一种羟基酪醇的合成方法
【专利摘要】本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种羟基酪醇的化学合成方法，包括以下步骤：(1)用二氯甲烷保护邻苯二酚的两个酚羟基：邻苯二酚与二氯甲烷反应制备1，2-亚甲二氧基苯；(2)1，2-亚甲二氧基苯与草酰氯的各种单酯反应制备3，4-亚甲二氧基苯乙酮酸酯。(3)3，4-亚甲二氧基苯乙酮酸酯通过Wollff-kishner-黄鸣龙还原反应制备3，4-亚甲二氧基苯乙酸；(4)使用氢化锂铝或硼氢化锂或硼氢化钠还原3，4-亚甲二氧基苯乙酸制备3，4-亚甲二氧基苯乙醇，然后用三溴化硼或钯碳脱掉3，4-亚甲二氧基苯乙醇的亚甲基保护制备羟基酪醇。本发明使用的反应试剂易得，廉价，反应条件温和，整个反应的最终产率为23％。
【专利说明】一种羟基酪醇的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种羟基酪醇的化学合成方法。
【背景技术】
[0002]羟基酪醇(hydroxytyrosol)又名3,4 二羟基苯乙醇,它主要是以酯化物橄榄苦苷的形式存在于橄榄的各个部位，橄榄苦苷经过水解后可得到游离的羟基酪醇。是一种天然的多酚类化合物，具有很强的抗氧化性。近年来，国内外大量研究证实羟基酪醇具有很多有益于人体健康的生物药理活性(I)羟基酪醇在降低血压，预防心血管疾病方面有积极的促进作用；(2)羟基酪醇对骨骼生长发育及机能有益处；(3)羟基酪醇在抗癌防癌方面也有应用；(4)羟基酪醇有抑菌作用；(5)羟基酪醇可以有效降低和抑制吸烟对人体的危害。由于其卓越的生理活性，近年来深受生物和医学界的重视。
[0003]目前羟基酪醇主要由以下方式获得:(I)从榨橄榄油所产生的废水中提取羟基酪醇。这种方法的优点是对生产橄榄油所产生的废水进行废物利用，减少对环境的污染。但此方法需消耗大量溶剂，且羟基酪醇收率较低，不太适合工业化生产；(2)利用生物发酵法得到羟基酪醇。该方法涉及基因工程菌，技术要求比较高，生产周期长，目前技术还不成熟；
[3]利用化学合成的方法制备羟基酪醇。近年来文献报道的羟基酪醇的人工合成方法主要是通过还原3，4- 二羟基苯乙酸或氧化酪醇来制备。但以上路线原料稳定性较差，成本较高。帝斯曼公司还以邻苯二酚为原料，申请了制备羟基酪醇的方法专利，但路线中用到钯碳等昂贵的化学试剂，因此需要研究一种更加经济的合成羟基酪醇的方法。
【发明内容】
`
[0004]本发明目的是提供一种更加经济羟基酪醇的合成方法，在保证与其它已公布的方法总体产率不变的同时，大大降低了合成羟基酪醇的成本。
[0005]为达到上述目的，本发明采用的技术方案是:一种羟基酪醇的合成方法，包括以下步骤:
[0006](I)用二氯甲烷保护邻苯二酚的两个酚羟基:邻苯二酚与二氯甲烷反应制备1，2-亚甲二氧基苯；
[0007](2)以结构通式a所示的草酰氯的各种单酯为傅克反应的原料，与1，2_亚甲二氧基苯反应制备3，4-亚甲二氧基苯乙酮酸酯，a中的R为C1-C6的烷基或C6H5CH2。
[0008]
OO-R
(a)
Cl O
[0009](3) 3,4-亚甲二氧基苯乙酮酸酯通过Wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应制备3,
4-亚甲二氧基苯乙酸；
[0010](4)使用氢化锂铝或硼氢化锂或硼氢化钠还原3，4-亚甲二氧基苯乙酸制备3，4-亚甲二氧基苯乙醇，然后用三溴化硼或钯碳脱掉3，4_亚甲二氧基苯乙醇的亚甲基保护制备羟基酪醇。
[0011]具体的一种羟基酪醇的制备方法包括以下步骤:
[0012](I)将四丁基溴化铵(TBAB)溶于二甲基亚砜，加热至110°C回流，向其中同时滴加邻苯二酚的二甲基亚砜溶液，以及50%的无机碱溶液，持续反应结束后，加水，继续加热蒸懼，收集99~104°C馏分，将馏出液处理得1，2_亚甲二氧基苯；
[0013]其中，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，相转移催化剂TBAB与邻苯二酚的摩尔比为 0.05 ~0.1: I ；
[0014](2)将三氯化铝加入无水二氯甲烷中，搅拌至悬浮。在冰浴条件下向其中滴加草酰氯单酯，待充分搅拌后，再向体系中滴加胡椒环，室温条件反应结束后，加水淬灭反应，分离提纯，得到3，4-亚甲二氧基苯乙酮酸酯；
[0015]其中，所述1，2_亚甲二氧基苯、无水三氯化铝及草酰氯单酯的摩尔比为
1: 1.15: 1.05 ~1.15 ；
[0016](3)将3，4_亚甲二氧基苯乙酮酸酯与水合肼溶于乙二醇，缓慢升温，加热回流，反应结束后，冷却至室温后加入研磨好的氢氧化钾，加热，边升温边蒸出低沸物，结束后，再回流反应几个小时，冷却至室温，滴加稀盐酸溶液调PH至2~3，初步后处理，以乙酸乙酯-石油醚体系重结晶，得到3，4_亚甲二氧基苯乙酸；
[0017](4)按照现有技术，使用氢化锂铝或硼氢化锂或硼氢化钠还原3，4-亚甲二氧基苯乙酸制备3，4-亚甲二氧基苯乙醇，然后用三溴化硼或钯碳脱掉3，4-亚甲二氧基苯乙醇的亚甲基保护制备羟基酪醇。
`[0018]本发明与现有技术相比具有如下优点和效果:
[0019]本发明使用的反应试剂易得，廉价，反应条件温和，整个反应的最终产率为23%，反应成本大大降低，有良好的工业化应用前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0020]图1为实施例一中制备羟基酪醇的合成路线示意图；
[0021]图2为实施例一中1，2_亚甲二氧基苯的核磁共振氢谱分析图；
[0022]图3为实施例一中3，4-亚甲二氧基苯乙酮酸乙酯的核磁共振氢谱分析图；
[0023]图4为实施例一中3，4-亚甲二氧基苯乙酸的核磁共振氢谱分析图；
[0024]图5为实施例一中3，4-亚甲二氧基苯乙醇的核磁共振氢谱分析图；
[0025]图6为实施例一中羟基酪醇的核磁共振氢谱分析图。
【具体实施方式】
[0026]下面结合附图及实施例对本发明做进一步描述:
[0027]实施例一:根据图1所示合成路线合成羟基酪醇
[0028]1、制备I，2-亚甲二氧基苯(3)
[0029]250ml 三口瓶中加入 DMSO (80ml)，二氯甲烷(20ml)，TBAB (1.9g，6mmol)，缓慢升温至110°C，略见回流时，向反应器内缓慢滴加溶有邻苯二酚(llg，0.1mol)的DMS0(60mL)溶液，同时滴加50%的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠8g，0.2mol，水8mL)，约2h滴加完毕，再持续反应约lh，TLC监测反应结束。[0030]向反应瓶中加入IOOmL/K，继续加热，收集99_104°C的馏分。此馏分为水和I，2_亚甲二氧基苯的共沸物，呈白色浑浊状，当馏出物澄清后，则已不含有1，2_亚甲二氧基苯。将馏出液进行处理得无色透明状液体(9.97g，81.7% )。
[0031]进行核磁分析，得图2，结果如下:
[0032]1H-NMR(CDCl3): δ /ppm 5.97 (2H, s, CH2), 6.87 (4H, s’ ArH).[0033]以上结果表明，所得产物为1，2_亚甲二氧基苯。
[0034]2、制备3，4_亚甲二氧基苯乙酮酸乙酯(4)
[0035]250ml三口瓶中加入无水二氯甲烷(60mL)，三氯化铝(5.85g，0.043mol)，搅拌至悬浮。缓慢滴加草酰氯单乙酯(5.88g,0.043mol),约30min内滴加完毕,室温搅拌IOmin,溶液呈淡黄色。冰浴下逐滴加入3 (5g，0.041mol)，约IOmin滴加完毕，撤去冰浴，室温反应lh, TLC监测反应结束。
[0036]冰浴下缓慢加入3倍当量的水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相依次经5%碳酸氢钠水溶液(30mlX2)和水(40mlX2)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到的产物用柱层析分离，[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=40: I]得到淡黄色油状物(6.5g，72.3% )。
[0037]进行核磁分析，得图3，结果如下:
[0038]1H-匪R (CDCl3): δ /ppm 1.41-1.45 (3H, t, CH2CH3), 4.42-4.47 (2H, m, CHaCH3)，6.10 (2H, s, CH2), 6.90-6.92 (1H, d, ArH)，7.49-7.50 (1H, d, ArH)，7.62-7.64 (1H, dd, ArH).[0039]以上结果表明，所得产物为 3，4_亚甲二氧基苯乙酮酸乙酯。
[0040]3、制备3，4_亚甲二氧基苯乙酸(5)
[0041]250ml 三颈瓶中加入 4(6.7g，0.03mol)、乙二醇(60ml)和 85%水合肼(8.85g,
0.15mol)，缓慢升温至120°C反应2h。冷却至室温后加入氢氧化钾(5g，0.09mol)，加热至180°C，边升温边蒸出低沸物(约2h)，再回流反应4h。反应结束后冷却至室温，加6mol/L盐酸调至pH 2~3。加入水(60ml),用乙酸乙酯萃取(50ml X4),合并有机相。用水洗漆(50ml X 2)后，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用乙酸乙酯-石油醚(I: I)重结晶，得白色固体(3.39g，62.8% )。
[0042]进行核磁分析，得图4，结果如下:
[0043]1H-NMR(CDCIs): δ /ppm 3.59 (2H, s’ CH2COOH), 5.97 (2H, s’ CH2) ,6.73-6.75 (1H,dd, ArH)，6.78 (1H, s’ ArH)，6.80-6.81 (1H, d, ArH).[0044]以上结果表明，所得产物为3，4_亚甲二氧基苯乙酸。
[0045]4、制备3，4_亚甲二氧基苯乙醇(6)
[0046]100ml三口瓶中加入5 (3g，0.017mol)，无水四氢呋喃(30mL)，置于冰浴条件下混匀。小心加入氢化铝锂铝(1.78，0.0511101)，回流反应411，11(:监测反应结束。
[0047]冰浴条件下，缓慢加入3倍当量的NaOH溶液(lmol/L)，3倍当量的水。过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩，拌样上硅胶柱，石油醚:乙酸乙酯=3: I得到略显黄色的透明油状物(2.28g，81% )。
[0048]1H-匪R(CDCl3): δ /ppm 1.55 (1H, s, CH2CH2OH) , 2.79-2.82 (2H, t, CH2CH2OH)，3.82-3.85 (2H, t, CH2CH2OH)，5.95 (2H, s, CE,) ,6.69-6.71 (1H, dd, ArH)，6.74-6.75 (1H, d,ArH), 6.77-6.79 (1H, d, ArH).[0049]以上结果表明，所得产物为3，4_亚甲二氧基苯乙醇。
[0050]5、制备羟基酪醇(I)
[0051]50ml反应瓶中加入6 (0.2g，1.20mmol)，无水二氯甲烷(25ml)，冷却至_40°C，用注射器滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(含三溴化硼1.78mol/L)4.3ml。滴加完毕，室温下反应2h，TLC检测反应结束。冰浴下滴加IOml甲醇淬灭反应，浓缩，残留液柱层析分离，得到羟基酪醇1，为白色粉末(0.141g，76% )。
[0052]1H-NMR(CDCl3): δ /ppm 3.03-3.07 (2H, t, CH2CH2OH)，3.49-3.53 (2H, t, CH9CH^OH)，
5.04 (1H, s，ArOH), 5.14 (1H，s’ ArOH), 6.64-6.66 (1H, dd, ArH), 6.73-6.74 (1H, d, ArH)， 6.80-6.82 (1H, d, ArH).[0053]以上结果表明，所得产物为羟基酪醇。
【权利要求】
1.一种羟基酪醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)用二氯甲烷保护邻苯二酚的两个酚羟基:邻苯二酚与二氯甲烷反应制备1，2_亚甲二氧基苯； (2)以结构通式a所示的草酰氯的各种单酯为傅克反应的原料，与1，2_亚甲二氧基苯反应制备3，4-亚甲二氧基苯乙酮酸酯，a中的R为C1-C6的烷基或C6H5CH2。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将四丁基溴化铵(TBAB)溶于二甲基亚砜，加热至110°C回流，向其中同时滴加邻苯二酚的二甲基亚砜溶液，以及50%的无机碱溶液，持续反应结束后，加水，继续加热蒸馏，收集99~104 °C馏分，将馏出液处理得I，2-亚甲二氧基苯； 其中，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，相转移催化剂TBAB与邻苯二酚的摩尔比为·0.05 ~0.1: I ； (2)将三氯化铝加入无水二氯甲烷中，搅拌至悬浮。在冰浴条件下向其中滴加草酰氯单酯，待充分搅拌后，再向体系中滴加胡椒环，室温条件反应结束后，加水淬灭反应，分离提纯，得到3，4_亚甲二氧基苯乙酮酸酯； 其中，所述1，2_亚甲二氧基苯、无水三氯化铝及草酰氯单酯的摩尔比为·1: 1.15: 1.05 ~1.15 ； (3)将3，4_亚甲二氧基苯乙酮酸酯与水合肼溶于乙二醇，缓慢升温，加热回流，反应结束后，冷却至室温后加入研磨好的氢氧化钾，加热，边升温边蒸出低沸物，结束后，再回流反应几个小时，冷却至室温，滴加稀盐酸溶液调pH至2~3，初步后处理，以乙酸乙酯-石油醚体系重结晶，得到3，4_亚甲二氧基苯乙酸； (4)按照现有技术，使用氢化锂铝或硼氢化锂或硼氢化钠还原3，4_亚甲二氧基苯乙酸制备3，4-亚甲二氧基苯乙醇，然后用三溴化硼或钯碳脱掉3，4-亚甲二氧基苯乙醇的亚甲基保护制备羟基酪醇。
【文档编号】C07C39/11GK103664536SQ201210342015
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月17日 优先权日:2012年9月17日
【发明者】花尔并, 高英豪, 郁彭, 冀娜 申请人:天津科技大学