3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1h-吡咯-2,5-二酮的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备方法，包括如下步骤：(1)将N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺和t-BuOK加入无水THF中，在35℃搅拌反应2h，冷却至室温，倒入冰水中；(2)用2mol/L盐酸酸化至中性，析出橙黄色絮状沉淀，静置陈化2h，过滤，石油醚洗涤，固体用硅胶柱层析分离得3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮。本发明的优点在于制法简便，而且产率可达55.1％。
【专利说明】3-(3, 4- 二甲氧基苯基)-4-(3, 4, 5-三甲氧基苯
基)-1H-吡咯-2, 5- 二酮的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机化学合成【技术领域】，具体涉及一种3-(3，4-二甲氧基苯基)-4- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5- 二酮的制备方法。
【背景技术】
[0002]考布他汀(Combretastatins)是从南非灌木(Combretum caff rum)中分离得到的具抗癌活性的天然产物，它通过抑制微管蛋白聚合，选择性地阻止血液向肿瘤流动，导致肿瘤细胞死亡，从而达到抗癌的目的。在这类天然产物中，Combretastatin A4(CA-4)的活性最高，对多种肿瘤具有强有力的抑制作用。由于CA-4的水溶性差，生物利用度低，因此将其磷酰化转变为水溶性的磷酸二钠盐前药(CA-4P)，其体内抗肿瘤活性大大提高。CA-4磷酸二钠盐已进入三期临床研究阶段。但CA-4有从Z-构型异构化为无抗癌活性的E-构型的缺点。为了固定Z-构型，近年来文献报道用咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑和呋咱等五元芳杂环代替CA-4分子中的烯键。在这些CA-4类似物中，一些化合物的体外抗癌活性与CA-4相当甚至高于CA-4。用合适的刚性脂环代替CA-4的烯键，也能达到固定Z-构型的目的。Niamh等用脂环的环丁酰胺代替CA-4的烯键合成的CA-4类似物对MCF-7肿瘤细胞的IC5tl值达到IOnmol.L-1水平，Dannhardt等用脂环的马来酰胺代替CA-4的烯键后的衍生物作为肿瘤细胞微管聚合抑制剂，IC5tl值也达到纳摩尔级水平。但是用脂环为中心单元的CA-4类似物文献报道较少。
[0003]为了研究刚性脂环代替烯键构建的CA-4类似物以及芳环上取代基对生物活性的影响， 申请人:合成了一系列新的脂环为中心单元的CA-4类似物，3，4-二芳基吡咯-2，5-二丽和3,4- 二芳基吡略-2-丽。因此,需要特别设ii 种3-(3,4- 二甲氧基苯基)-4-(3,4,
5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5- 二酮。在实际制备过程中将溴化物转变为伯胺，常用的方法是Gabriel合成法。但是在Gabriel反应中需用水合肼肼解才能得到伯胺,而反应物中的羰基易与肼缩合导致较低的收率。
【发明内容】
[0004]为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种3-(3，4_ 二甲氧基苯基)-4- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5- 二酮的制备方法，该方法不仅制法简便，而
且产率较高。
[0005]本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是:一种3-(3，4_ 二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2，5- 二酮的制备方法，包括如下步骤:(I)将N- [2- (3，4- 二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺和t_BuOK加入无水THF中，在35°C搅拌反应2h，冷却至室温，倒入冰水中；⑵用2mol/L盐酸酸化至中性，析出橙黄色絮状沉淀，静置陈化2h，过滤，石油醚洗涤，固体用硅胶柱层析分离得3-(3，
4-二甲氧基苯基)-4- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5- 二酮。[0006]作为优选，所述N-[2- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]_2_ (3,4, 5_三甲氧基苯基)乙酰胺盐用量为0.55g、所述t-BuOK用量为0.3g、所述无水THF用量为30mL、所述冰水用量为50mL。
[0007]本发明工艺简单，制备容易，产率较高。本发明的制备方法的3-(3，4_ 二甲氧基苯基)-4- (3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5- 二酮的的产率可达55.1 %以上。
【具体实施方式】[0008]下面结合实施例对本发明的作进一步阐述。
[0009]实施例1:将0.558(1.36臟01)^[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2_氧代乙基]_2_(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺和0.3g(2.72mmol) t-BuOK加入3OmL无水THF中，在35°C搅拌反应2h。冷却至室温，倒入50mL冰水中。用2mol/L盐酸酸化至中性，析出橙黄色絮状沉淀，静置陈化2h。过滤，石油醚洗涤。固体用硅胶柱层析(展开剂:CH2Cl2/Et0H = 40/l，v/v)分离得3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5_三甲氧基苯基)-1Η-吡咯_2，5_ 二酮0.30g(0.75mmol)，橙色固体，产率 55.1%0
[0010]需要指出的是，上述实施例虽对本发明作了比较详细的文字描述，但这些文字描述只是对本发明设计思路的简单描述，而不是对本发明思路的限制。任何不超过本发明设计思路的组合、增加或修改，均落入本发明的保护范围内。
【权利要求】
1.一种3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1!1-吡咯_2，5_ 二酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤:(I)将N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺和t-BuOK加入无水THF中，在35°C搅拌反应2h，冷却至室温，倒入冰水中；(2)用2mol/L盐酸酸化至中性，析出橙黄色絮状沉淀，静置陈化2h，过滤，石油醚洗涤，固体用硅胶柱层析分离得3- (3,4- 二甲氧基苯基)-4- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
2.根据权利要求1所述的3-(3,4- 二甲氧基苯基)-4- (3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备方法，其特征在于:所述N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺盐用量为0.55g、所述t-BuOK用量为0.3g、所述无水THF用量为30mL、 所述冰水用量为50mL。
【文档编号】C07D207/40GK103664731SQ201210345223
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月18日 优先权日:2012年9月18日
【发明者】杨晓丽 申请人:杨晓丽