烷基酰胺基噻唑、含有它的化妆或皮肤学制剂以及它们的克服和预防皮肤的不期望的色 ...的制作方法
【专利摘要】通式（I）的烷基酰胺基噻唑，其中，R1=-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C8-环烷基-烷基羟基、-C1-C24-烷基羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基胺基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-芳基-烷基-羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-O-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-吗啉基、-C1-C24-烷基-哌啶基、-C1-C24-烷基-哌嗪基、-C1-C24-烷基-哌嗪基-N-烷基；以及带有一定有效含量的一种或多种烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂及它们的用于化妆或皮肤学处理和/或预防皮肤的不期望的色素沉着的用途。
【专利说明】烷基酰胺基噻唑、含有它的化妆或皮肤学制剂以及它们的克服和预防皮肤的不期望的色素沉着的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及新颖的烷基酰胺基噻唑、带有一定含量的一种或多种这样的烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂以及这样的烷基酰胺基噻唑或含有这样的烷基酰胺基噻唑的制剂的用于克服和预防皮肤的不期望的色素沉着的用途。
【背景技术】
[0002]黑色素细胞对皮肤色素沉着负责，这些黑色素细胞在表皮最下层(基底层)中，在基底细胞旁作为视皮肤类型而定孤立地或者以或多或少的频率出现的、形成色素的细胞而存在。[0003]黑色素细胞含有作为特征细胞器的黑素体，在该黑素体中形成黑色素。此外在通过紫外线刺激的情况下，黑色素剧烈形成。黑色素通过表皮的活性层(角化细胞)最终转移至角质层(角质细胞)，并且或多或少地导致明显的褐色至褐黑色的皮肤颜色。
[0004]黑色素作为氧化过程的终产物形成，在该氧化过程中，酪氨酸在酪氨酸酶的协助下通过多个中间体转化为褐色至褐黑色的真黑色素(DHICA(二羟基吲哚羧酸)-黑色素和DHI ( 二羟基吲哚)-黑色素)或在含硫化合物的参与下转化为发红的褐黑色素。DHICA-黑色素和DH1-黑色素通过共同的中间体多巴醌和多巴色素产生。多巴色素部分地在其他酶的参与下转化为吲哚_5，6-醌-羧酸或吲哚-5，6-醌，由此，产生所述两种真黑色素。
[0005]另外，黑色素的产生通过中间产物多巴醌和半胱氨酰多巴来进行。黑色素合成酶的表达通过特异性转录因子(小眼畸形相关转录因子，MITF)来控制。除了所描述的黑色素合成的酶促过程之外，黑色素体中其他蛋白质对于色素生成也是重要的。在此，所谓的P-蛋白质似乎具有重要作用，但其中，确切功能尚不明确。
[0006]除了上文描述的黑色素细胞中黑色素合成的过程之外，皮肤色素沉着时黑色素体的转移、其在表皮中的残留及其分解还有黑色素的分解都具有重要意义。可以证实的是，PAR-2-受体对于黑色素体从黑色素细胞转移至角化细胞来说是重要的(M.Seiberg等人，2000，J.Cell.Sc1.，113:3093—101)。
[0007]此外，黑色素体的尺寸和形状影响其光散射性质并因此影响皮肤的颜色外观。因此，对于非洲黑人的情况，发现极大的独立存在的球状黑色素体，而对于白种人的情况，发现的是较小的以群组出现的黑色素体。
[0008]皮肤色素过度沉着的问题具有多种原因，而且是许多生物学过程的伴发症状，例如紫外线辐射(例如晒斑、雀斑(Ephelides))、遗传倾向、皮肤在伤口治愈或愈合(炎症后色素过度沉着)时的或皮肤老化(例如老年斑(Lentigines seniles))时的异常色素沉着。
[0009]炎症反应之后，皮肤的色素系统发生反应，并伴随有部分相反的反应。这既可导致炎症后色素过度沉着，也可导致色素沉着不足。炎症后白化症经常伴随特异反应、红斑狼疮和牛皮癣出现。人类皮肤的色素系统在炎症现象之后的不同反应形式仍未被完全了解。
[0010]炎症后色素过度沉着的问题经常出现于更深色的皮肤类型。特别的，对于男性有色人种来说须部假性毛囊炎(Pseudofollikulitis barbae)的问题是公知的,该问题伴随或招致美容方面不期望的异常色素沉着。黄褐斑的形式(特别在亚洲女性脸部和胸颈部产生)以及皮肤不规则色素沉着的各种形式也属于炎症后色素过度沉着。此外，黑眼圈也被视为一种形式的炎症后色素过度沉着，其中，潜在的炎症通常以亚临床方式发生。
[0011]在许多情况下，这种炎症后错误色素沉着通过太阳光(紫外线)的作用而得到强化，但不会导致紫外线引发的炎症(晒伤)。
[0012]抵抗皮肤色素沉着的有效成分和制剂是公知的。实际应用中基本是基于对苯二酚的配剂，该配剂一方面在数周应用之后才显示出其效果，另一方面，该配剂过长时间的应用出于毒性原因而令人担心。Albert Kligman等人研发了所谓的Triformula(三合一处方)，其表现为0.1%维甲酸、5.0%对苯二酚、0.1%地塞米松的组合(A.Kligman, 1975，Arch.Dermatol.，111:40-48)。然而，所述制剂由于可能导致皮肤色素系统中不可逆的变化而极具争议。
[0013]此外，使用脱皮法(化学的和力学的“去皮/去死皮(Peeling)”)，然而脱皮法通常伴随有炎症反应，并且由于随后出现的炎症后色素过度沉着并而甚至可导致更严重的色素沉着(而非减少的色素沉着)。所有这些常见的方法(其也用于处理炎症后色素过度沉着)的特性在于严重的副作用。
[0014]此外公知了各种其他的，以皮肤增白效果加以描述的物质。在此特别要列出的是，十六碳烯-1，16- 二羧酸、曲酸及其衍生物、熊果苷、抗坏血酸及其衍生物、黄酮类、鞣花酸及其衍生物、凝血酸及不同的间苯二酚衍生物，例如4-正丁基间苯二酚、4-正己基间苯二酚和4-1-(苯乙基)苯-1, 3- 二醇。
[0015]J.M.Ready 在公开文献(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetterl7 (2007) 6871-6875)中描述了特别是取代的噻唑衍生物对于蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。
[0016]在资生堂(Shiseido)公司的专利申请(W02009/099195)中描述了用于皮肤增白的取代的噻唑胺或氢化噻唑胺。
[0017]以上所列出的现有技术中描述的物质显示了中等的效果和/或差的盖仑氏稳定性。
[0018]黑眼圈同样可能作为色素沉着紊乱的结果而产生，其中，此外黑眼圈还相应于一般性的压力，例如不足的睡眠或单纯地通过眼睛疲劳而显现。在较年轻的人的情况下，经过充足的夜间睡眠后症状再次消失，但是较长的一段时间后状况可转为慢性的并且对于涉及的人变为非常困扰的。针对这种皮肤表现还缺乏足够有前途的有效物质和处理可能性。
【发明内容】
[0019]也就说本发明的任务是，为有缺陷的现有技术提供补救。
[0020]基于本发明的任务的解决方案在于，以下通式的烷基酰胺基噻唑:
[0021]
【权利要求】
1.一种根据以下通式的烷基酰胺基噻唑:
2.根据权利要求1所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，X选自经取代的苯基基团，并且Y、R1和R2具有在权利要求1中所定义的特征。
3.根据权利要求2所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，X选自经取代的苯基基团，其中，取代基(Z)能够选自-H、-0Η、-F、-Cl、-Br、-1、-OMe、-NH2, -CN、乙酰基的组并且能够是相同的或不同的，并且Y、R1和R2具有在权利要求1中所定义的特征
4.根据权利要求或3所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，所述烷基酰胺基噻唑具有以下结构:
5.根据以上权利要求中任一所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，所述烷基酰胺基噻唑具有以下结构:
6.根据以上权利要求中任一所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，所述烷基酰胺基噻唑具有以下结构:
7.根据以上权利要求中任一所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，所述烷基酰胺基噻唑具有以下结构:
8.一种根据前述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于，一种或多种所述噻唑作为卤化物、碳酸盐、抗坏血酸盐、硫酸盐、乙酸盐和/或磷酸盐存在。
9.一种具有一定含量的、如所述在前述权利要求中任一所定义的那样的一种或多种烧基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂。
10.根据权利要求8所述的制剂，所述制剂含有相对于制剂的总重量0.000001重量％到10重量％的、特别是0.0001重量％到3重量％的、尤其特别是0.001重量％到I重量％的一种或多种在前述权利要求任一项中所定义的烷基酰胺基噻唑。
11.一种或多种在前述权利要求中所定义的烷基酰胺基噻唑的、或含有一种或多种这样的烷基酰胺基噻唑的制剂的、用于化妆或皮肤学处理的和/或预防皮肤的不期望的色素沉着的用途。
【文档编号】C07D277/48GK103906737SQ201280045929
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年9月18日 优先权日:2011年9月23日
【发明者】路哲尔·科尔比, 卡特琳·舍纳, 萨布里纳·阿尔海特, 迈克尔·沃尔曼, 托比亚斯·曼, 沃尔弗拉姆·格尔瓦特, 托尔斯滕·施勒格尔 申请人:拜尔斯道夫股份有限公司