配糖体化合物、硫醚的制造方法、醚、醚的制造方法、配糖体化合物的制造方法及核酸的制 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种配糖体化合物，其可低成本进行制造且能提供可以高收率且高纯度制造核酸的亚磷酰胺。即，下述化学式(1)所示的配糖体化合物：前述化学式(1)中，B为具有核酸碱基骨架的原子团，任选地具有保护基团；R1及R2分别为氢原子或保护基团，或者，也可成为一体而形成下述化学式(R1R2A)或(R1R2B)所示的原子团：各R1a为氢原子或者直链或支化的烷基等；L1为未取代或被烷基取代的亚乙基；R3为下述化学式(R3)所示的基团：前述化学式(R3)中，n为正整数，[D1]为吸电子基团。
【专利说明】配糖体化合物、硫醚的制造方法、醚、醚的制造方法、配糖体化合物的制造方法及核酸的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明为关于一种配糖体(glycoside)化合物、硫醚的制造方法、醚、醚的制造方法、配糖体化合物的制造方法以及核酸的制造方法。
【背景技术】
[0002]作为DNA、RNA等核酸的制造(合成)方法，举例来说，可使用亚磷酰胺(Phosphoramidite)法等。利用亚磷酰胺法的核酸合成原料可使用核苷的亚磷酰胺(以下，有时仅称为“亚磷酰胺”)。前述亚磷酰胺的2’ -位保护基团可使用多种保护基团，诸如TBDMS(叔丁基二甲基甲娃烷基[tert-butyldimethyl silyl])基团、Τ0Μ(三异丙基甲娃烷氧基甲基[triisopropylsilyloxy methyl])基团、ACE(双(2-乙酰氧基乙氧基)甲基[bis (2-acetoxy ethoxy)methyl])基团等。例如，就 TOM-亚酰胺(amidite)而言，已载于下述非专利文献I等。
[0003]先行技术文献
[0004]非专利文献
[0005]非专利文献I
[0006]http://www.glenresearch.com/Technical/TB_RNA_TOM_Deprotection.pdf (2011年(平成23年)8月18日检索)
【发明内容】
[0007]发明要解决的问题
[0008]然而，TOM-亚酰胺、ACE-亚酰胺等的常规亚磷酰胺因其高制造成本而难以用作医药品等的合成原料。此外，TBDMS-亚酰胺在以偶联(缩合)反应合成核酸时，会有核酸收率及纯度不高的情况。
[0009]于此，本发明的目的在于提供一种配糖体化合物、硫醚的制造方法、醚、醚的制造方法、配糖体化合物的制造方法，其可提供一种亚磷酰胺，该亚磷酰胺可以低成本制造且可以高收率及高纯度制造核酸。进一步而言，本发明的目的在于提供一种使用前述亚磷酰胺的核酸制造方法，其可以高收率及高纯度制造核酸。
[0010]用于解决问题的方案
[0011]为了达成前述目的，本发明的配糖体化合物为下述化学式(I)所示的配糖体化合
物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐。
[0012]
【权利要求】
1.一种下述化学式(1)所示的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐:
2.根据权利要求1所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(1)中，[D1]为氰基、硝基、烷磺酰基、卤素、芳磺酰基、三卤甲基或三烷氨基。
3.根据权利要求1或2所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式⑴中，L1为未取代的亚乙基(-CH2CH2-)。
4.根据权利要求1至3任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(I)中，η在I~30的范围内。
5.根据权利要求1至4任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式⑴中，R1为氢原子或下述化学式(R1Ah (R1B), (R1C)及(R1D)中任一者所示的取代基:
6.根据权利要求1至4任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式⑴中，R1为氢原子或下述化学式(R1Aah (R1Ba), (R1Ca)、(R1Cb)或(R1Da)所示的取代基:
7.根据权利要求1至4任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(I)中，R1及R2成为一体而形成前述化学式(R1R2A)或(R1R2B)所示的原子团； 并且，前述化学式(R1R2A)及(R1R2B)中，各Rla分别为氢原子、直链或支化的烷基、或者直链或支化的烷氧基，且可相同或相异。
8.根据权利要求1至6任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(I)所示的配糖体化合物为下述化学式(2)所示的配糖体化合物:
9.根据权利要求8所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(2)中，R2a及R2b分别为氢原子，卤素，烃基，直链或支化的烷基，直链或支化的烯基，直链或支化的炔基，直链或支化的齒烷基，芳基，杂芳基，直链或支化的芳烷基，环烷基，环烯基，直链或支化的环烷基烷基，直链或支化的环基烷基，直链或支化的羟烷基，直链或支化的烷氧基烷基，直链或支化的氨烷基，直链或支化的杂环基烯基，直链或支化的杂环基烷基，直链或支化的杂芳烷基，甲硅烷基，甲硅氧基烷基，单烷基甲硅烷基、二烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基，或者单烷基甲硅氧基烷基、二烷基甲硅氧基烷基或三烷基甲硅氧基烷基，且可任选地进一步被或未被吸电子基团取代； 或者，R2a及R2b也可与它们所键合的氮原子成为一体而形成5或6元的非芳香环，其中前述非芳香环可具有或不具有除前述氮原子以外的氮原子、氧原子或硫原子，也可进一步具有或不具有取代基。
10.根据权利要求8所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式⑵中，R2a及R2b分别为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，或者R2a及R2b与它们所键合的氮原子成为一体而形成哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基或其它含氮脂环基团。
11.根据权利要求8至10任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(2)中，R2eS氢原子，卤素，烃基，直链或支化的烷基，直链或支化的烯基，直链或支化的炔基，直链或支化的齒烷基，芳基，杂芳基，直链或支化的芳烷基，环烷基，环烯基，直链或支化的环烷基烷基，直链或支化的环基烷基，直链或支化的羟烷基，直链或支化的烷氧基烷基，直链或支化的氨烷基，直链或支化的杂环基烯基，直链或支化的杂环基烷基，直链或支化的杂芳烷基，甲硅烷基，甲硅氧基烷基，单烷基甲硅烷基、二烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基，或者单烷基甲硅氧基烷基、二烷基甲硅氧基烷基或三烷基甲硅氧基烷基，且进一步优选可被或未被吸电子基团[D2]取代。
12.根据权利要求8至10任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(2)中，R2eS被吸电子基团[D2]取代的直链或支化的烷基。
13.根据权利要求8至12任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(2)中，R2e中的前述吸电子基团[D2]为氰基、硝基、烷磺酰基、卤素、芳磺酰基、三卤甲基或三烷氨基。
14.根据权利要求8至12任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(2)中，R2c；特别优选烯基或乙炔基，或者与[D2]共同形成被吸电子基团[D2]取代的氰乙基。
15.根据权利要求1至6及8至14任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(I)所示的配糖体化合物为下述化学式(3)所示的配糖体化合物:
16.根据权利要求1所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(I)所示的配糖体化合物为下述化学式(1AAC;)、(ICac)、(IGpac)或(IU)所示的配糖体化合物:
17.根据权利要求1至16任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐，其中前述化学式(I)中，n = 1。
18.—种下述化学式(103)所示硫醚的制造方法，其包括使下述化学式(IOla)及(IOlb)所示硫醇或硫代烷氧化物与下述化学式(102)所示卤化物进行偶联反应，从而得到所述硫醚:
19.根据权利要求18所述的制造方法，其中前述化学式(101a)、(1Olb)及(103)中，R4及R5分别为甲基。
20.一种下述化学式(103)所示硫醚的制造方法，其包括使下述化学式(103b)所示硫醚与下述化学式(104)所示醇在卤化剂及路易斯酸的存在下进行偶联反应:
21.根据权利要求20所述的制造方法，其中前述化学式(103b)、(104)及(103)中，R4、R5及R6分别为甲基。
22.根据权利要求20或21所述的制造方法，其中前述卤化剂为选自于由N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、碘、溴及氯所构成群组中的至少一种物质。
23.根据权利要求20至22任一项所述的制造方法，其中前述路易斯酸为选自于由全氟烷基羧酸、全氟烷基磺酸、烷基磺酸及其盐所构成群组中的至少一种物质。
24.根据权利要求20至22任一项所述的制造方法，其中前述路易斯酸为三氟甲磺酸的银盐。
25.根据权利要求20至24任一项所述的制造方法，其中前述偶联反应于分子筛共存下进行。
26.一种由下述化学式(106)所示的醚、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐:
27.一种根据权利要求26所述的醚的制造方法，其包括使下述化学式(103)所示硫醚与下述化学式(105)所示的醇在卤化剂及路易斯酸存在下进行偶联反应:
28.根据权利要求27所述的制造方法，其中前述卤化剂为选自于由N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、碘、溴及氯所构成群组中的至少一种物质。
29.根据权利要求27或28所述的制造方法，其中前述路易斯酸为选自于由全氟烷基羧酸、全氟烷基磺酸、烷基磺酸及其盐所构成群组中的至少一种物质。
30.根据权利要求27或28所述的制造方法，其中前述路易斯酸为三氟甲磺酸的银盐。
31.根据权利要求27至30任一项所述的制造方法，其中前述偶联反应于分子筛共存下进行。
32.根据权利要求27至31任一项所述的制造方法，其进一步包含:利用根据权利要求18至25任一项所述的制造方法来制造前述化学式(103)所示硫醚的步骤。
33.一种根据权利要求1至17任一项所述的配糖体化合物、其对映异构体、互变异构体、立体异构体或其盐的制造方法，其包含: 偶联步骤，其为使下述化学式(107)所示配糖体化合物与下述化学式(106)所示的醚在卤化剂及路易斯酸存在下进行偶联反应，以制造下述化学式(Ia)所示的配糖体化合物； 其中，下述化学式(Ia)所示的配糖体化合物为前述化学式(I)中R1及R2成为一体而形成前述化学式(R1R2A)或(R1R2B)所示原子团的配糖体化合物:
34.根据权利要求33所述的制造方法，其进一步包含: 脱保护步骤，其为使前述原子团L2从前述化学式(Ia)所示配糖体化合物脱保护，而制出下述化学式(Ib)所示配糖体化合物； 下述化学式(Ib)所示配糖体化合物为前述化学式(I)中R1及R2为氢原子的配糖体化合物:
35.根据权利要求34所述的制造方法，其进一步包含: 保护基团导入步骤，其为于前述化学式(1b)中导入保护基团R1及R2而制出下述化学式(Ic)所示配糖体化合物； 下述化学式(1c)所示的配糖体化合物为前述化学式(1)中R1及R2为除以氢原子、前述化学式(R1R2A)及(R1R2B)以外的基团表示的配糖体化合物:
36.一种含有下述化学式(I)所示结构的核酸的制造方法，其特征在于包含: 缩合步骤，其为使根据权利要求8至17任一项所述的配糖体化合物进行缩合反应；
37.根据权利要求36所述的制造方法，其中前述化学式(1)中，各Riw为羟基。
38.根据权利要求36所述的制造方法，其中前述化学式(1)中的各Riw为氢原子，且该制造方法进一步包含: 逆转录步骤，其为通过逆转录而从前述缩合步骤所制得的核酸制出前述化学式(I)所示的核酸。
【文档编号】C07B61/00GK103906758SQ201280052136
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年8月24日 优先权日:2011年8月25日
【发明者】青木绘里子, 铃木宽, 伊藤彰浩 申请人:株式会社博纳克