专利名称：用于体内成像的放射性标记的吡啶基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及体内成像，具体地讲，涉及外周苯并二氮杂草受体(PBR)的体内成像。 提供了芳氧基酰苯胺(aryloxyanilide)体内成像剂，其以纳摩尔亲和力结合PBR，在给药后充分摄取到脑中且对PBR具有优良的选择性结合。本发明还提供可用于合成本发明的体内成像剂的前体化合物以及包括使用所述前体化合物的合成所述体内成像剂的方法和用于进行所述方法的试剂盒。还提供了用于自动合成所述体内成像剂的盒(cassette)。另外，本发明提供包含本发明的体内成像剂的放射性药物组合物以及使用所述体内成像剂的方法。相关技术描述已知外周苯并二氮杂草受体(PBR)主要位于外周组织和胶质细胞中，但其生理功能有待于明确说明。在亚细胞方面，已知PBR为由于外部线粒体膜上，指示在调整线粒体功能方面和在免疫系统中的潜在作用。此外，已经公设PBR参与细胞增殖、类固醇生成、钙流动和细胞呼吸中。PBR与包括以下疾病的各种疾病相关急性和慢性应激、焦虑症、抑郁症、 帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿尔茨海默氏症(Alzheimer's disease)、脑损伤、癌症(Gavish 等 Pharm. Rev. 1999 ；51 :629)、亨廷顿氏病(Huntington，s disease) (Me β mer 禾口 Reynolds，Neurosci. Lett. 1998 ；241 :53-6)、哮喘(Pelaia 等，Gen. Pharmacol. 1997 ； 28(4) :495-8)、类风湿性关节炎(Bribes 等，Eur. J. Pharmacol. 2002 ；452(1) :111-22)、 动脉粥样硬化(Davies 等，J. Nucl. Med. 2004 ；45 :1898-1907)和多发性硬化(Banati 等， 2000Brain ；123 :2321)。PBR还可能与神经痛相关，Tsuda等已经在患有神经痛的受试者中观察到了活化的小胶质细胞O005 TINS 28 (2)，101-7页)。使用PBR选择性配体(R)-[11C]HQ1195的正电子发射断层摄影(PET)成像提供中枢神经系统(CNS)炎症的概括性指示。尽管成功使用了( -["cpKiiigs，但其具有局限性。已知其具有高蛋白结合性，以及对非特异性结合的低特异性。其放射性标记的代谢物的作用是未知的且结合的量化需要复杂的建模。已经尝试提供对PBR具有高亲和力和选择性的化合物，从而使得能够改进CNS中的PBR的测定。已经提出，相对于对中央苯并二氮杂蕈受体(CBR)来说，芳氧基苯胺 (aryloxyalinine)衍生物对PBR具有高亲和力且对PBR具有高选择性(Chaki等，1999Eur. J. Pharmacol. ；371 :197-204)。[11C]-DAAl 106 和[18F]-FE-DAAl 106 为基于这些芳氧基苯胺 (aryloxyalinine)化合物的PET放射性配体。这些PET放射性配体在US 6870069中有教导且已经在人类中进行了研究(Ikomo 等，J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007 ；27 :173-84 和 Fujimura等，J. Nuc. Med. 2006 ；47 :43-50)。在WO 2007/074383 中教导了供选的放射性氟化 DAAl 106衍生物。在WO 2007/036785中描述了供选的11C-标记的DAAl 106衍生物。在EP 1854781 中且由 Zhang 等(2007J. Med. Chem. ；50 :848-55)描述了放射性碘化的 DAA1106。 [11C]-DAAl 106、[18F]-FE-DAAl 106 和[123I]-DAAl 10 的化学结构如下
权利要求
1.式I的体内成像剂
2.权利要求1的体内成像剂，其中R1为C"氟代烷基且R2为氢。
3.权利要求1的体内成像剂，其中R1为甲基且R2为CV3氟代烷氧基。
4.权利要求1-3中任一项的体内成像剂，其中R3为氢。
5.权利要求1-4中任一项的体内成像剂，其中A\A2和A4_7中的两个为N且其余的A1、 A2 和 A"为 CH。
6.权利要求1-4中任一项的体内成像剂，其中A2和A4-A6中的一个为N；A1为CH ；且A7 为CH0
7.权利要求1-4中任一项的体内成像剂，其中A7为N；A1—6为CH ；且R3为氢。
8.权利要求1-7中任一项的体内成像剂，其中所述放射性同位素为18F、"C或1231。
9.权利要求8的体内成像剂，其中所述放射性同位素为18F。
10.权利要求9的体内成像剂，其具有下列化学结构
11.制备权利要求1-10中任一项的体内成像剂的方法，其包括使所述放射性同位素的合适来源与式II的前体化合物反应
12.权利要求11的方法，其中所述放射性同位素的所述合适来源为18F的合适来源，且其中所述前体基团包括羟基、Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
13.权利要求12的方法，其中18F的所述合适来源为甲苯磺酸[18F]-氟乙酯且所述前体化合物具有下列化学结构
14.权利要求12的方法，其中18F的所述合适来源为[18F]-氟化物且所述前体化合物具有下列化学结构
15.权利要求11的方法，其中所述放射性同位素的所述合适来源为11C的合适来源，且其中所述前体基团为羟基、羧基、三烷基锡烷或有机硼化合物。
16.权利要求11的方法，其中所述放射性同位素的所述合适来源为123I的合适来源，且其中所述前体基团为三烷基锡烷、三烷基硅烷、有机硼化合物，或在所述前体基团连接到式 II的芳基上的情况下，其连同所述芳基一起形成酚、芳基碘箱t盐、芳基重氮盐、芳基三烷基铵盐或硝基芳基衍生物。
17.权利要求11-16中任一项的方法，其自动进行。
18.如权利要求11-16中任一项的方法定义的前体化合物。
19.放射性药物组合物，其包含以适于哺乳动物给药形式的权利要求1-10中任一项的体内成像剂以及生物相容的载体。
20.用于进行权利要求11-16中任一项的方法的试剂盒，其中所述试剂盒包含在密封容器中的权利要求18的前体化合物。
21.用于进行权利要求17的方法的盒，其包括(i)含有权利要求18的前体化合物的容器；和( )用于用放射性同位素的合适来源洗脱所述容器的装置，其中放射性同位素的所述合适来源如权利要求11-16中任一项定义。
22.权利要求21的盒，其另外包括(iii)用于除去过量的所述放射性同位素的离子交换柱筒；和任选的(iv)用于使所得放射性标记的产物脱保护以形成权利要求1-10中任一项的体内成像剂的柱筒。
23.用于确定受试者中的PBR表达的分布和/或程度的体内成像方法，其包括(i)给予所述受试者权利要求1-10中任一项的体内成像剂；( )让所述体内成像剂结合到所述受试者中的PBR ；(iii)通过由所述体内成像剂的放射性同位素发射的体内成像程序信号检测；(iv)产生表示所述信号的位置和/或量的图像；和(ν)确定在所述受试者中PBR表达的分布和程度，其中所述表达与由所述体内成像剂发射的所述信号直接相关。
24.权利要求23的体内成像方法，其在所述受试者的治疗方案的过程中重复进行，所述方案包括给予药物以抗击PBR疾病。
25.用于诊断其中PBR上调的疾病的方法，其包括如权利要求23或对的体内成像方法以及将PBR表达的分布和程度归于特定临床现象的另一步骤(vi)。
26.用于权利要求25的诊断方法的权利要求1-10中任一项的体内成像剂。
27.用于制造用于权利要求25的诊断方法的权利要求19的放射性药物组合物的权利要求1-10中任一项的体内成像剂。
全文摘要
本发明提供适于体内成像的新放射性标记的芳氧基苯胺(acryloxyalinine)衍生物。与已知的芳氧基苯胺衍生物体内成像剂相比，本发明的体内成像剂具有更好的体内成像性质。本发明的体内成像剂证实对外周苯并二氮杂受体(PBR)的优良选择性结合，以及在对受试者给药之后优良的脑摄取和体内动力学。
文档编号C07B59/00GK102355899SQ201080012633
公开日2012年2月15日 申请日期2010年3月19日 优先权日2009年3月19日
发明者H·J·沃兹沃思, W·J·特里格 申请人:通用电气健康护理有限公司