被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物和合成这些化合物的方法。本发明还涉及含有被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的药物组合物和通过将这些化合物和药物组合物施用于有需要的个体而治疗细胞增殖性病症诸如癌症的方法。
【专利说明】被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物
[0001]交叉引用相关申请
本申请要求2011年6月24日提交的美国临时申请号61/500，889的优先权和权益，其内容通过参考的方式全部引入本文中。
[0002]发明背景
在美国，癌症是仅低于心脏病的导致死亡的第二大原因。{Cancer Facts and Figures2004, American Cancer Society, Inc.)。尽管在癌症诊断和治疗方面有新发展，如果癌症在早期被发现，则手术和放射疗法可能是有疗效的，但用于转移性疾病的当前药物疗法大多是缓和剂，很少提供长期的医治。甚至随着新化学疗法进入市场，也仍旧需要以单一疗法形式或作为一线疗法以及作为二线和三线疗法与已有药剂组合有效治疗顽固性肿瘤的新药。
[0003]癌细胞根据定义为异质性的。例如，在单一组织或细胞类型内，多种突变“机制”可能导致癌症的产生。因而，异质性常常存在于取自来源于不同个体的相同组织且相同类型的肿瘤的癌细胞之间。常观察到的与一些癌症相关的突变“机制”可能在一种组织类型与另一组织类型之间不同(例如，常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可能与常观察到的导致白血病的“机制”不同)。因此常常难以预测一种特定的癌症是否会对特定的化疗剂作出?χΜ {Cancer Medicine,第五版，Bast 等，B.C.Decker Inc., Hamilton, Ontario)。
[0004]调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导途径的组分在失调时可导致细胞增殖性病症和癌症的产生。细胞信号传导蛋白质中的突变可使得此类蛋白质在细胞周期期间以不当的水平或在不当的时间表达或激活，这继而可导致不受控制的细胞生长或在细胞-细胞粘附性质方面的变化。例如，在人类癌症的产生和进展中涉及到受体酪氨酸激酶因受体与配体两者的突变、基因重排、基因扩增和过度表达引起失调。
[0005]AKT蛋白家族，其成员也称作蛋白激酶B (PKB)，在哺乳动物细胞信号转导中起重要作用。在人类中，AKT家族中存在三种基因:Aktl、Akt2和Akt3。这些基因编码作为丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族的成员的酶。Aktl通过抑制细胞凋亡过程而参与细胞存活途径。Aktl还能够诱导蛋白质合成途径，且因此为导致骨骼肌肥大和普通组织生长的细胞途径中的关键信号转导蛋白质。Akt2为胰岛素信号转导途径中的重要信号转导分子且需要其来诱导葡萄糖转运。Akt3的作用不太明确，但其主要在脑中表达。
[0006]AKT家族通过结合和调节许多下游效应子例如核因子- K B、Bcl-2家族蛋白和鼠双微粒体2 (MDM2)来调节细胞存活和代谢。已知Aktl在细胞周期中起作用。此外，激活的Aktl可以使已经维持潜在的诱变作用的细胞能够增殖和存活，且因此可有助于获取在其他基因中的突变。Aktl还牵涉在血管生成和肿瘤发展中。研究显示Aktl的缺乏增强了与皮肤和血管中的基质异常相关的病理性血管生成和肿瘤生长。因为其可阻断细胞凋亡，且因此促进细胞存活，所以Aktl为许多类型癌症中的主要因子。
[0007]因此，需要调节AKT基因、蛋白且治疗增殖性病症包括癌症的新化合物和方法。本发明解决了这些需要。
[0008]发明概述本发明的部分提供了式I或II的被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物和制备所述式I或II的化合物的方法:
【权利要求】
1.式I的化合物:
t^N a H /=N ,,,,^
⑴，
X1 或其药学可接受的盐或酯，其中: X是NRnRn’、OR。、SRs或,其中在由“#”表示的位置上与式IC(O)NHRphCfO)NHRoh的咪唑并吡啶基环连接； R0和Rs各自独立地是未被取代或被取代的C6-Cltl芳基； Rn是(CH2) mRh。或未被取代或被取代的C6-Cltl芳基； Rn’是H;或 Rn和Rn’，与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或被取代的吗啉； m 是 1、2、3 或 4 ； Rhc是包含一个6-元环和I或2个选自N、0和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；且 Rph是被取代的C3-C6烷基或未被取代的C4-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X是NRnRn’；R/是H ;RN是(CH2)mRhc ;m是I或2 ；Rhc是选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的未被取代或被取代的杂环。
3.权利要求1的化合物，其中X是NRnRn’； R/是H ;且Rn是未被取代的苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的C1-C6烷基、未被取代或被取代的C1-C6烷氧基、和包含I个5元或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环。
4.权利要求1的化合物，其中X是NRnR/;且化和Rn’与它们所连接的氮原子一起形成未被取代的吗啉或被取代基取代的吗啉，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的C1-C6烷基、和未被取代或被取代的C1-C6烷氧基。
5.权利要求1的化合物，其中X是ORtj;且Rtj是未被取代的苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的C1-C6烷基、未被取代或被取代的C1-C6烷氧基、和包含I个5元或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环。
6.权利要求1的化合物，其中X是ORs;且Rs是未被取代的苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的C1-C6烷基、未被取代或被取代的C1-C6烷氧基、和包含I个5元或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环。
7.权利要求1的化合物，其选自:
8.式II的化合物:
9.权利要求8的化合物，其中R1和R/，与它们所连接的氮原子一起形成
10.权利要求8的化合物，其中R1和R1’，与它们所连接的氮原子一起形成
11.权利要求8的化合物，其中R/是!!且!^是(CH2),ΟΗ。
12.权利要求8的化合物，其中R/是!!且!^是C(0)R2。
13.权利要求12的化合物，其中R2是
14.权利要求12的化合物，其中R2是叔丁基或选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的未被取代或被取代的C3-C8碳环。
15.权利要求12的化合物，其中R2是选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基的未被取代或被取代的杂环。
16.权利要求8的化合物，其选自:
17.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求?的化合物或其盐或酯以及药学可接受的载体或赋形剂。
18.通过将治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐或酯与药学可接受的载体或赋形剂的组合产品施用于有需要的个体而治疗细胞增殖性病症的方法。
19.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求8的化合物或其盐或酯以及药学可接受的载体或赋形剂。
20.通过将治疗有效量的权利要求8的化合物或其盐或酯与药学可接受的载体或赋形剂的组合产品施用于有需要的个体而治疗细胞增殖性病症的方法。
【文档编号】C07D471/04GK103748093SQ201280030830
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年6月21日 优先权日:2011年6月24日
【发明者】M.A.阿什维尔, C.布拉萨, A.菲利科夫, J.希尔, S.克尔纳, J-M.拉皮埃尔, 刘彦斌, N.纳姆德夫, R.奈斯万格, R.帕尔马, M.坦顿, D.文塞尔, 松田明久, 饭村信, 吉田贤一, 山崎高典, 北村贵博, 礒山毅 申请人:艾科尔公司