专利名称：一类9-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苄基}-取代茶碱化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类9-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苄基}_取代茶碱化合物及制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术：
在我国高血压普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低”特点。在过去几十年中，我国高血压的患病率正在快速增加。我国成年人中估计的高血压人数已经从I960年的3000万增加到1980年的5900万，而后又增加到1991年的9400万，而现在是1. 6亿，每年新增高血压患者600多万，另有150万人死于由高血压引起的中风。这些数字使我国成为世界上高血压危害最严重的国家之一。因此，努力提高需要的治疗率和控制率对保护人民健康有重要的意义。茶碱具有增强心肌收缩和轻微的利尿作用，与β 2受体激动剂合用其疗效更佳， 不良反应降低，耐受性好。沙坦类药物和钙离子拮抗剂是最主要的抗高血压药物，两类药物的结合使用是抗高血压药物发展的一个新的方向。而钙离子拮抗剂与沙坦类药物联合用药不仅可以增加药物的疗效，也可以减少药物的副作用，正在越来越多的被应用于高血压的临床治疗。以此为基础，研究开发Angll/Ca2+双重作用机制拮抗剂，将两种作用机制的抗高血压优势结合，设计全新的结构，进而发现新药。该研究国内外未见报导，有很大的理论价值，又是国内为数不多的企业进行的自主创新，项目的研发可填补国内外空白，到达世界先进水平，增强我国在抗高血压领域的自主创新能力，具有很重要的理论价值、经济及战略意义。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一类9-{4-[2_(四唑-5-基)苯基]苄基}-取代茶碱结构的化合物，同时提供了其制备方法。所述的一类9-{4-[2_(四唑-5-基)苯基]苄基}_取代茶碱化合物，结构式如下CH3
Γ ^R
CH3
N-N'R 为-H、-Cl、-CH3、-CH2CH3 或-CH2CH2CH3。所述的9-{4-[2_(四唑-5-基)苯基]苄基}_取代茶碱化合物的制备方法，包括如下步骤(1)酰化、闭环反应用二甲基-DAU与脂肪酸进行酰化反应生成8-R取代物，再进行闭环反应，制备出含有不同取代基R的茶碱类化合物；(2)酰氯化、取代、水解反应将步骤(1)制得的含有不同取代基R的茶碱类化合物与卤化剂进行酰氯化反应， 再与4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴进行取代反应，得到含有保护基的 9-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苄基}_取代茶碱化合物，最后经水解反应即可制得；R 为-H、-Cl、-CH3、-CH2CH3 或-CH2CH2CH3。步骤⑴所述的二甲基-DAU与脂肪酸的摩尔比1 1.0 5.0，酰化反应温度 50 100°C，酰化反应时间2 10小时。脂肪酸为任意碳原子个数，一般优选小于5个碳原子的脂肪酸。步骤(1)所述的闭环反应是在无机碱条件下进行的，无机碱为K0H、Na0H、Ba(0H)2、 Na2CO3、K2CO3或KHCO3,闭环反应温度为20 100°C，闭环反应4 40小时。步骤( 所述的酰氯化和取代反应是在无机碱条件下进行的，无机碱为Κ0Η、 NaOH, Ba (OH)2, Na2C03、K2CO3 或 KHC03。步骤( 所述的卤化剂为亚硫酰氯、氯化磷或酰氯，不同取代基R的茶碱类化合物与卤化剂的摩尔比为1 1 3。步骤⑵所述的酰氯化反应温度20 50°C，时间为30 60分钟。步骤( 含有不同取代基R的茶碱类化合物与4-[2_(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴的摩尔比1 1.0 2.0，反应温度20 100°C，反应时间4 72小时。步骤( 所述的水解反应是在无机碱条件下进行的，无机碱为K0H、Na0H、Ba (OH)2、 Nei2CO3、K2CO3 或 KHCO3。步骤⑵所述的水解反应温度20 80°C，水解反应时间4 40小时。二甲基-DAU为1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪的简称。步骤(1)的路线如下
权利要求
1. 一类9- {4- [2-(四唑-5-基)苯基]苄基}-取代茶碱化合物，其特征在于结构式如下
2.—种权利要求1所述的9-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苄基}_取代茶碱化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)酰化、闭环反应用二甲基-DAU与脂肪酸进行酰化反应生成8-R取代物，再进行闭环反应，制备出含有不同取代基R的茶碱类化合物；(2)酰氯化、取代、水解反应将步骤(1)制得的含有不同取代基R的茶碱类化合物与卤化剂进行酰氯化反应， 再与4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴进行取代反应，得到含有保护基的 9-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苄基}_取代茶碱化合物，最后经水解反应即可制得；R 为-H、-Cl、-CH3、-CH2CH3 或-CH2CH2CH3。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的二甲基-DAU与脂肪酸的摩尔比1 1.0 5.0，酰化反应温度50 100°C，酰化反应时间2 10小时。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的闭环反应是在无机碱条件下进行的，无机碱为KOH、NaOH, Ba(OH)2、Na2CO3^ K2CO3或KHCO3,闭环反应温度为20 100°C，闭环反应时间4 40小时。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤( 所述的酰氯化和取代反应是在无机碱条件下进行的，无机碱为KOH、NaOH, Ba (OH)2, Na2CO3、K2CO3或KHCO3。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的卤化剂为亚硫酰氯、氯化磷或酰氯，不同取代基R的茶碱类化合物与卤化剂的摩尔比为1 1 3。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤( 所述的酰氯化反应温度20 50°C，时间为30 60分钟。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤( 含有不同取代基R的茶碱类化合物与4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴的摩尔比1 1.0 2.0，反应温度20 100°C，反应时间4 72小时。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤( 所述的水解反应是在无机碱条件下进行的，无机碱为 KOH、NaOH, Ba (OH)2, Na2CO3、K2CO3 或 KHCO3。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤( 所述的水解反应温度20 80°C，水解反应时间4 40小时。
全文摘要
本发明涉及一类9-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苄基}-取代茶碱化合物及制备方法，属于药物制备技术领域，包括如下步骤先用二甲基-DAU与脂肪酸进行酰化反应生成8-R取代物，再进行闭环反应，制备出含有不同取代基R的茶碱类化合物；含有不同取代基R的茶碱类化合物继续与卤化剂进行酰氯化反应后，与4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴进行取代反应，得到9-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苄基}-取代茶碱化合物，最后经水解反应即可制得。本发明的化合物是具有Ang II/Ca2+双重作用机制的拮抗剂，是全新结构的化合物；其制备工艺简单、容易操作，有机溶剂种类少、环境污染小而且原料易得。
文档编号C07D473/08GK102503943SQ20111037064
公开日2012年6月20日 申请日期2011年11月21日 优先权日2011年8月5日
发明者卿泽文, 孙太红, 张爱平, 郑忠辉 申请人:山东新华制药股份有限公司