专利名称：I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，属于医药物质制备技术领域。
背景技术：
氯吡格雷其化学名为S (+)-2-(2-氯苯基)-2 (4，5，6，7-四氢噻吩[3，2_c]并吡啶-5)こ酸甲酯的硫酸氢盐，结构式如下所示
O^OCH3
の； 硫酸氢氯吡格雷为氯吡格雷的硫酸盐，它是ー种血小板聚集抑制剂，因为它能选择性的抑制ニ磷酸腺苷(ADP)与它的受体的结合以及继发的ADP介导的糖蛋白GP II b/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。它最早是由法国制药公司赛洛菲(Sanofi)发明的，自从2005年以来，氯吡格雷作为抗凝血药物在临床上用于治疗和预防心肌梗塞开始在临床心脏病患者中大量使用，服用氯吡格雷可以明显降低心肌梗塞的发病率，并且副作用少。氯吡格雷已经成为全球销售型前几位的药品，年销售额超过60亿美元。由于氯吡格雷产品在临床上的用量不断増加，销售良好，Sanofi公司为了保护其已有市场，在1998年又申请了ー项美国专利，要求保护其发现的氯吡格雷新晶型，即与原有的氯吡格雷晶型-1型相对应，称新晶型为II型。为此引起了人们对氯吡格雷晶型的研究兴趣，到目前为止，发现氯吡格雷是ー种多晶型化合物，根据文献调研，其中有文献报道的就有七种，有I型、II型、III型、IV型、V型、VI型和非晶型等。其中，已经商业化的主要是I型和II型两种晶型。不同的晶型可以根据X-粉末衍射，红外等方法来确定。其中I型硫酸氢氯吡格雷的X-粉末衍射图中主要的2-Theta角衍射峰约为9. 2，25. 5±O. 2，23. 2，23. 4，20. 6，10. 9，18. 5，15. 2，17. 9等；I型硫酸氢氯吡格雷的红外吸收光谱图光谱集已收载(光谱号为1220)，如图7所示。根据硫酸氢氯吡格雷晶体的X-衍射图和红外吸收光谱图可以判断属于哪种晶型。从结晶动力学方面考虑，I型硫酸氢氯吡格雷晶体的形成属于动力学控制，而II型硫酸氢氯吡格雷晶体属于热力学控制，因此不同晶型的形成要求特殊的温度以及特殊的溶剂等条件。关于I型硫酸氢氯吡格雷的制备的文献比较多，所涉及的技术问题大多是溶剂的选择，中国专利 CN200610023434，CN200410009028, CN200610029489, CN200710069957 介绍了 I型硫酸氢氯吡格雷的制备，设计的溶剂主要包括酯类，酮类，醚类，烷烃类等单一溶剤。但是通过实验，按照所报道的文献，大多数的方法并不能得到的产物，而是得到其他晶型或者无定形产物或者是混合晶型。美国专利US20030114479报道的制备I型产物的方法相对简单，直接把硫酸氢氯吡格雷溶于甲醇，然后蒸干溶剂，加入溶剂こ醚或叔丁基甲醚搅拌一定的时间，从而得到了I型产物，但是我们通过实验证明，用叔丁基甲醚很难得到纯的目标产物，而用こ醚效果很好。但是こ醚是ー种很强的麻醉剂，挥发性强，对人体具有诸多的毒害作用；而且こ醚易燃，给エ业化大生产带来很大的不安全因素。
发明内容
本发明的目的是提供ー种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，该方法采用异丙醚和异丙醇的混合溶剂制备出纯度较高的I型硫酸氢氯吡格雷晶体，且混合溶剂安全性高、易操作。本发明所述的I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，是在有机溶剂和水中，先由硫酸氢氯吡格雷与碱反应制得氯吡格雷碱，然后将氯吡格雷碱加入异丙醚和异丙醇的混合溶剂中经酸化得到悬浊液，再经过滤、干燥制得I型硫酸氢氯吡格雷。
所述的I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，具体包括以下步骤(I)将硫酸氢氯吡格雷溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，控温7 13°C搅拌下加入碳酸氢钠或碳酸钠调节pH值为7 9后继续反应2 4小时,反应结束后静置分液,萃取，取有机相，干燥。干燥完毕后减压除去有机溶剂得到氯吡格雷碱，其中所述的硫酸氢氯吡格雷指非I型硫酸氢氯吡格雷，有机溶剂为ニ氯甲烷时，效果最好；(2)将步骤(I)得到的氯吡格雷碱加入异丙醚和异丙醇的混合溶剂中，冷却至5 15°C后，缓慢滴加浓硫酸，浓硫酸与氯吡格雷碱的摩尔比为O. 9 I. 1: 1，滴加完毕后，继续搅拌14 18h，其中所述的异丙醚和异丙醇的混合溶剂中二者的体积比为1:9 9:1，优选3:7 7:3 ;两者均以ml计。(3)将步骤(2)得到的悬浊液过滤即得到I型硫酸氢氯吡格雷，充分除去异丙醚和异丙醇的混合溶剤，然后将所得到的白色固体在35 45°C和-O. 08 -O. IMpa条件下干燥20 24h制得。所制备的硫酸氢氯吡格雷的晶型可以通过X-衍射，红外等方法确定。X 光衍射的衍射峰为 9. 15±0· 05,25. 50±0· 20,23. 15±0· 05,23. 80,20. 54，10. 85±0. 05，18. 40，17. 90，15. 26等；并且本方法不需要加入晶种即可得到纯度非常高的I型硫酸氢氯吡格雷。纯度判断方法如下如果在X衍射谱图中2 Θ角在12 13°基本没有吸收，则该化合物为高纯的I型产物；如果在X衍射谱图中其他的吸收峰和I型的吸收ー样，但在2 Θ角12 13°区域有吸收，则该化合物为I型和其他晶型的混合物。红外谱图中主要特征峰约为2986，1753，1175，1067，841，584，480，462，430CHT1
坐寸ο本发明的有益效果如下本发明反应条件温和，所使用的溶剂对人体危害较小，安全，反应收率为85 93%，适于大批量的エ业化生产。
图I是实施例I中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的X-粉末衍射图谱；图2是实施例I中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的红外吸收光谱图3是实施例2中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的X-粉末衍射图谱；图4是实施例2中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的红外吸收光谱图；图5是实施例3中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的X-粉末衍射图谱；图6是实施例3中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的红外吸收光谱图；图7是实施例4中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的X-粉末衍射图谱；图8是实施例4中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的红外吸收光谱图；图9是实施例5中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的X-粉末衍射图谱；图10是实施例5中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的红外吸收光谱图；图11是现有技术中制备出的I型硫酸氢氯吡格雷的红外吸收光谱图(光谱号为1220)。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明做进ー步描述。实施例I取硫酸氢氯吡格雷11.0(^置于250111し圆底烧瓶中，然后加入ニ氯甲烷40. OmL和纯化水40. OmL,温度控制在8 °C，用碳酸氢钠调节pH值为7。在8 °C下继续搅拌反应2小吋。反应完毕后，分液，水相用IOmL ニ氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用IOmL纯化水洗涤。向有机相中加入1.50g无水硫酸镁，搅拌干燥5h。干燥完毕后过滤，在40±3で、-O. 08 -O. IMPa下蒸除溶剤，得到油状物7. 90g氯吡格雷碱。蒸馏完毕，加入135mL异丙醚和15mL异丙醇，降温至6°C，待氯吡格雷碱完全溶解后，在此温度下缓慢加入2. 65g浓硫酸，滴加完毕后，搅拌反应16h反应完毕，抽滤，在40±3°C、_0. 08 -O. IMPa下真空干燥24h，得到白色固体I型硫酸氢氯吡格雷9. 89g，反应收率范围为89. 9%。其X-粉末衍射图谱如图I所示，X衍射谱图中2 Θ角在12 13°基本没有吸收，该化合物为高纯的I型产物。主要2 Θ衍射峰及对应的d值为
2 Θ「9. 16 |" 15.26 23. 14 |" 23.80 20.54 |" 10.88 18.40 |" 17.90 I 25.48d 9.6467 5.8015 3.8406 3.7356 4.3205 8. 1252 4.8179 4.9513 3.4929红外吸收谱图如图2所示，主要特征峰约为2985. 81，1753. 29，1174. 65，1066. 64，840. 96,584. 43cm_1 等。实施例2取硫酸氢氯吡格雷27. 50g置于500mL圆底烧瓶中，然后加入ニ氯甲烷100. OmL和纯化水100. OmL,降温至8°C，用碳酸钠调节pH值为9。在8°C下继续搅拌反应2小时。反应完毕后，分液，水相用30mL ニ氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用30mL纯化水洗涤。向有机相中加入3. 80g无水硫酸镁，搅拌干燥5h。干燥完毕后过滤，在40±3°C、_0. 08 -O. IMPa下蒸除溶剂，得到油状物20. 40g氯批格雷碱。蒸懼完毕,加入165mL异丙醚和165mL异丙醇，降温至6°C，待氯吡格雷完全溶解后，在此温度下缓慢加入6. 69g浓硫酸，滴加完毕后，搅拌反应16h反应完毕，抽滤，在40±3°C、-O. 08 -O. IMPa下真空干燥24h，得到白色固体25. 25g，反应收率范围为91. 8%。其X-粉末衍射图谱如图3所示，X衍射谱图中2 Θ角在12 13°基本没有吸收，该化合物为高纯的I型产物。主要2 Θ衍射峰及对应的d值为
权利要求
1.一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于先由硫酸氢氯吡格雷与碱反应制得氯吡格雷碱，然后将氯吡格雷碱加入异丙醚和异丙醇的混合溶剂中经酸化得到悬浊液，再经过滤、干燥制得I型硫酸氢氯吡格雷。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述异丙醚和异丙醇的体积比为1:9 9:1，两者均以ml计。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述异丙醚和异丙醇的体积比为3:7 7:3，两者均以ml计。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述酸化温度5 15°C。
5.根据权利要求I或4所述的制备方法，其特征在于所述酸化采用浓硫酸滴加的方式，浓硫酸与氯吡格雷碱的摩尔比为0. 9 I. I: I。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述浓硫酸滴加完毕后，再反应14 18h。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述硫酸氢氯吡格雷与碱的反应温度7 13°C，反应时间2 4小时，反应pH值7 9。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述干燥温度35 45°C，干燥压力-0. 08 -0. IMpa，干燥时间20 24h。
全文摘要
本发明涉及一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，属于医药物质制备技术领域。本发明所述的I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，是在有机溶剂和水中，先由硫酸氢氯吡格雷与碱反应制得氯吡格雷碱，然后将氯吡格雷碱加入异丙醚和异丙醇的混合溶剂中经酸化得到悬浊液，再经过滤、干燥制得I型硫酸氢氯吡格雷。本发明反应条件温和，所使用的溶剂对人体危害较小，安全，反应收率为85～93%，适于大批量的工业化生产。
文档编号C07D495/04GK102702224SQ20121021224
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月25日 优先权日2012年6月25日
发明者于长安, 朱建益, 贡肖巍, 赵波 申请人:山东齐都药业有限公司