专利名称：α-甲基-β-酮酯的新型制备方法
Cl -甲基-β -酮酯的新型制备方法「相关申请交叉引用I本专利申请基于并要求2010年11月29日提交的现有日本专利申请N0.264886/2010的优先权利益，其全部内容引入本文供参考。本发明涉及制备可用作各种化学品的起始化合物的α -甲基_β -酮酯的新方法。[背景技术]已知在β-酮酯的α位置上具有甲基的α-甲基-β-酮酯可用作各种有用化学品如药物产品、农药和香水的起始化合物。例如2-甲基乙酰乙酸乙酯(EMA)为在乙酰乙酸乙酯(EAA)的α位置上具有甲基的酮酯化合物且用作香水的合成中间体。α -甲基_β -酮酯用作农业和园艺杀菌剂的合成中间体。常用于制备α-甲基-β-酮酯中的方法的实例包括这样一种方法，所述方法包括使酮酯如乙酰乙酸乙酯与甲基卤如甲基溴或甲基碘在碱存在下反应，或者这样一种方法，所述方法包括使2-溴丙酸乙酯与乙酸酐在锌的存在下反应。Agric.Biol.Chem46 (2) 411-418，1982(非专利文件I)描述了硫酸二甲酯和乙酰乙酸乙酯在合成2-甲基乙酰乙酸乙酯中的用途。然而，该文件根本没有描述合成方法的详情。日本专利公开N0.34661/1974(专利文件I)公开了这样一种方法，所述方法包括使乙酰乙酸乙酯与甲醛缩合，和将所得亚烷基化合物在钯催化剂的存在下氢化以制备目标α-甲基_β-酮酯。然而，该方法提供与约40%—样低的收率并遭受由于氯化锌的使用而导致的工业废物的问题。瑞士 CH560176(专利文件2)公开了制备2_甲基乙酰乙酸乙酯的方法，所述方法包括使乙酰乙酸乙酯与甲醛在乙酸酐的存在下缩合，和使所得乙酰乙酸2-乙酰氧基甲基乙酯在钯催化剂的存在下经受氢解。然而，该方法具有在50大气压的高压下加热至80°C或以上的温度这一步骤，且一直不能被认为是常用方法。W02004/007420 (专利文件3)公开了这样一种方法，所述方法包括:提供β _酮酯作为起始化合物，将固体低聚甲醛溶于酮酯和乙酸酐中，使反应在低级醇的存在下进行，然后使反应产物经受氢解以得到α-甲基-β-酮酯。在该方法中，钯用于氢解中，且不使用如瑞士专利CH560176中公开的苛刻条件。然而，在压力下还原需要专用设备。W02009/02021K专利文件4)公开了制备2_甲基乙酰乙酸乙酯的方法，所述方法包括:将乙酰乙酸乙酯溶于质子溶剂中，然后在无机碱的存在下使用包含由硫酸二甲酯和甲基碘组成的混合物的甲基化剂。然而，在该方法中，使用仍昂贵的甲基碘。因此，想要可以以低成本制备产物的方法。另外，W02009/020211(专利文件4)描述了在不存在溶剂下使用硫酸二甲酯的对比例。然而，该文件仅描述了生产率为48%，但没有描述分离2-甲基乙酰乙酸乙酯的收率。
另外，在将乙酰乙酸乙酯的α-位置甲基化反应之后，起始化合物(乙酰乙酸乙酯)通常保持未反应。在通过蒸馏除去乙酰乙酸乙酯的常规方法中，在将2-甲基乙酰乙酸乙酯与乙酰乙酸乙酯分离中遭遇困难，因为2-甲基乙酰乙酸乙酯和乙酰乙酸乙酯的沸点分别为187°C和181°C，即彼此非常接近。因此，从得到高纯2-甲基乙酰乙酸乙酯的观点看，需要使反应终点的残余乙酰乙酸乙酯量最小化的方法和有效地除去残余乙酰乙酸乙酯的方法。仍需要不仅可满足小规模合成要求，而且满足大量合成要求，简单且反应条件温和的制备高纯α-甲基-β-酮酯的方法。「现有技术参考文件I「专利文件I[专利文件I]日本专利申请特开号34661/1974[专利文件2]瑞士专利CH560176[专利文件3]冊2004/007420[专利文件4]W02009/020211「非专利文件I[非专利文件 IJAgric.Biol.Chem46 (2) 411-418，1982「发明概述I发明人发现α -甲基酮酯可通过使酮酯作为起始化合物与由便宜试剂硫酸二甲酯组成的甲基化剂在碱存在下反应而以高收率简单地制备。发明人进一步发现通过用碱性水溶液萃取和除去作为起始化合`物的酮酯而制备高纯α-甲基-β-酮酯的方法。本发明基于这些发现得到。本发明的目的是提供以简单且划算的方式制备高纯α-甲基-β-酮酯的方法。根据本发明，提供制备式(I)所示化合物的方法:[化学式I]
O O
R1^aVaxOR2
Lrfig
(I)其中:R1表不任选被1 原子取代的CV6烧基,且R2表不任选被齒原子取代的CV6烧基，所述方法包括如下步骤:使式(II)所示化合物:[化学式2]
权利要求
1.制备式(I)所示化合物的方法: [化学式I]
2.根据权利要求1的方法，其中所述有机溶剂为乙醇或甲苯中的单一溶剂、由乙醇和甲苯组成的混合溶剂、以及由甲醇和甲苯组成的混合溶剂中的任一种。
3.根据权利要求1或2的方法，其进一步包括在根据权利要求1的使甲基化剂反应步骤之后，用碱性水溶液洗涤的步骤。
4.根据权利要求3的方法，其包括在根据权利要求3的洗涤步骤之前且在根据权利要求I的使甲基化剂反应步骤之后，用选自甲苯、乙苯、乙酸乙酯、二甲苯和环己烷的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂置换溶剂的步骤。
5.根据权利要求3或4的方法，其进一步包括在根据权利要求3的洗涤步骤之前且在根据权利要求1的使甲基化剂反应步骤之后，用酸性水溶液处理的步骤。
6.根据权利要求3-5中任一项的方法，其进一步包括在根据权利要求3的洗涤步骤之前且在根据权利要求1的使甲基化剂反应步骤之后，使与甲基化剂反应之后所得液体在40-75 °C下静置0.5-48小时的步骤。
7.根据权利要求3-6中任一项的方法，其中碱性水溶液中碱的量相对于有机溶剂中的式(II)化合物的量为0.5-1.5倍摩尔当量。
8.根据权利要求3-7中任一项的方法，其中碱性水溶液的体积相对于有机溶剂的量为0.1-1倍摩尔当量。
9.根据权利要求1的方法，其中R1表示甲基；且R2表示CV4烷基。
10.根据权利要求1或9的方法，其中R2表示甲基或乙基。
11.一种方法，其包括如下步骤:用碱性水溶液洗涤由根据权利要求1的式(I)所示化合物和根据权利要求1的式(II)所示化合物组成的混合物， 或者 根据权利要求1的式(I)所示化合物和根据权利要求1的式(II)所示化合物溶于选自甲苯、乙苯、乙酸乙酯、二甲苯和环己烷的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂中的溶液。
12.根据权利要求11的方法，其中碱性水溶液中碱的量相对于有机溶剂中的式(II)化合物的量为0.5-1.5倍摩尔当量。
全文摘要
本发明涉及包括使式(II)所示化合物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在有机溶剂中在碱存在下反应这一步骤的制备方法。该制备方法可用于以低成本容易地制备高纯α-甲基-β-酮酯。
文档编号C07B61/00GK103228610SQ201180057289
公开日2013年7月31日 申请日期2011年10月31日 优先权日2010年11月29日
发明者中西希, 栗原宽, 箕轮宣人, 三富正明 申请人:明治制果药业株式会社