专利名称：一种r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺-d-酒石酸盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种手性药物中间体R- (“) -2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐及其制备方法，特别涉及(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物的拆分、回收、消旋、再拆分工艺。
背景技术：
R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，如式V结构所示，英文名称 Lacosamide,中文名称拉考沙胺(又名拉科酰胺)，是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物，该药已于2008年9月和2008年10月分别获得欧盟委员会和美国食品药物管理局(FDA)的批准。该药是一种具有良好耐受性且药物相互作用低的新型广谱抗癫痫药物，具有广阔的临床应用前景。R-(-)_2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺是制备Lacosamide的重要中间体，如式III结构所示，式V和式III具体结构如下
权利要求
1.一种R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐，为式I结构的化合物，其结构如下
2.一种如权利要求1所述的R-(-)_2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤以(R/S) -2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物为原料，以D-酒石酸为拆分剂，在同一拆分溶剂体系中，经拆分反应，析晶，过滤，一步拆分得到R- (“) -2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐滤饼，滤液含有S- (+) -2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐和残余的R-(-)_2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的原料中R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺与S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的摩尔比为99 0.6 1。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物与D-酒石酸的摩尔比为1 0. 3 1. 5。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的拆分溶剂为C1-C4低级醇与水组成的混合溶剂或C1-C4低级醇；所述的C1-C4低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或者多种；所述的C1-C4低级醇与水组成的混合溶剂中C1-C4低级醇的体积百分数为10% 99. 99%。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的拆分溶剂的体积为1.5mL 25mL/克原料。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的拆分反应的温度为-20°C至体系的回流温度。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，析晶需要加入R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种。
9.如权利要求2或8所述的制备方法，其特征在于，析晶加入R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种的温度为20°C 40°C。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括步骤将含有S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐和残余R-(-)_2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的滤液，采用碱化除酸、萃取、浓缩方法得到富含S异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物，富含S异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物在50°C 130°C加热Ih 30h进行消旋，得到回收的 (R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物，回收的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物回用。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的消旋的温度为80°C 120°C， 所述的消旋的时间为5h 15h。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的消旋在有溶剂的条件下进行， 所述的溶剂为水、氨水、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯中的一种或者多种。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂的质量为富含S异构体的 (R/S) -2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物质量的0. 01 10倍。
全文摘要
本发明公开了一种新手性药物中间体R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐，如式I结构所示。本发明还公开了一种R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤以(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物为原料，以D-酒石酸为拆分剂，在同一拆分溶剂体系中，经拆分反应，析晶，过滤，一步拆分得到高光学纯度的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐滤饼，滤液经消旋回收原料，提高了原料的利用率。本发明方法，在同一拆分溶剂体系中一步完成拆分，制备简单、可操作性强，易于工业化生产，具有广阔的应用前景。
文档编号C07C237/22GK102516114SQ20111033561
公开日2012年6月27日 申请日期2011年10月28日 优先权日2011年10月28日
发明者俞迪虎 申请人:杭州迪克化工技术有限公司