药的利用价值和发展创制新药具有很好的指导意义。
文档编号C07D455/03GK101985445SQ20101051905
公开日2011年3月16日 申请日期2010年10月26日 优先权日2010年10月26日
发明者庞雪, 张龙, 王道武 申请人:长春工业大学