专利名称：螺环化合物及其作为治疗剂和诊断探针的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及携带螺环取代基的新的三嗪和嘧啶及其药学上可接受的盐，它们抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、DNA-PK和ATM激酶。本发明还涉及使用这些化合物治疗相关病理状态的方法。
背景技术：
蛋白激酶参与控制细胞对包括生长因子、细胞因子或趋化因子在内的细胞外介质或刺激物反应时活化、生长、分化、存活和迁移的信号转导事件。大体上，这些激酶分为两组，优先磷酸化酪氨酸残基组和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基组。酪氨酸激酶包括跨膜生··长因子受体，例如表皮生长因子受体(EGFR)和包括Src家族激酶、Syk家族激酶和Tec家族激酶在内的胞质非受体激酶。不适当的高蛋白激酶活性与许多疾病有关，包括癌、代谢疾病、免疫性疾病和炎性病症。这可由酶的突变、过度表达或不当活化导致控制机制无效而直接或间接引起。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)早期被鉴定为与病毒致癌物有关的脂质激酶[Whitman等，Nature 315:239-242 (1985); Sugimoto 等，Proc. Natl. Acad. Sci. 81:2117-2121 (1984) ; Macara等，Proc. Natl. Acad. Sci. 81: 2728-2732 (1984)]，近20年来，癌与PI3K之间的关系得到进一步证明[Cully等，Nat. Rev. , Cancer 6:184-192(2006); Wymann 等，Curr. Opin. Cell Biol. 17:141-149 (2005); Vivanco 等，Nat. Rev. Cancer 2:489-501 (2002)]。从此以后PI3K被公认调控广泛多种细胞活性，对生长和代谢控制重要。靶向PI3K途径的基因修饰小鼠，和对人遗传疾病如考登综合征(Cowden’ s syndrome)、结节性硬化、运动失调性毛细血管扩张、X-连锁肌管性肌病和Charcot-Marie-Tooth神经病的阐明，已进一步提供对磷酸肌醇信号转导的细胞和全身作用的了解。磷酸肌醇水平、特别是I类PI3K产物Ptdlns (3，4，5)P3的反常，参与癌、慢性炎症、过敏、代谢疾病、糖尿病和心血管问题的发病机理。PI3激酶/Akt/PTEN途径是开发癌症药物的有吸引力的靶标，因为预期此类药物在癌细胞中抑制增殖，逆转对细胞凋亡的阻遏，和克服细胞毒药物耐药。已报道PI3激酶抑制剂[特别见 Marone 等，Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]。已将1，3，5-三嗪和嘧啶衍生物制备作为具有抗肿瘤、抗炎、止痛和解痉活性的药物。尤其是，众所周知六甲基三聚氰胺或六甲蜜胺(HMM或M N2，N4，N4，六甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺)，其已被开发为抗肿瘤剂三亚乙基三聚氰胺(TEM)的类似物；HMM充当羟甲基五甲基-三聚氰胺的前药(HMPMM =HMM的代谢活化型)[Johnson等，Cancer, 42:2157-2161 (1978)]。HMM在欧洲市场有售，适应症是治疗卵巢癌和小细胞肺癌。某些三嗪化合物已知具有PI3K和/或mTOR抑制剂活性，抑制癌细胞的生长[W002/088112，WO 2009/905138, WO 2009/143313, WO 2009/143317]。三嗪化合物 ZSTK474(Zenyaku Kogyo)是第一种口服给药的高活性抗PI3K三嗪化合物，在小鼠中表现有效的抗人癌异种移植物的抗肿瘤活性，而没有严重毒性的证据[Yaguchi等，Journal of theNational Cancer Institute, 98:545-556，(2006) ]。ZSTK474 是 I 类磷脂酰肌醇 3-激酶同工型的 ATP-竞争性抑制剂[Kong 等，Cancer Sci, 98: 1638-1642 (2007)]。某些嘧啶化合物已知具有PI3K和/或mTOR抑制剂活性，抑制癌细胞的生长[W02006/090167, WO 2007/066103, WO 2008/032033, WO 2008/032072, WO 2007/084786,WO 2008/098058]。为了扩大有效对抗PI3K和/或mTOR的此类化合物的抗肿瘤谱和增加其抗肿瘤活性，发明人对基于三嗪、基于嘧啶和基于吡啶的衍生物进行深入研究。他们由此制备表现强大的抗脂质激酶生物活性的由式(I)至(V)表示的新的杂环化合物。与现有技术的PI3K抑制剂相比，本发明的抑制剂在含杂原子螺环基的插入方面不同，使新分子的药理性质更优秀。发明概述
本发明涉及式(I)化合物及其互变异构体、前药、代谢物、溶剂化物和药学上可接受的
盐
权利要求
1.式(I)化合物及其互变异构体、前药、代谢物、溶剂化物和药学上可接受的盐
2.权利要求I的式(I)化合物及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中 G是CH或N，Q是CH或N，U是CH或N，前提是G、Q和U中至少两个是N ； E1和E2相互独立地是CR4、N、N+R4，或N — O ; X1 和 X2 相互独立地是 CHR4、CH2CH2、NR4、NR4 — 0，或 O ; R1是任选取代的C3-C12-碳环基，任选取代的C6-C2tl-芳基，任选取代的C2-C19-杂环基，任选取代的C1-C19-杂芳基，或
3.权利要求I的式(I)化合物及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中 G是CH或N，Q是CH或N，U是CH或N，前提是G、Q和U中至少两个是N ； E1和E2相互独立地是N或N+R4 ； X1和X2相互独立地是NR4或O ; R1是任选取代的
4.式(II)或(III)的权利要求I的化合物及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐
5.式(IV)的权利要求I的化合物及其互变异构体、前药、代谢物、溶剂化物和药学上可接受的盐
6.权利要求5的式(IV)化合物及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中 G是CH或N，Q是CH或N，U是CH或N，前提是G、Q和U中至少两个是N ； E1和E2相互独立地是N或N+R4 ； X1和X2相互独立地是NR4或O ; R2是间位-或对位-取代的苯基或2，4-, 3，4-或3，5- 二取代的苯基，其中取代基选自齒素，C1-C6-烧基，齒代-C1-C6-烧基，轻基，C1-C6-烧氧基，任选C1-C6-烧基化或C1-C2tl-酸基化的氨基；或任选取代的选自吡啶基、咪唑基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、噁二唑基和噻二唑基的杂芳基，所述杂芳基中取代基选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、二甲氧基羟基苯基、吡啶基、氨基吡啶基、氨基或C1-C8-酰基氨基，其中C1-C8-酰基是连接擬基、氧基擬基或氨基擬基的C1-C7-烧基、齒代-C1-C7-烧基、环氧-C1-C7-烧基、C2-C7-烯基、吡啶基或氨基吡啶基；及其组合；和 R4是氢；甲基；选自下列的反应基团丙烯酰基、甲基丙烯酰基、4-氨基-丁 -2-烯酰基、4- 二甲基氨基-丁 -2-烯酰基、4- ( 二甲基氨基)-2，3-环氧-丁酰基、3-氨基-I-丙烯-I-磺酰基和3-( 二甲基氨基)-1-丙烯-I-磺酰基；直接连接至X1、X2、E1或E2或者连接至反应基团的I至20个亚甲基的链，被氧代基、C1-C6烷基、又一条I至6个亚甲基的链、苯基、亚苯基或者天然存在氨基酸的残基取代的此类链，或者其中一个或多个亚甲基被氧、羰基氧基、任选取代的氮、甲酰氨基、脲基、硫、二硫基或其组合置换的此类任选取代的链，其携带一种或两种选自生物素、抗生物素蛋白、链霉亲和素、荧光标记、天然存在的氨基酸和固相的标签，和选自下列的任选又一个反应基团丙烯酰基、甲基丙烯酰基、4-二甲基氨基-丁 -2-烯酰基和4- ( 二甲基氨基)-2，3-环氧-丁酰基。
7.式(V)的权利要求I的化合物及其互变异构体、前药、代谢物、溶剂化物和药学上可接受的盐
8.选自下列的化合物6_氨基-N- (3- (4-吗啉代-6- (2-氧杂_6_氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)烟酰胺(实例111) ;N-(3-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)烟酰胺(125) ; (4-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(131) ； (4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(132) ;1_甲基-3-(4-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲(141)；1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲(146) ;1_乙基-3-(4-(4-吗啉代_6_ (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]-庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)苯基)服(151)；1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-乙基脲(155) ;1_乙基-3-(5-(4-吗啉代_6_ (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)卩比卩定~2~基)服(160) ；1-(5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基)-6-(2-氧杂 _6_ 氮杂螺[3. 3]-庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)-3-乙基脲(164) ;1_乙基-3- (5- (4-吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)脲(169) ； I-(5- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)-3-乙基脲(173)；1-(4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲(196) ;1_(4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-羰基)苯基)-3- (5- (4-吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚_6_基)-I, 3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)脲(200) ； I-(4-(4-( 二甲基-氨基)哌啶-I-羰基)苯基)-3- (5- (4-吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚_6_基)-I, 3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)脲(204) ;5_ (4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]-庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(215) ；4-甲基-5-(4-吗啉代-6-(2-氧杂_6_氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(220) ;5-(4-(8_氧杂_3_氮杂-双环[3. 2. I]辛-3-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚 _6_ 基)-I, 3，5-三嗪-2-基)_4_ 甲基-吡啶-2-胺(221) ;5_ (4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(225) ；5- (4-吗啉代-6- (2-氧杂_6_氮杂螺[3. 3]-庚-6-基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(227) ;5_ (6-吗啉代-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(228)；5-(2-吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚_6_基)嘧啶_4_基)-4-(三氟甲基)-吡啶-2-胺(229) ；5-(4-(6-甲基 _2，6-二氮杂螺[3.3]庚 _2_ 基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(231) ;5-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(251) ;5_ (4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2. I]辛-3-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(252) ;4_ 吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚 _6_ 基)-[2，5’-联嘧啶]-2’-胺(253)；6-吗啉代-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-[4，5’ -联嘧啶]-2，-胺(254)；2-吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-[4，5，-联嘧啶]-2，-胺(255)； 5-(4- (6-甲基_2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(257) ； I-(6- (4- (2-氨基嘧啶 _5_ 基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮杂螺[3. 3]-庚-2-基)丙-2-烯-I-酮(259) ; I-(6-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)_2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚_2_基)-2-氯乙酮(261) ；4~甲基-5- (4-吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(268) ;5_ (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺(269) ；5- (4-吗啉代-6- (2-氧杂_6_氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶_2_胺(273) ;4-吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-4’ -(三氟甲基)-[2，5’ -联嘧啶]-2’ -胺(276) ;6-吗啉代-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚_6_基)_4’-(三氟甲基)-[4，5’-联嘧啶]_2’ -胺(277) ；2-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)_4’ -(三氟甲基)_[4，5’-联嘧啶]-2’-胺(278) ;6-(4-(2-(二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代_1，3, 5- 二嗪-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚烧(299) ;6_ (2- (2- ( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚烷(300) ;6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(301) ;6_ (6-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-2-吗啉代卩密唳_4_基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烧(302) ;4_ (4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-(2，6-二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉(303)；.4-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-I-基)-6-(6-甲基_2，6-二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)-1，3，5_三嗪-2-基)吗啉(304) ;3-(4-(2_( 二氟甲基)-1Η_苯并[d]咪唑-I-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]辛烷(308) ;N-(2-(6-(4-(2-(二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚_2_基)乙基)丙烯酰胺(312)；.2-氯-N-(2-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-I-基)_6_ 吗啉代-I, 3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)乙酰胺(316) ;I-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1,3，5-三嗪-2-基)-2,6-二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)-丙-2-烯-I-酮(317) ;2-氯-1-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η_ 苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-I, 3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚_2_基)乙酮(323)；.2，6-二-甲氧基-4-(I-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚_6_基)_1，3，5-三嗪-2-基)-1Η-咪唑-4-基)酚(345) ；4-(1-(4-(8-氧杂 _3_ 氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)_1，3，5-三嗪-2-基)_1Η_咪唑-4-基)-2，6- 二甲氧基酚(346) ; 2，6- 二甲氧基-4- (5- (4-吗啉代-6- (2-氧杂_6_氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)呋喃-2-基)酚(351) ;4_ (5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)呋喃-2-基)-2，6-二甲氧基酚(352);出)-3-((6-(4-(2-(二氟甲基)-1!1-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮杂螺[3. 3]庚_2_基)磺酰基)丙-2-烯-I-胺(366) ; (E)-3-((6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)_2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚_2_基)磺酰基)_N，N- 二甲基丙-2-烯-I-胺(367) ; (E)-I-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚_2_基)-4- (二甲基氨基)丁 _2_烯-I-酮(368) ;N-((E)-3-((6-(4-(2-(二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)磺酰基)烯丙基)-5-((3aS，4S，6aR)-2-氧代六氢-IH-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺(369) ;N_((E)-4-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1,3，5-三嗪-2-基)-2,6-二氮杂螺[3. 3] 庚-2-基)-4-氧代丁 -2-烯-I-基)-5- ((3aS, 4S, 6aR) -2-氧代六氢-IH-噻吩并[3，4_d] 咪唑-4-基)戊酰胺(370) ;(E)-3-(4-(2-((6-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)_6_氧代己基)氨基)_2_氧代乙氧基)苯乙烯基)_5，5-二氟_7_(噻吩-2-基)-5H_ 二卩比咯并[I, 2_c: 2，, I，-f] [I, 3, 2] 二氮杂硼杂环己烯-4-铺 _5_ 阴尚子(371) ； (5-(4- (8-氧杂_3_氮杂双环[3. I]羊-3-基)-2- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)卩比唳并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(372) ; (5-(4-((3R，5S)-3，5-二甲基吗啉代)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(374)；和(2-甲氧基-5-(4-吗啉代-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚_6_基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇(375)。
9.选自下列的化合物(4-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(131) ; (4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(132) ；1-甲基-3-(4-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)苯基)脲(141) ； I-(4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)_3_甲基脲(146) ;5_ (4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(215) ；4-甲基-5-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(220) ；4-吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-[2，5’ -联嘧啶]_2’ -胺(253) ;6-吗啉代-2-(2-氧杂_6_氮杂螺[3. 3]庚-6-基)_[4，5’ -联嘧啶]_2’ -胺(254) ；2-吗啉代-6-(2-氧杂_6_氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-[4，5’ -联嘧啶]-2’-胺(255) ；5-(4-(6-甲基 _2，6-二氮杂螺[3. 3]庚 _2_ 基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(257) ； I-(6- (4- (2-氨基嘧啶-5-基)_6_吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)丙-2-烯-I-酮(259) ； I-(6- (4- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚_2_基)-2-氯乙酮(261) ；4-甲基-5-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚_6_基)_1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(268) ;4-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉(304) ;2，6-二甲氧基-4-(5-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)呋喃-2-基)酚(351); (E)-3-((6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)磺酰基)-N, N- 二甲基丙-2-烯-I-胺(367)；(5- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)~2~ (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(372) ; (5-(4-((3R，5S)-3，5-二甲基吗啉代)-2_ (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶_7_基)-2-甲氧基苯基)甲醇(374);和(2-甲氧基-5-(4-吗啉代-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚_6_基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇(375)。
10.选自下列的化合物I-乙基-3- (4- (4-吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲(151) ；1-(4-(4-(8-氧杂_3_氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)-苯基)-3-乙基脲(155) ;1-乙基-3-(5-(4-吗啉代-6-(2-氧杂_6_氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)脲(160) ;1-(5-(4-(8_氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)批啶-2-基)-3-乙基脲(164) ;I-乙基-3-(5-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)脲(169) ； I-(5- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]-庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)-3-乙基脲(173) ; I-(4-(4-( 二甲基氨基)-哌啶-I-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲(196)；1-(4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-羰基)苯基)-3-(5-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1, 3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)脲(200) ；I-(4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-羰基)苯基)-3-(5-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)脲(204) ;5_ (4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶_2_胺(225) ;5_(4_吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)嘧啶-2-基)_4_ (三氟甲基)吡啶-2-胺(227) ；5- (6-吗啉代-2- (2-氧杂_6_氮杂螺[3. 3]庚_6_基)嘧啶-4-基)_4_ (三氟甲基)吡啶-2-胺(228) ；5- (2-吗啉代-6- (2-氧杂_6_氮杂螺[3. 3]庚_6_基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(229) ；5- (4-吗啉代-6- (2-氧杂_6_氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(251) ;5_ (4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(252) ；5- (4-吗啉代-6- (2-氧杂_6_氮杂螺[3. 3]庚_6_基)-I, 3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(273) ；4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-4’ -(三氟甲基)-[2，5’ -联嘧啶]-2’ -胺(276) ;6_吗啉代-2- (2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4’-(三氟甲基)-[4，5’-联嘧啶]-2’-胺(277) ;2-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-4’ -(三氟甲基)-[4，5’ -联嘧啶]_2’ -胺(278)；6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代_1，3，5-三嗪-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(299) ;6-(2-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代卩密唳~4~基)-2_氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚烧(300) ;6_ (4-(2-( 二氟甲基)_1H_苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚烷(301)；6-(6-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚烷(302) ；4- (4- (2- ( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6- (2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉(303) ；N-(2-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1,3，5-三嗪-2-基)-2,6-二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)乙基)丙烯酰胺(312) ;2-氯-N-(2-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-I H-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)乙基)乙酰胺(316) ;I-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-I-酮(317) ;2-氯-I-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1,3，5-三嗪-2-基)-2,6-二氮杂螺[3. 3]庚-2-基)乙酮(323) ;4_ (5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2. I]辛-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)呋喃-2-基)-2，6-二-甲氧基酚(352); (E)-1-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯-I-酮(368);和(E)-3-(4-(2-((6-(6-(4-(2-(二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪_2_基)-2, 6- 二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-6-氧代己基)氨基)~2~氧代乙氧基)苯乙烯基)-5，5- 二氟-7-(噻吩-2-基)-5H- 二吡咯并[I, 2-c:2’，I，-f] [I, 3，2] 二氮杂硼杂环己烯-4-铺-5-阴尚子(371) ο
11.一种药物组合物,其包含权利要求I至10中任一项的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
12.—种抑制PI3激酶活性的方法，其包括使PI3激酶与有效抑制量的权利要求I至10中任一项的式(I)化合物接触。
13.一种预防或治疗受PI3激酶和/或mTOR调节的疾病或病症的方法，其包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的权利要求I至10中任一项的式(I)化合物。
14.一种预防或治疗过度增殖病症的方法，其包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的单独或与一种或多种具有抗过度增殖性质的附加化合物组合的权利要求I至10中任一项的式⑴化合物。
全文摘要
本发明涉及携带螺环取代基的新的式(I)三嗪(G=Q=U是N)、嘧啶(G、Q和U中两个是N)和吡啶并嘧啶(G和U中一个与R2一起形成环化吡啶环)，其中E1是CR4或N；X1是CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O，或O；其它取代基如在说明书中限定的。所述化合物抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、DNA-PK和ATM激酶，可用作治疗剂或诊断探针。本发明还涉及使用所述化合物治疗相关病理状态的方法。
文档编号C07D491/10GK102939292SQ201180023995
公开日2013年2月20日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年3月15日
发明者V.克米尔贾诺维奇, N.克米尔贾诺维奇, B.吉泽, M.维曼 申请人:巴塞尔大学