专利名称：制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体涉及一种埃索美拉唑盐的合成和精制的方法。奥美拉唑(Omeprazole)是瑞典阿斯利康公司开发的首个能够有效地抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂(H+ /K+ -ATP酶)，1988年首先在瑞典上市，1989年进入美国市场， 商品名是Losec MUPS,其适应症是胃溃瘍、十二指肠溃瘍、反流性食管炎、卓_艾氏综合征 (zollinger-ellsion)综合征。专利EP0005129首先披露了奥美拉唑得化学结构和制备方法，专利EP0124495披露了其金属盐。P · L ·林德堡等人在US5877192中披露，奥美拉唑有右旋(R-)和左旋(S-)两种异构体，其中S-异构体的药效明显优于R-奥美拉唑。S-奥美拉唑也称埃索美拉唑(Esomeprazole, Cas No. : 119141-88-7),具有下式所示的化学结构研究结果表明，埃索美拉唑与奥美拉唑消旋体比较，口服后生物利用度更高，半衰期更长，能更加有效地降低酸性，显著提高糜烂性食管炎的治愈率，更迅速有效地缓解烧心等症状。鉴于埃索美拉唑的优越性，人们对埃索美拉唑的合成和精制做了大量的研究工作。现有技术已经披露的制备埃索美拉唑的方法有以下几种。(一)、生物合成法，即利用酶的专一性或特异性来制备光学纯的埃索美拉唑。HOLT ROBERT等人在W09617076、W09617077中公开了利用微生物选择性氧化前手性硫醚和选择性还原消旋砜类化合物的方法制备埃索美拉唑，但是由于微生物的稳定性差，产物提纯困难，而且收率较低，因此并不适用于工业化生产。(二)、色谱拆分法，即利用色谱法来分拆奥美拉唑以得到埃索美拉唑，但是这种方法因成本高、收率低，而多见于实验室的小量制备，未见应用于大规模工业化生产的报道。(三)、包结拆分法，即通过包结或者包合的方法形成主客体包结或者包合物，然后再通过各种途径使主客体分开。包结拆分是由日本化学家Toda教授发明的，其原理是利用非共价键体系，如氢键和分子间的次级作用，使外消旋体的一个对映异构体与手形拆分剂发生包结，形成稳定的超分子配合物，再通过结晶的方法将两个对映体分开。由于主体 (Host)和客体(Guest)分子不发生化学反应，只存在分子间作用力，所以很容易通过柱层析、溶剂交换和逐级蒸馏等与客体分离，然后再循环利用。W004/002982公开了奥美拉唑钠盐在D-酒石酸二乙酯、钛络合物、L-扁桃体酸和碱的存在下，得到了 L-扁桃体酸-埃索美拉唑钛络合物，在经过简单的碱溶液处理就可以得到光学纯奥美拉唑的单一对映体； EP1401442公开了利用β -环糊精包合埃索美拉唑的方法。由于包结拆分法理论上的收率
背景技术：
权利要求
1.一种埃索美拉唑盐的制备方法，包括用式I所示的2-巯基-5-甲氧基-IH-苯并咪唑作为反应起始物料，其特征在于，方法还包括(1)向2-巯基-5-甲氧基-IH-苯并咪唑中加入其2 5倍体积量的有机溶剂，搅拌得混悬液；然后将无机碱的水溶液和有机溶剂的混合液滴加到混悬液中，反应；(2)控温条件下，将式II所示的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐溶液滴加到第(I)步反应液中，反应完毕后经浓缩、纯化得式ΠΙ所示的化合物；反应过程如下所示，(3)在氮气保护下，将式ΠΙ化合物溶于甲苯或二氯甲烷，搅拌下依次加入D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯和水，控制温度40 70°C反应，反应结束后冷却至室温，加入有机碱反应，降低反应温度至O 10°C，缓慢滴加氧化剂，反应结束后分离、重结晶得式IT所示的埃索美拉唑；反应过程如下所示，(4)将式IT所示的化合物溶解于甲醇、丙酮或乙腈中的一种或几种，搅拌，然后向其中加入氢氧化钠、氢氧化钾或氯化镁的水溶液，反应结束后，浓缩、纯化得到埃索美拉唑盐。
2.根据权利要求I所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于，第(I)步中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或丙酮中的一种或几种，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或几种。
3.根据权利要求I所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于，第(I)步中，温度控制为30 70。。。
4.根据权利要求I所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于，第(3)步中，所述的有机碱为二乙胺、乙二胺、三乙胺、二异丁胺或二异丙基乙胺中的一种或几种。
5.根据权利要求I所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于，第(3)步中，所述的氧化剂为过氧化氢水溶液、间氯过氧苯甲酸或、叔丁基过氧化氢或过氧化氢异丙苯中的一种或几种。
6.根据权利要求I 5中任一项所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于，该方法还包括精制步骤(I)控温条件下，将反应制得的粗品分批加入甲醇、乙醇、丙酮或乙腈中的一种或几种， 搅拌至基本溶解澄清；过滤上述溶液，得澄清淡黄色液；(2)向上述黄色溶液中加入其2 8倍体积量的醚类溶剂，搅拌均匀，静置后有固体析出，收集固体，真空干燥即得。
7.根据权利6所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于，精制步骤(I)中温度控制为 20 50°C。
8.根据权利6所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于，精制步骤(2)中醚类溶剂为乙醚、异丙醚、石油醚或甲基叔丁基醚的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了埃索美拉唑的盐的合成和精制的方法，该方法包括以2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑作为反应起始物料，通过优化反应条件，使得反应保持在一个温和条件下进行，并有效降低产物中的杂质含量。合成的产物经过进一步的精制后，其纯度和对映体过量均达到99%以上，从而增大用药效果和安全性。
文档编号C07D401/12GK102584792SQ20121000253
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月6日 优先权日2012年1月6日
发明者叶海, 姚洛芫, 晁阳, 赵翠, 车晓明, 闵涛 申请人:南京优科生物医药有限公司, 南京优科生物医药研究有限公司, 南京新港医药有限公司