专利名称：一种甘珀酸钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种针对由甘草次酸制备甘珀酸钠的方法。
背景技术：
甘珀酸钠为甘草次酸和琥珀酸酐酯化反应产物，是较好的胃部溃疡、十二指肠溃疡和口腔溃疡用药。甘珀酸钠在胃部的作用机制是能够增加胃粘膜的粘液分泌，减少胃上皮细胞的脱落，能在胃粘膜细胞内抑制胃蛋白酶原，在胃内可与胃蛋白酶结合，抑制酶的活力约50%， 从而保护溃疡面，促进组织再生和愈合，对不宜手术者最为适用。近来研究表明，甘珀酸钠对子宫癌、直肠癌、乳腺癌和膀胱癌等有较好的疗效，效果超过甲氨蝶呤、长春新碱等抗癌药物，且毒副作用小。甘珀酸钠作为高效抗消化溃疡类药物，最早收录于1985年的中国药典中。自Siegfried Gottfried等在20世纪六十年代合成甘珀酸钠用于治疗溃疡以来， 国内外对甘珀酸钠的合成研究文献非常少，还未见国内专利报道。究其原因Siegfried使用吡啶既作为反应溶剂，又作为催化剂制备甘珀酸钠，有良好的产率和产物转化率。但是使用吡啶作为反应溶剂也存在许多不足之处，吡啶价格昂贵增加生产成本，吡啶有腐蚀性对生产设备要求高。即使后来其他学者改进的制备方法，也只是用氯仿替代吡啶，催化剂变为三乙胺，反应仍然需要进行20小时以上。但是改进方法也只适用于实验室制备甘珀酸钠， 因为氯仿的毒性使其不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甘珀酸钠的制备方法。本发明通过以下措施来实现本发明采用甘草次酸和丁二酸酐化合物作为反应物，使用1，1- 二氯乙烷或氯仿作为反应介质(溶剂)，使用三乙胺或4-二甲氨基吡啶作为反应催化剂，得到的粗产物通过重结晶，加碱、水调整溶液为弱碱性将杂质与甘珀酸钠分离。一种甘珀酸钠的制备方法，其特征在于该方法采用甘草次酸和丁二酸酐化合物作为反应物，三乙胺或4- 二甲氨基吡啶作为催化剂，1，1- 二氯乙烷或氯仿为反应介质，进行加热回流酯化反应12-18小时后，蒸出反应介质得到甘珀酸粗品，以水溶液为纯化试剂进行重结晶，用氢氧化钠水溶液为碱化试剂调整溶液PH值至7 8，用喷雾干燥器提取得到甘珀酸钠。本发明喷雾干燥进风温度为180 200°C，进料速度为30 50毫升/分钟。本发明反应介质(溶剂)用量为甘草次酸重量的6-10倍。本发明催化剂用量为甘草次酸重量的0. 01-0. 2倍。本发明丁二酸酐的加入量为甘草次酸重量的0. 21-0. 42倍。本发明使用反应介质少，纯化过程中使用水，反应时间短，产物甘珀酸钠纯度>97%。本发明与传统制备方法相比较，在甘珀酸钠制备中水作为甘珀酸钠纯化试剂，使用喷雾干燥器制取产物，提纯和制取过程还可使用丙酮、异丙醇等溶剂。甘珀酸钠制备工艺得到改进和简化，制备效率得到提高，使产物后处理装置简单化，减少溶剂使用量，此方法制备甘珀酸钠尚未见文献报道。本发明在产物后处理过程中，干珀酸钠提取使用喷雾干燥法，不使用乙醇等有机溶剂，降低了生产成本。本发明具有如下实质性优点甘珀酸纯化过程是用水，不使用有机溶剂。甘珀酸溶于碱水中制备成甘珀酸钠。甘珀酸钠溶液使用喷雾干燥提取甘珀酸钠固体。
具体实施例方式实施例1在反应容器中加入300克的甘草次酸，加入180克的1，1_ 二氯乙烷，丁二酸酐63 克，催化剂4- 二甲氨基吡啶3克，升温搅拌反应，当反应容器内温度至65°C时，连续回流反应12小时。蒸出反应容器内1，1_ 二氯乙烷，固体粗产物溶于热的MOO克水中，热过滤，滤液冷却后过滤收固体产物，产物加入5000克水、50克氢氧化钠，溶解0. 5小时后，过滤，滤液调整PH = 7 8，喷雾干燥器设定进风温度为180 200°C，进料速度为30 50毫升/分钟，用蠕动泵使滤液进入喷雾干燥器，收取M7. 3克固体物质为甘珀酸钠，纯度为97. 2%。实施例2反应同实施例1，在反应容器中加入300克的甘草次酸，加入1800克的氯仿，丁二酸酐63克，催化剂4-二甲氨基吡啶3克，升温搅拌反应，当反应容器内温度至65°C时，连续回流反应12小时，得到247. 3克甘珀酸钠，纯度为97. 2%。实施例3反应同实施例1，在反应容器中加入300克的甘草次酸，加入1800克的1，1_ 二氯乙烷，丁二酸酐63克，催化剂三乙胺30克，升温搅拌反应，当反应容器内温度至65°C时，连续回流反应12小时，得到M5. 3克甘珀酸钠，纯度为97. 5%。实施例4反应同实施例1，在反应容器中加入300克的甘草次酸，加入1800克的氯仿，丁二酸酐63克，催化剂三乙胺30克，升温搅拌反应，当反应容器内温度至65°C时，连续回流反应 12小时，得到M5. 3克甘珀酸钠，纯度为97. 5%。
权利要求
1.一种甘珀酸钠的制备方法，其特征在于该方法采用甘草次酸和丁二酸酐化合物作为反应物，三乙胺或4- 二甲氨基吡啶作为催化剂，1，1- 二氯乙烷或氯仿为反应介质，进行加热回流酯化反应12-18小时后，蒸出反应介质得到甘珀酸粗品，以水溶液为纯化试剂进行重结晶，用氢氧化钠水溶液为碱化试剂调整溶液PH值至7 8，用喷雾干燥器提取得到甘珀酸钠。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于喷雾干燥进风温度为180 200°C，进料速度为30 50毫升/分钟。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应介质用量为甘草次酸重量的6-10倍。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于催化剂用量为甘草次酸重量的0.01-0. 2倍。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于丁二酸酐的加入量为甘草次酸重量的 0. 21-0. 42 倍。
全文摘要
本发明公开了一种甘珀酸钠的制备方法。本发明采用甘草次酸和丁二酸酐化合物作为反应物，使用1，1-二氯乙烷或氯仿作为反应介质，使用三乙胺或4-二甲氨基吡啶作为反应催化剂，得到的粗产物通过重结晶，加碱、水调整溶液为弱碱性将杂质与甘珀酸钠分离。本发明使用反应介质少，纯化过程中使用水，反应时间短，产物甘珀酸钠纯度＞97％。
文档编号C07J63/00GK102464699SQ20101055162
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月16日 优先权日2010年11月16日
发明者廖原, 梁卿, 邵士俊, 郭勇 申请人:中国科学院兰州化学物理研究所