专利名称：锯马羰基钌化合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于锯马型双钌过渡金属羰基化合物的研究技术领域，特备涉及一种具有医学治疗功效的锯马型双钌羰基化合物及其制备方法。
背景技术：
—氧化碳(CO)是一种无色、无味的有毒气体,一直被认为是哺乳动物的“无声杀手”。血液内血红蛋白与CO结合能力远高于与O2的结合能力，过量的CO饱和运输氧的蛋白，从而阻碍生物体氧气运输，引起机体缺氧，严重时导致死亡。然而，近几十年的生理研究发现人体内时刻产生着CO气体。Marks等研究发现，一氧化碳具有许多生理病理治疗作用，如抗炎抗排异、保护细胞凋亡及促进血管扩张等。譬如，在突变性HO-1小鼠临床试验中，已证实气体CO具有保护细胞的重要作用。大量研究已证实了内源性CO在医学领域具有益生理治疗作用。但外源性CO的应用研究较少，主要难点在于CO气体难溶于水，无法在生物体系定量、定点的传输。为了实现CO在生物体系定量、定点的传输，可控释放，现有所采用的技术是用一氧化碳释放分子代替气体CO。目前公开研究最多的是过渡金属羰基化合物作为一氧化碳释放分子。美国专利US2006/0148900Al(Werner Haas等)公开了七类可释放一氧化碳的金属有机、无机和有机化合物，用以治疗或防治疾病，如慢性炎症，风湿性关节炎；强炎症疾病，动脉硬化症、中风、冠心病。体内一氧化碳分子可与已知药物基团或抗炎症药物，如水杨酸 结合。PCT国际申请W003/066067 (Werner Haas等)公开提出含过渡金属的羰基化合物用于治疗或预防疾病。该发明人提出的过渡金属-羰基化合物的通式如下:[(H5-CpR)M (CO) 3]，其中 M=Mn、Re ； [ ( n 5_CpR) M (CO) 2X]，其中 M=Fe、Ru ； [ ( n 5_CpR) M (CO) 3X]，其中M=Cr、Mo、W ； [ Ii5-1ndM(CO)3X]，其中 M=Cr、Mo、W0 其中 Cp 代表环戊二烯基配体，Ind 为茆基配体，R为H、酰基、羧酸基、肽或卤素，X为芳基、O2CR, L为CO、烯烃、N、S或P的2e螯合供体。孙炳伟等人发表的专利(专利号201210035501)《一氧化碳释放分子在皮肤移植后抑制急性排斥反应中的应用》中报道“一氧化碳释放分子C0-RM2，[Ru2Cl4(CO)6]，可以用于制备抑制皮肤移植后急性排斥反应的药物”，把C0-RM2作为传输CO源有望满足临床应用需求。另外，孙炳伟等人在专利200810038045中公开了 C0-RM2在制备早期治疗脓毒症药物中的应用。但是此羰基物水溶性差，在DMSO溶液中，容易解离并快速释放CO，很难实现生物体系CO缓释。Motternili 等人在《Dalton Trans))第 43 期 4%2 4973 页(2OO7 年 5 月)报道的文献中，半三明治型羰基铁是一类广泛研究的CO-RM先导化合物，环戊二烯基稳定羰基铁单元[CpFe (CO) 3]PF6，其水溶性差，溶于二甲亚砜(DMSO)随着CO的释放，不溶于水的中心化合物沉淀下来，这些沉淀物阻止微动脉并导致医学上的并发症。因此产生有害的生理毒副作用。此外，Mann等人在《Dalton Trans))第 40 卷第 33 期 1798 1800 页(2011 年 12月)成功地报道了半胱氨酸羰基铁释放分子，其在生理环境下可以缓慢释放CO，而且释放后仅有氨基酸残基和亚铁离子，因此基本无毒，使用安全。虽然上述公开的过渡金属羰基化合物在生物应用中已取得了较好的效果，但是发明人在研发过程中发现，上述技术在释放CO的过程中还存在难以可控、靶向传输的问题，且单核二价羰基钌类化合物C0-RM2和其甘氨酸螯合同类物C0-RM3难以在复杂生理条件下稳定存在，配合物结构不易衍生，实现靶向释放难度较大，是羰基钌类释放分子药物治疗应用的瓶颈。
发明内容
本发明的目的之一在于提供了一种稳定性好，水溶性高，能够高效官能化且具有可控一氧化碳释放性能锯马羰基钌化合物。本发明的目的之二在于提供了一种工艺简单、易于合成的上述锯马羰基钌化合物的制备方法。解决上述技术问题本发明所采用的技术方案是该化合物结构通式如下:
权利要求
1.种锯马羰基钌化合物，其结构通式为:
2.据权利要求1所述的锯马羰基钌化合物，其特征在于:所述氮的杂原子配体为吡啶、1-甲基咪唑、咪唑、苯胺、甘氨酸、甘氨酸甲酯盐酸盐、氨基酸、氨基酸酯、腈、2-噻吩乙胺、噻吩-2-甲胺中任意一种； 所述膦的杂原子配体为三苯基膦、二苯基膦、三(2-噻吩基)膦、三(2，4-二甲基苯基)磷化氢_5，5’，5"-三磺酸三钠盐、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、三苯基膦三间磺酸钠盐、邻联甲苯胺中任意一种； 所述氧的杂原子配体为乙醚、乙醇、四氢呋喃、呋喃中任意一种； 所述硫的杂原子配体为硫化氢、二甲亚砜、噻吩、乙基苯基硫中任意一种。
3.据权利要求1所述的锯马羰基钌化合物，其特征在于:所述氮杂环卡宾配体为二氮咪唑卡宾或三氮咪唑卡宾； 所述糖为葡萄糖、蔗糖、淀粉、乳糖中任意一种； 所述季铵盐为四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、十烷基三甲基氯化铵中任意一种； 所述多肽为二肽、细胞膜粘附肽、细胞穿越肽、线粒体靶向肽、胸腺五肽中任意一种。
4.种权利要求1所述的锯马羰基钌化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将Ru3(CO)12和化合物I在氮气保护下溶解于有机溶剂I中至完全溶解，Ru3(CO)12与化合物I的摩尔比为1:3 4，加热回流8 12h，薄层色谱跟踪至原料消耗完毕，旋蒸除去有机溶剂I，得到中间体A ; (2)在氮气保护下将中间体A溶解在有机溶剂2中，加热回流I 3h，冷却至25 500C，加入化合物2，中间体A与化合物2的摩尔比为1: 1.5 3，搅拌反应2 3h，旋蒸除去有机溶剂2，得到锯马羰基钌化合物； 上述有机溶剂I为甲苯或四氢呋喃； 上述有机溶剂2为四氢呋喃或乙腈；上述化合物I的分子式为R1CO2，其中R1为H-、CH3-> CH3 (CH2)η-、三氟甲基、三氯甲基、C6H5-X, CH3CH(OH)-、G-OOCH2CH2-, H00C-、寡聚、多聚乙二醇、多糖、乙酰氨基酚、金刚烷胺中的任意一种； η为I 18的正整数， X为卤素、硝基、羟基、甲基、甲氧基、氨基、磺酸基、对叔丁基、4-(叔丁氧基羰基)、3，5- 二硝基、CH3C02、2-羟基-5-磺基、3，4，5-三羟基、丙烯基、5-氨基-2-羟基中任意一种； 化合物2为氮、膦、氧、硫的杂原子配体，或者为一氧化碳、糖、聚乙二醇、季铵盐、氨基酸、氨基酸酯、氮杂环卡宾、多肽、胆碱中任意一种。
5.据权利要求4所述的锯马羰基钌化合物的制备方法，其特征在于:所述氮的杂原子配体为吡啶、1-甲基咪唑、咪唑、苯胺、甘氨酸、甘氨酸甲酯盐酸盐、氨基酸、氨基酸酯、腈、2-噻吩乙胺、噻吩-2-甲胺中任意一种； 所述膦的杂原子配体为三苯基膦、二苯基膦、三(2-噻吩基)膦、三(2，4-二甲基苯基)磷化氢_5，5’，5"-三磺酸三钠盐、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、三苯基膦三间磺酸钠盐、邻联甲苯胺中任意一种； 所述氧的杂原子配体为乙醚、乙醇、四氢呋喃、呋喃中任意一种； 所述硫的杂原子配体为硫化氢、二甲亚砜、噻吩、乙基苯基硫中任意一种。
6.据权利要求4所述的锯马羰基钌化合物的制备方法，其特征在于:所述氮杂环卡宾配体为二氮咪唑卡宾或三氮咪唑卡宾； 所述糖为葡萄糖、蔗糖 、淀粉、乳糖中任意一种； 所述季铵盐为四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、十烷基三甲基氯化铵中任意一种； 所述多肽为二肽、细胞膜粘附肽、细胞穿越肽、线粒体靶向肽、胸腺五肽中任意一种。
7.据权利要求4所述的锯马羰基钌化合物的制备方法，其特征在于:所述R2为一氧化碳，步骤(2)是在氮气保护下将中间体A溶解在有机溶剂2中，加热回流I 2h，冷却至25 50°C,加入一氧化碳，中间体A与一氧化碳的摩尔比为1: 1.5 3,搅拌反应2 3h,旋蒸除去部分有机溶剂2，用CO气流排除，得到锯马羰基钌化合物。
全文摘要
本发明的锯马羰基钌化合物是通过在双钌四羰基的锯马骨架结构上连接桥连的羧酸基以及轴向2电子配体，其中桥连羧酸基通过O与金属钌配位，利用低价态的中心金属Ru(I)使得Ru-CO的键合强度增加，在生理条件下稳定性好，可实现可控的CO释放，利于靶向释放，而且本发明可通过改变桥连羧酸基R1CO2和轴向2电子配体，增加分子的水溶性及CO释放速度，能够高效官能化，易于衍生，本发明的合成工艺比较简单易得，提供了锯马羰基钌的高效官能化的方法。
文档编号C07F15/00GK103087110SQ20131002997
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月25日 优先权日2013年1月25日
发明者张伟强, 南小平, 周亚青, 陈梦娇, 朱润军 申请人:陕西师范大学