专利名称：一种双氮杂环桥环类药物模板及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型双氮杂环桥环类药物模板、合成与应用。
背景技术：
一直以来，心血管类药物市场在所有药物市场占有很大比重，并不断呈现出持续增长的态势。该类药物通常采用沃恩威廉姆斯(Vaughan Willims)分类方法，按其电生理作用不同，可分为钠离子阻滞剂、β -受体阻滞剂、钾离子通道阻滞剂、钙离子阻滞剂4大类。作为正在研发的钾离子通道阻滞剂抗心律失常新药，以3，7-二氮杂环[3，3，1]壬烷作为分子母核的化合物显现出了良好的生物活性。与传统的钾离子通道阻滞剂抗心律失常药相比，其有以下优点①药理作用更为单纯，主要通过阻断延迟整流钾电流(Ik)或瞬间外向钾电流(Ito)而延长动作电位时程及心肌组织的有效不应期；②无心脏抑制作用，甚或具有一定的改善左室功能的作用，故对心力衰竭患者无明显不利影响(US6^1475B1)。双氮杂环桥环类药物以其卓越不凡的药理活性表现吸引着众多的研究人员的眼球。早在上个世纪七八十年代研究人员就开始了对这类化合物的测试和研究，如在 US4451473A中，研究人员以双氮杂桥环为模板合成得到了一系列衍生物(化合物I)，
权利要求
1.一种双氮杂环桥环类药物模板，其特征是，该药物模板为3，7_ 二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸，结构式如下
2.3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，包括以下步骤第一步反应，以叔丁氧羰基-4-哌啶酮为原料，与甲醛，苄胺在溶剂中加热反应得到化合物3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-酮；第二步反应，3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-酮与氰化试剂对甲基磺酰甲基异腈反应一步得到3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-腈；第三步反应，3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-腈水解得到 3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-7-苄基-9-甲酸；第四步反应，3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-7-苄基-9-甲酸上保护基得到3，7- 二氮杂 [3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-甲酸；第五步反应，3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-甲酸脱保护基得到3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-9-甲酸；第六步反应，3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-9-甲酸上保护基得到3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸。
3.根据权利要求2所述的3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特征是，第一步反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种，反应温度为 60 80°C ；反应时间为3 4小时。
4.根据权利要求3所述的3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特征是，溶剂为乙醇。
5.根据权利要求2所述的3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特征是，第二步反应中在溶剂中进行，溶剂为乙二醇二甲醚或二甲基亚砜；并需加入碱化试剂，碱化试剂为叔丁醇钠或乙醇钠，反应温度为_5°C 30°C ；反应时间为16 20个小时。
6.根据权利要求5所述的3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特征是，溶剂为乙二醇二甲醚，碱化试剂为乙醇钠。
7.根据权利要求2所述的3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特征是，第三步反应在溶剂中进行，溶剂为浓盐酸；反应温度为 70 100°C ；反应时间为3 4小时。
8.根据权利要求2所述的3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特征是，第四步和第六步反应在溶剂中进行，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或水，以碳酸钠或三乙胺为碱化试剂上保护基，反应温度为室温；反应时间为2 4个小时。
9.根据权利要求8所述的3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特征是，溶剂为水，碱化试剂是碳酸钠。
10.根据权利要求2所述的3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特征是，第五步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇，反应需添加钯碳为催化剂，反应温度为45 50°C ；反应时间为5 7小时。
11.3，7- 二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸作为抗心律失常活性的化合物合成中间体的应用。
全文摘要
本发明涉及一种新型双氮杂环桥环类药物模板及其合成方法。解决了这类化合物合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，放大困难，适用性不广等技术问题。本发明从叔丁氧羰基-4-哌啶酮开始，与甲醛，乙酸在溶剂中加热反应得到双氮杂环桥酮的化合物；该化合物再与对甲基磺酰甲基异腈反应把酮转化成氰基；其后氰进一步水解成酸，最后通过常用途径变换各种保护基得到最终模板3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸化合物7，很容易在3，7，9位进行反应，得到带有不同取代基团组合的双氮杂环桥环类化合物8，结构式，本发明具备效率高，大规模制备3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的能力。
文档编号C07D471/08GK102485725SQ20101056854
公开日2012年6月6日 申请日期2010年12月2日 优先权日2010年12月2日
发明者江志赶, 潘建峰, 胡滔, 陈曙辉, 韩海涛, 马汝建 申请人:武汉药明康德新药开发有限公司