专利名称：一种头孢替唑钠化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌化合物的制备方法，特别涉及一种制备头孢替唑钠化合物的方法。
背景技术：
头孢替唑，其化学名称为(6R，7R)-3-[(l，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]_8_氧代-7-[2-(1Η-四唑-I-基)乙酰氨基]-5-硫杂-I-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸。为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。头孢替唑钠对下列细菌有抗菌活性I、需氧革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌。 2、需氧革兰氏阴性菌大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌。有关头孢替唑的制备方法有许多，如中国专利头孢替唑钠的制备方法，申请号201110252673一种头孢替唑钠的制备方法，申请号201110214204一种头孢替唑钠化合物及其新方法，申请号201010568885一种头孢替唑钠合成工艺，申请号200910144827一种头孢替唑的合成工艺，申请号200910144826一种头孢替唑钠化合物的合成方法，申请号200910231305一种头孢替唑及其中间体的制备方法，申请号200810102656但现有技术中的方法，多使用具有一定毒性的有机溶剂和试剂，处理起来比较困难，对环境有一定的污染，另外，为得到纯度高的产品和收率高的路线同时消除污染，需要在合成过程中使用合适的溶剂和试剂，本发明经过筛选，找到了一种合成方法，解决了上述问题。
发明内容
本发明公开了一种制备头孢替唑钠化合物的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤步骤I、TZT II的合成，去甲噻二唑和7-ACA反应得到TZT，其中使用碳酸二甲酯作为反应溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯络合物作为催化剂；反应结束后，调反应液PH所用试剂为碳酸钠；三氟化硼和7-ACA重量比范围O. 7-1. 3。步骤2，酸酐I的合成四氮唑乙酸和特戊酰氯反应得到酸酐；步骤3，头孢替唑III的合成TZTII和酸酐I反应得到头孢替唑。其中，头孢替唑酸合成过程使用三氧化二铝柱脱色，使用的乙酸乙酯和乙醇混合溶媒重量比=O. 5-1. 5，优选为1.0，步骤4，头孢替唑钠IV的合成头孢替唑和盐剂反应得到头孢替唑钠IV，其中盐剂为氢氧化钠。
有关的结构式如下
权利要求
1.一种头孢替唑钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤I、TZT II的合成，去甲噻二唑和7-ACA反应得到TZT，其中使用碳酸二甲酯作为反应溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯络合物作为催化剂，反应结束后，调反应液PH所用试剂为碳酸钠；三氟化硼和7-ACA重量比范围O. 7-1. 3 ；步骤2，酸酐I的合成四氮唑乙酸和特戊酰氯反应得到酸酐；步骤3，头孢替唑III的合成TZTII和酸酐I反应得到头孢替唑；其中，头孢替唑酸合成过程使用三氧化二铝柱脱色，使用的乙酸乙酯和乙醇混合溶媒重量比=O. 5-1. 5,优选为I. O,步骤4，头孢替唑钠IV的合成头孢替唑和盐剂反应得到头孢替唑钠IV，其中盐剂为氢氧化钠。
2.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，其中，步骤3使用的乙酸乙酯和乙醇混合溶媒重量比=I. O。
3.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，步骤如下步骤I.头孢替唑三位中间体TZT(II)合成向反应釜内加碳酸二甲酯480g，三氟化硼碳酸二甲酯络合物500g，搅拌条件下加入去甲噻二唑80g，7-ACA170g，于40°C ±5°C反应60分钟，测7-ACA残留小于I. 0% .将IOOOml水加入到缩合液中，搅拌60分钟，滴加Na2CO3溶液至pH = 3. 5，抽滤，洗涤干燥得II，纯度大于98. 9%，收率106% ；步骤2.酸酐制备(I)向反应釜中加入二氯甲烷500ml，加入四氮唑乙酸78. 5g，用液氮冷却到-10°C，搅拌状态下在10分钟内滴加三乙胺120ml，搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，降温到-35 ± 5°C，加入吡啶5. 4ml和特戊酰氯71. 51111，在-20±21温度下反应50分钟，然后降温至_30°C备用；步骤3.头孢替唑酸(III)合成向反应釜中加入二氯甲烷240g，TZT (II) 21g，降温到-20±2°C，加入三乙胺109g，反应80分钟，将反应液移入酸酐(I)反应釜中，在-22±5°C反应40分钟，加入去离子水200ml，萃取分层，水相使用碳酸钠调节PH到5. 5-7. O,碳脱，过滤，将过滤液加入到三氧化二铝脱色柱脱色，将脱色液加入乙酸乙酯与药用乙醇混合液50g的结晶反应釜中，用盐酸滴酸至出现结晶后，停止滴酸，搅拌养晶，然后缓慢滴加至pH = 2. 0±0. 5,养晶I小时,离心，除去所有母液，用去离子水和乙酸乙酯与药用乙醇混合液30g洗涤，干燥，其中乙酸乙酯和乙醇的混合溶媒重量比O. 5-1. 5 ；步骤4.头孢替唑钠(IV)合成向反应釜内加入水60g，在25±2°C条件下加入头孢替唑酸15g，并滴加氢氧化钠溶液，控制滴碱PH值在5. 9±O. 5之间，加入活性炭脱色，过滤，洗涤。碳脱液移入反应釜中，滴加用无水乙醇和甲醇混合液450ml，控制在2. 5-3小时，温度保持在0_5°C，过滤，洗涤、干燥。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌化合物的制备方法，特别涉及一种制备头孢替唑钠化合物的方法，包括以下步骤步骤1、TZT II的合成，去甲噻二唑和7-ACA反应得到TZT，其中使用碳酸二甲酯作为反应溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯络合物作为催化剂；反应结束后，调反应液pH所用试剂为碳酸钠；三氟化硼和7-ACA重量比范围0.7-1.3。步骤2，酸酐I的合成四氮唑乙酸和特戊酰氯反应得到酸酐；步骤3，头孢替唑III的合成TZT II和酸酐I反应得到头孢替唑。步骤4，头孢替唑钠IV的合成头孢替唑和钠盐反应得到头孢替唑钠IV，其中盐剂为氢氧化钠。
文档编号C07D501/36GK102617606SQ20121009299
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月31日 优先权日2012年3月31日
发明者杨新春, 王喜军, 王威, 王彪, 翁艳军 申请人:哈药集团制药总厂