专利名称：一种高纯度ⅰ型(+)-(s)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法
一种高纯度I型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法技术领域
本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种高纯度I型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法。
背景技术：
氯卩比格雷化学名为(+) - (S) - α - (2-氯苯基)-6, 7_ 二氢噻吩并[3, 2_c]批啶-5(4H)_乙酸甲酯，药学上以硫酸氢盐形式使用，其结构如下。为区别其对映异构体，氯吡格雷常写为(+)_(S)_氯吡格雷。
权利要求
1.一种高纯度I型(+)-(s)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤1)将左旋樟脑磺酸的丙酮溶液与(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液混合后于20-60°C成盐反应6 — 10h，反应结束后，过滤，滤饼经洗涤、干燥得(+)_(S)_氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐；所述(+)_ (S)-氯吡格雷粗品与左旋樟脑磺酸的摩尔比为1:0. 7 —1.1 ;2)将(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯的水溶液中，在5— 15°C的温度条件下调整pH至7 — 8，然后搅拌10 - 60min，静置分层，有机层经洗涤、干燥、 减压浓缩得到(+)_(S)_氯吡格雷纯品；3)将(+)_(S)-氯吡格雷纯品溶于有机溶剂A中，加入I型硫酸氢氯吡格雷晶种，搅拌 5 - lOmin，再在10 — 20°C的温度条件下加入硫酸的有机溶剂A溶液，然后升温至50 — 60°C搅拌I 一 3h，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、干燥后即得产品I型(+)_(S)_硫酸氢氯吡格雷；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、丙酮、2- 丁醇、2-戊酮或3-戊酮。
2.如权利要求1所述高纯度I型(+)_(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于， 步骤2)中用饱和碳酸氢钠水溶液调整pH至7 — 8。
3.如权利要求1所述高纯度I型(+)_(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于， 步骤3)中硫酸的有机溶剂A溶液是将Ikg质量浓度98%的硫酸溶于I 一 3L的有机溶剂A 中而得。
4.如权利要求1所述高纯度I型(+)_(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于， 步骤3)中所述(+)_(S)-氯吡格雷纯品与H2SO4的摩尔比为1:1.0 —1. 2。
5.如权利要求1所述高纯度I型(+)_(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于， 所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品经下述方法制得a)将S-⑴邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿的水溶液中， 室温条件下调整PH至7 — 8，静置分层，有机层经洗涤、干燥、浓缩后得邻氯苯甘氨酸甲酯；b)在碱催化和有机溶剂B的作用下，将邻氯苯甘氨酸甲酯与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯混合后于60 - 110°C反应30 - 40h,反应结束后，降至室温，加入水搅拌，静置分层，有机层经水洗后用盐酸调整PH至I 一 2，搅拌反应I 一 2h，过滤，滤饼经洗涤、干燥得(+)_α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐；所述邻氯苯甘氨酸甲酯、2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯与碱的摩尔比为1:1.1 一 2.0 :2 — 5 ;c)将(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液混合后于20 -60°C反应20 - 22h，反应结束后，降至室温，加入二氯甲烷或乙酸乙酯，在5 — 15°C的温度条件下用碱液调整PH至7 — 8，静置分层，有机层经洗涤、干燥、减压浓缩得到(+)_(S)_氯批格雷粗品。
6.如权利要求5所述高纯度I型(+)_(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于， 步骤b)中，所述碱为磷酸氢二钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶；所述有机溶剂B为乙酸乙酯、甲苯或乙腈。
7.如权利要求5所述高纯度I型(+)_(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于， 步骤c)中,所述碱液为碳酸钠或碳酸氢钠水溶液。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，具体为1)将左旋樟脑磺酸的丙酮溶液与(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液混合后成盐反应6－10h，反应结束后过滤，滤饼经处理得(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐；2)将步骤1)产物溶于二氯甲烷或乙酸乙酯和水的混合物中，调整pH至7－8，搅拌10－60min，静置分层，有机层经处理得到(+)-(S)-氯吡格雷纯品；3)将步骤2)产物溶于有机溶剂中，加入晶种，搅拌，再加入硫酸的有机溶剂溶液，升温至50－60℃搅拌1－3h，降至室温，过滤，滤饼经处理即得。该方法工艺简单，产品收率高，纯度好，适合工业化生产。
文档编号C07D495/04GK103044444SQ20131002105
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月21日 优先权日2013年1月21日
发明者王英利, 陈洪, 刘砺, 李新柱, 刁文瑞, 唐秋玲, 刘统斌 申请人:上海现代哈森(商丘)药业有限公司