1-环烷基-或1-杂环基-肟基-3-苯基-丙烷类的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的下式的1-环烷基-或1-杂环基-肟基-3-苯基-丙烷类、以及其药用盐，其中R1至R7如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是GPBAR1激动剂并且可以因此用作用于治疗疾病如II型糖尿病的药物。
【专利说明】1 -环烷基-或1 -杂环基-肟基-3-苯基-丙烷类
发明领域
[0001]本发明涉及新的具有药物活性的1-环烷基-或1-杂环基-肟基-3-苯基-丙烷类，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的潜在用途。
[0002]特别是，本发明涉及下式的化合物，
[0003]
【权利要求】
1.式I的化合物
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是杂环基，所述杂环基具有4至7个环原子，包括选自N、O和S的一个、两个或三个杂原子，并且是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的=Cw-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和CV7-烷基羰基。
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R1是杂环基，所述杂环基选自由哌啶基，四氢吡喃基和四氢噻喃基组成的组，并且是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的:(；_7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和Cu-烷基羰基。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是C4_7-环烷基，所述环烷基被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代:(^_7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和CV7-烷基羰基。
5.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1选自1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基、1-乙酰基-哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基、1，1- 二氧代-六氢-噻喃-4-基、3- 羟基环丁基、4-羟基环己基、4-氧代环己基和4-羟基-4-甲基环己基。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的式I的化合物，其中R2是未取代的苯基或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的苯基:(V7-烷基，卤素，卤素-C1--烷基，卤素烷氧基和Cp7-烷基横酸基。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的式I的化合物，其中R2是2-甲基苯基。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的式I的化合物，其中R3和R7是氢。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的式I的化合物，其中R5选自由以下各项组成的组: 卤素、?'素-Cp7-烷基、 氰基、氰基_。卜7_烷基、 C^7-烷基、C3—7_烯基、C^7-炔基、 C^7-烷氧基、C^7-烷氧基-C1J-烷基、 羟基、羟基-Cp7-烷基、羟基_C3_7-烯基、羟基_C3_7-炔基、 羟基-Cp7-烷氧基、 羧基、羧基-Cu-烷基、羧基-c3—7-烯基、羧基-Cu-炔基、 羧基-Cp7-烷氧基、 四唑基、 C^7-烷氧基羰基、 C^7-烷基磺酰基、C1.,-烷基磺酰基氧基、 C^7-烷基磺酰基氨基、c3_7-环烷基磺酰基氨基、 氨基磺酰基、(C^7-烷基)-氨基磺酰基、二 -(Cp7-烷基)-氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C^7-烷基_氨基、二 _ (Cu-烷基)-氨基、C^7-烷氧基-Cu-烷基-氨基、C^7-烷氧基_。卜7_烷基-C^7-烷基-氨基、C^7-烷氧基-卤素-C^7-烷基-氨基、 羟基-Cp7-烷基-Cu-烷基-氨基、通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，c3_7-环烷基-氨基，其中C3—7_环烷基是未被取代的或被羟基、羟基-Cu-烷基或羧基取代的， 羧基-Cp7-烷基-氨基擬基、羧基-Cp7-烷基烷基)-氨基擬基、C1^7-烷氧基擬基烷基-氨基擬基、 C1^7-烷基_氨基擬基、二 _ (Ci_7-烷基)-氨基擬基、 C1^7-烷基磺酰基-Ch-烷基-氨基羰基、 卤素-Cp7-烷基-氨基擬基、羟基-CV7-烷基-氨基擬基、 羟基-CV7-烷基-。卜7-烷基-氨基擬基、卤素-羟基-CV7-烷基-氨基擬基、Ci_7_烧氧基_。卜7_烷基_氨基擬基、 c3_7-环烷基氨基羰基，其中c3_7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的:羟基、羟基-Ch-烷基或羧基， 杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未被取代的或被Cu-烷基或氧代基取代的， 杂环基-CV7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未被取代的或被Ci_7-烷基或氧代基取代的， 羟基-CV7-烷基-氨基擬基-CV7-烷基、 C1^7-烷氧基擬基-Ch-烷基、 二- ((V7-烷氧基擬基)-(V7-烷基、 C1^7-烷基羰基 氨基-Ch-烷基氨基羰基、 C1^7-烷基羰基氨基、羧基-Ch-烷基羰基氨基、 C1^7-烷氧基羰基-Ch-烷基羰基氨基、 c3_7-环烷基，其中c3_7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的:羟基、羟基-CV7-烷基或竣基， c3_7-环烷基-CV7-烷基，其中c3_7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的:羟基、羟基-Cu-烷基或羧基， 杂环基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的Α_7-烷基、卤素、羟基、羟基-(V7-烷基、(V7-烷氧基、氧代基、羧基、羧基-(V7-烷基、C1^7-烷氧基羰基、氨基羰基、(V7-烷基磺酰基、氨基磺酰基、(V7-烷基羰基、羧基-(V7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基_。卜7_烷基_氨基擬基、 杂环基羰基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的:cv7-烷基、卤素、羟基、羟基-Ch-烷基、CV7-烷氧基、氧代基、羧基、羧基-CV7-烷基或CV7-烷基磺酰基， 杂芳基，所述杂芳基是未被取代的或被以下各项取代的:(:"-烷基、C3_7-环烷基、四氢吡喃基、羧基、羧基-Ci_7-烷基、CV7-烷氧基-CV7-烷基或Cu-烷氧基羰基， 苯基氧基，其中苯基是未被取代的或被选自卤素或羧基的一至三个基团取代的，以及苯基，所述苯基是未被取代的或被选自由以下各项组成的组的一至三个基团取代的:卤素、C^7-烷基、羟基、羟基-(V7-烷基、氰基、氰基-CV7-烷基、氨基、C^7-烷氧基、羧基、羧基-Cu-烷基、 C1^7-烷氧基-擬基、四唑基、羧基-Ch-烷基-擬基氨基、C^7-烷氧基-擬基-Ch-烧基_羰基氨基、C^7-烷基磺酰基、C^7-烷基-磺酰基氨基、氨基磺酰基、C^7-烷基-氨基磺酸基、二 _ (tV7-烷基)-氨基横酸基、杂环基横酸基、C1J-烷氧基擬基-。卜7-烷氧基、CV7-烧氧基擬基烷基-氨基擬基、羧基-Ch-烷基-氨基擬基、 C1^7-烷氧基擬基-。卜7-烷基-擬基氨基-CV7-烷基横酸基、 苯基-CV7-烷基-氨基羰基、四唑基-氨基羰基、四唑基-(V7-烷基-氨基羰基和羧基-(V7-烷基-氨基羰基； 并且R4和R6是氢。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的式I的化合物，其中R5选自由以下各项组成的组: 卤素、1-- -Cp7-烷基、 氰基、氰基_。卜7_烷基、 C1^-烷基、C3_7_烯基、C1^-炔基、 C1^7-烷氧基、C^7-烷氧基-(V7-烷基、 羟基、羟基-(V7-烷基、羟基-C3_7_烯基、羟基_C3_7-炔基、羟基-。卜7_烷氧基、 羧基、羧基-CV7-烷基、羧基-c3_7-烯基、羧基-Cu-炔基、C1^7-烷基磺酰基、 杂环基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的Α_7-烷基、卤素、羟基、羟基-CV7-烷基、CV7-烷氧基、氧代基、羧基、羧基-CV7-烷基、C1^7-烷氧基羰基、氨基羰基、(V7-烷基磺酰基、氨基磺酰基、(V7-烷基羰基、羧基-(V7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-Cw-烷基-氨基羰基，和 苯基，所述苯基是未被取代的或被选自由以下各项组成的组的一至三个基团取代的:卤素、C^7-烷基、羟基、羟基-(V7-烷基、氰基、氰基-CV7-烷基、氨基、C^7-烷氧基、羧基、羧基-Cu-烷基、 C1^7-烷氧基-擬基、四唑基、羧基-Ch-烷基-擬基氨基、C^7-烷氧基-擬基-Ch-烧基_羰基氨基、C^7-烷基磺酰基、C^7-烷基-磺酰基氨基、氨基磺酰基、C^7-烷基-氨基磺酸基、二 _ (tV7-烷基)-氨基横酸基、杂环基横酸基、C1J-烷氧基擬基-。卜7-烷氧基、CV7-烧氧基擬基烷基-氨基擬基、羧基-Ch-烷基-氨基擬基、 C1^7-烷氧基擬基-。卜7-烷基-擬基氨基-CV7-烷基横酸基、 苯基-CV7-烷基-氨基羰基、四唑基-氨基羰基， 四唑基-CV7-烷基-氨基羰基和羧基-CV7-烷基-氨基羰基； 并且R4和R6是氢。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的式I的化合物，其中R5选自由以下各项组成的组: 卤素、1-- -Cp7-烷基、 羧基、羧基-CV7-烷基、羧基-c3_7-烯基、羧基-Cu-炔基、C1^7-烷基磺酰基、 杂环基，所述杂环基是未被取代的或被羧基或Cu-烷基磺酰基取代的，和 苯基，所述苯基是未被取代的或被羧基取代的； 并且R4和R6是氢。
12.根据权利要求1所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组: (5-((R，E)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮、 5-((R，Z)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮、5-[(R)-1-[(E)_肟基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基-哌啶-2-酮、 1-(4- ((IR，E) -3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶_3_基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌唳-4-甲酸、 1-(4- ((IR，E) -3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶_3_基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸钠、 5- ((R，E)-1-(肟基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮、 4' -((IR，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸、 (E)-1-(4-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)哌啶-1-基)乙酮、 (E) -3- (4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、 (E)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮肟、 (E) -3- (4-溴苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、 3-(4-溴-苯基)-1-(1,1- 二氧代-六氢-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟、 (E) -3- (4-溴苯基)-1- ((Ir，4r) -4-羟基环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、
(E) -4- (3- (4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)环己酮、 (E)-1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、 (Z)-1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、 (E)-1-((Ir，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、 (E) -3- (4-溴苯基)-1-(3-羟基环丁基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，以及 它们的药用盐。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
14.根据权利要求1至12中的任一项所述的式I的化合物，其用作用于治疗与GPBARl活性调节相关的疾病的治疗活性物质。
15.一种用于治疗与GPBARl活性调节相关的疾病的方法，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病变，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂血症或闻脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或闻LDL胆固醇症，闻血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与胃肠外营养相关的紊乱，尤其是在小肠综合征期间与胃肠外营养相关的紊乱，肠易激综合征(IBS)，变态反应疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肝硬化，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，肝胆汁郁积，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损的方法，所述方法包括向人或动物给药治疗活性量的根据权利要求1至12中的任一项所述的式I的化合物。
16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至12中的任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。
17.根据权利要求1至12中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与GPBARl活性调节相关的疾病，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病变，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与胃肠外营养相关的紊乱，尤其是在小肠综合征期间与胃肠外营养相关的紊舌L肠易激综合征(IBS)，变态反应疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肝硬化，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，肝胆汁郁积，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损。
18.一种方法用于制备如权利要求1中所述的式I的化合物的方法，所述方法包括: 使式II的酮
19.如上定义的发明。
【文档编号】C07C251/42GK103889948SQ201280052352
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年10月23日 优先权日:2011年10月26日
【发明者】亨丽埃塔·德姆洛, 赖纳·E·马丁, 帕特里齐奥·马太, 乌尔丽克·奥布斯特森德, 汉斯·理查德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司