专利名称：酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法
技术领域：
本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种酒石酸衍生物用作手性配体催化端炔锌试剂对含氟烷基芳基酮的不对称加成方法，该方法尤其适用于环丙乙炔锌对 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的不对称加成，该加成产物为抗HIV药依法韦仑(Efavirenz) 的关键中间体。
背景技术：
手性叔醇是许多天然活性物质的结构单元或合成中间体，在有机合成中，构建这样一种手性中心是一个严峻挑战，一直以来对有机合成化学家有着独特的吸引力。在合成手性叔醇的众多方法中，最直观简洁的方法就是有机金属试剂对酮的1，2 -不对称加成反应。相比有机锂、有机镁等试剂而言，有机锌试剂反应活性温和，且能与其他一些活泼的官能团共存，因而通过有机锌试剂对酮的不对称加成从而构建光活性叔醇的方法，一直是业界讨论与关注的热点。Kitamura 和 Noyori 1989 年发表于 J. Am. Chem. Soc, 111，40 4036 的文献中详细阐明了有机锌试剂对醛的不对称加成反应机理。与醛相比，酮的反应活性低，空间位阻大，反应的立体选择性难于控制，因而使得开发酮的不对称加成的研究进展缓慢。1998 年，Dosa和Fu首次于J. Am. Chem. Soc, 120, 445 446报道了氨基醇配体( + )_DAIB可以催化二苯基锌与酮的不对称加成反应，同时指出在反应体系中加入一定量的甲醇，可以很好地提高产率及立体选择性。自此以后，越来越多的手性配体被设计出来并应用于有机锌对酮的不对称加成反应中。端炔化合物中，炔氢的酸性较强，端炔锌试剂作为特殊的一类有机锌试剂，其制备方法比较多样而容易得到。在已经公开的文献当中，常用方法有端炔与烷基锌试剂、烷氧基锌试剂于惰性溶剂中直接反应生成；也可以通过端炔的锂盐、钠盐等在极性非质子溶剂中与无水氯化锌、溴化锌等作用得到；还可以通过端炔的格氏试剂直接与无水氯化锌制备。Pier Giorgio Cozzi 禾口 Robert Hilgraf 等人于 Eur. J. Org. Chem, 2004， 4095 4105文献中总结了端炔锌在各种手性配体的作用下对醛、酮化合物的不对称加成反应。在已经公开的手性配体当中，主要集中于β-氨基醇类、磺酰胺类、噁唑啉类、 BINOL类、手性Salen类及脯氨酸系列。人体免疫系统缺陷病毒(HIV, Human immunodeficiency virus)易发生突变，这会导致耐药性的产生。众所周知，已经有一些转移酶抑制剂药物被发现且用于HIV及类似病的治疗，比如azidothymidine or AZT0 Efavirenz是第二代非核苷类转移酶抑制剂且已在多个国家上市销售使用。(S)-l_(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇为合成 Efavirenz关键中间体，从结构可以看出，它具有光活性叔醇手性中心(结构式如下所示)。
发明内容
权利要求
1.酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤1)所述的酒石酸衍生物手性配体为(2S，3S)_ (-)"酒石酸衍生物或(2R，3R)_ ( + )-酒石酸衍生物，如式(I)、式(II)所示，端炔锌试剂、含氟烷基芳酮如式(III)、式(IV)所示(I)(II)(III)(IV)式中=R1A2为C1-C30的烷基或取代烷基，R3^R4为H、C1-C30的烷基或取代烷基，R5为含氟烷基，R6-R10为芳环上的取代基，可以是氢、卤素、烷基或任意不含羟基或烷基酮类的取代基，R11为氢或者任意不含羟基或烷基酮类的取代基；2)将如式(I)和式(II)所示的酒石酸衍生物手性配体与如式(III)所述的端炔锌试剂加入非质子溶剂中，在-40-80°C保温反应0. 5-24小时，所述的酒石酸衍生物手性配体与端炔锌试剂的投料摩尔比为0. 05-3 1 ；3)向步骤2)的反应液中加入如式(IV)所示的含氟烷基芳酮底物，继续在-40-80°C保温反应0. 5-48小时至反应结束，所述的底物与端炔锌试剂的投料摩尔比为0. 5-1. 1:1;4)步骤3)反应结束后，向反应液中加入质子源淬灭反应，通过有机溶剂萃取或者直接抽滤的方法得到产品粗品，粗品通过精馏或者重结晶、柱层析等方法加以分离纯化，所述的质子源为氯化铵水溶液、水、盐酸水溶液或者柠檬酸水溶液中的任意一种，有机溶剂为与水分层且对产品溶解性好的单一溶剂或者两种及其以上的混合溶剂；5)本发明的工艺合成路线如下
2.根据权利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，其特征在于步骤1)所述的当为烷基时，推荐碳原子数目，1^ 为C6-C18的烷基或取代烷基，民、R4为Cl-ClO的烷基或取代烷基。
3.根据权利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，其特征在于步骤1)所述的当为烷基时，推荐碳原子数目，I^j2为C6-C10的烷基或取代烷基，民、R4为C1-C5的烷基或取代烷基。
4.根据权利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，其特征在于步骤1)所述的队、R2、R3和R4中的取代基为烷氧基、硅氧基或环状烷基。
5.根据权利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，其特征在于步骤2)所述的非质子溶液推荐为THF、甲苯、正庚烷或者石油醚中的一种或一种以上混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，其特征在于步骤2)所述的酒石酸衍生物手性配体与端炔锌试剂的投料摩尔比为 0. 1-1. 2 :1。
7.根据权利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，其特征在于步骤2)所述的反应温度为-10-60°C，反应时间为2-4小时。
8.根据权利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，其特征在于步骤2)所述的底物与端炔锌试剂的投料摩尔比为0. 8-1 :1。
9.根据权利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，其特征在于步骤2)所述的反应温度为-10-30°C，反应时间为4-15小时。
10.根据权利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，其特征在于步骤4)所述的质子源与端炔锌试剂投料摩尔比为1 10 :1。
全文摘要
酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法，属于精细化工合成技术领域。它由酒石酸衍生物手性配体与端炔锌试剂在非质子溶剂中，在-40-80℃保温反应0.5-24小时，再加含氟烷基芳酮底物，继续在-40-80oC保温反应0.5-48小时，抽滤得到产品粗品。粗品通过精馏或者重结晶、柱层析等方法加以分离纯化。本发明提供的方法采用酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对羰基的不对称加成不需要在超低温下反应，在零度左右就能很好地完成，反应条件温和，产物光学纯度高达99.9%；且手性配体的回收利用很方便，能大幅度降低其工艺成本，具有十分广阔的工业应用前景。
文档编号C07C33/50GK102372533SQ20111033881
公开日2012年3月14日 申请日期2011年11月1日 优先权日2011年11月1日
发明者孔剑波, 张芳, 徐远, 李斌, 王世辉 申请人:浙江新华制药有限公司