专利名称：用于治疗cf的吡啶和吡嗪衍生物的制作方法
用于治疗CF的吡啶和吡嗪衍生物本发明涉及吡啶和吡嗪化合物、它们的制备方法和作为药物的用途。囊性纤维化(CF)是由编码CF跨膜电导调节物(transmembrane conductanceregulator, CFTR)的基因中的突变导致的致命性遗传疾病，所述的CF跨膜电导调节物是参与多器官(包括肺)中的盐和流体运输的蛋白激酶A(PKA)-活化的上皮阴离子通道。大部分CF突变减少细胞表面上的CFTR通道数量(例如合成或加工突变)或损害通道功能(例如门控或导电突变)或这两者。目前尚无被批准的直接靶向于CFTR的疗法。本发明公开了恢复或增强突变的和/或野生型的CFTR的功能以治疗囊性纤维化、原发性睫运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sire)或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)的化合物。在一个方面中，本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是CR'
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中 R1是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；齒素；NRnR12 ；C6-C14芳基；或-(Ctl-C4烷基)-5-6元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子,其中所述的芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
4.根据以上权利要求中任意一项所述的化合物，其中 R1是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；或卤素。
5.根据权利要求1-3所述的化合物，其中 R1是芳基，其中所述的芳基是任选被一个或多个Z取代基取代的苯基。
6.根据以上权利要求中任意一项所述的化合物，其中 R2 是 CF3。
7.根据以上权利要求中任意一项所述的化合物，其中 R4是H或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基； R5是任选被一个或多个齒素原子取代的C1-C4烧氧基； -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR’ ；或_(Ctl-C4烷基)_3_14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、0和S的杂原子，其中所述的芳基、杂环基任选被一个或多个Z取代基取代； R6是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；或-(Ctl-C4烷基)-C6-C14芳基，其中所述的芳基任选被一个或多个Z取代基取代；或 R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3-6元碳环环系；或R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、0和S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代基取代；m是O或I ; R17和R18各自独立地是H ;任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基。
8.根据以上权利要求中任意一项所述的化合物，其中 A 是 CR4a ； R1是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或任选被一个或 多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基； R2 是 CF3 ；R3 是 H、CH3 或 CF3 ； R4是H或Me ; R4HR5 是-NR17R18 或 0H，且 R6是任选被一个或多个齒素原子取代的C1-C4烧基。
9.根据权利要求I所述的化合物，其是式II的化合物
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其用作药物。
11.根据权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
12.权利要求1-9中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
13.药物组合物，其包含 权利要求1-9中任意一项所述的化合物，和 一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.药物组合物，其包含 第一种活性剂，包括权利要求1-9中任意一项所述的化合物；和第二种活性剂，选自渗透活性剂、ENaC阻滞剂、抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、镇咳药、抗生素和脱氧核糖核酸酶药物， 其中第一种活性剂和第二种活性剂可以在相同或不同的药物组合物中。
15.治疗CFTR介导的病症或疾病的方法，其包括 给需要这类治疗的个体施用有效量的至少一种权利要求1-9中任意一项所述的化合物。
全文摘要
本发明提供了恢复或增强突变型和/或野生型CFTR的功能以治疗囊性纤维化、原发性睫运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)的吡啶和吡嗪衍生物。还包括包含这类衍生物的药物组合物。
文档编号C07D413/04GK102892758SQ201180023980
公开日2013年1月23日 申请日期2011年3月17日 优先权日2010年3月19日
发明者U·贝迪格, K·J·巴拉, E·巴德, L·爱德华兹, C·豪沙姆, G·休斯, D·M·莱格兰德, K·施皮格尔 申请人:诺瓦提斯公司