阿塞那平化合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及马来酸阿塞那平化合物及其制备方法，本发明还涉及含有上述化合物马来酸阿塞那平的组合物在制造治疗抗精神病类药物中的应用。
【专利说明】阿塞那平化合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及马来酸阿塞那平化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 精神分裂症（schizop虹enia)是一种常见的病因未完全阐明的精神疾病。多起病 于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍，一般无意识及智能障碍。目前临床上 的药物主要分为两大类；一代抗精神病药物和二代抗精神病药物，一代抗精神病药物的价 格较低，但不能改善患者的认知功能，且引发锥体外系反应和迟发型运动障碍的比例较高， 对阳性症状的缓解效果欠佳，从而降低了患者用药的依从性。第二代抗精神病药物，它们具 有较高的5-轻色胺受体阻断作用，称多己胺-5-HT受体枯抗剂（SDAs)，对中脑边缘系统的 作用比对纹状体系统作用更具有选择性。该类药物由于临床作用谱广、引发EPS比率较小 或不明显，今后在精神病学领域将有更广阔的应用前景。
[0003] 双相情感障碍一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类也境障碍。 躁狂发作时，表现为情感高涨、言语增多、活动增多；而抑郁发作时则出现情绪低落、思维缓 慢、活动减少等症状。病情严重者在发作高峰期还可出现幻觉、妄想或紧张性症状等精神病 性症状。双相情感障碍一般呈发作性病程，躁狂和抑郁常反复循环或交替出现，但也可W混 合方式存在，每次发作症状往往持续相当时间（躁狂发作持续1周W上，抑郁发作持续2周 W上)，并对患者的日常生活及社会功能等产生不良影响。用于治疗的临床主流药物主要是 也境稳定剂裡盐和丙戊酸轴，对于缓解症状不明显的患者，可W加用其他类药物，如其他抗 抽摇药物、抗精神病药物等候选也境稳定剂。
[0004] 精神分裂症和双相情感障碍是严重影响人类正常生活的恶性精神疾病，是一种多 因素的疾病。尽管目前对其病因的认识尚不很明确，但个体也理的易感素质和外部社会环 境的不良因素对疾病的发生发展的作用已被大家所共识。无论是易感素质还是外部不良因 素都可能通过内在生物学因素共同作用而导致疾病的发生。
[0005] 马来酸阿塞那平舌下片作为一种新型的第二代抗精神病药物，其受体亲和力较 高，副作用较少，且作为一种新型的舌下片制剂，能够很大程度的解决病人不配合服药的问 题，增加患者的依从性，服用方便，起效迅速。
[0006] 然而，马来酸阿塞那平治疗精神分裂症和双相情感障碍的确切机制仍未十分清 楚，可能与多己胺和5-轻色胺2A (5-HT2A)的枯抗作用有关。马来酸阿塞那平与多种多 己胺、5-轻色胺、去甲肾上腺素（肥）受体和组胺受体亚型有高度亲和力，对N-甲基-D-天 冬氨酸（NMDA)和a-氨基-3-轻基-5-甲基-4-异嗯哇丙酸（NMPA)受体亦有亲和力。而 作为一种新型药物，可W用于治疗精神分裂症和作为双相情感障碍的辅助治疗，由于其受 体选择性较高，一些二代抗精神病药物的不良反应如体重增加，代谢奈乱等不良反应在马 来酸阿塞那平的药理学试验中发生较少。而且作为一种舌下片的新型制剂，放入口中数砂 内溶解，可W提高患者服药的依从性，减少偷药藏药的事件发生，对于有吞咽困难和巧嚼困 难的患者也是一种新的选择。
[0007] 我公司研究人员经过反复的实验，筛选出最优的制剂辅料，在成本降低的基础上 还保证了品质，不仅具有与进口药品相当的疗效，同时价格合理，尤其适合需长期用药的患 者，在满足市场需求的同时也造福了广大患者。
[0008] 马来酸阿塞那平舌下片由ORGANON SUB MERCK公司研发，2009年8月在美国上市， 商品名：SAP皿IS?，规格为5mg和lOmg，临床上用于精神分裂症和双相情感障碍的躁狂和混 合发作的急性治疗。同年在欧洲多国上市，仅用于双相情感障碍的躁狂和混合发作的急性 治疗。
[0009] 马来酸阿塞那平 化学名称；（3aR，l^R)-反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氨-1H-二苯 并[2，3: 6，7]氧杂并[4，5-C ]化咯（2Z) -2-下帰二酸氨醋（1:1) 分式；CiAeClNO . C化〇4 ; 分子量；401. 84 ; 结构式：
【权利要求】
1. 式I所示马来酸阿塞那平化合物，
所述马来酸阿塞那平化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱 具有下列2Θ衍射角和D值，_
2Θ衍射角的误差为±0. 2。
2. 权利要求1所述马来酸阿塞那平化合物晶体的制备方法，包括如下步骤： 1) 马来酸阿塞那平加入2-3倍(重量一体积比）甲醇中，搅拌40分钟，过滤，滤液冷却 至5°C-KTC，备用； 2) 将马来酸阿塞那平6-9倍乙腈一丙酮=5 :5的混合液冷却至5°C-KTC，加入上述备 用溶液，保温15-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
3. 根据权利要求1所述马来酸阿塞那平化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载 体组成的马来酸阿塞那平化合物的组合物。
4. 根据权利要求3所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备固体制剂。
5. 权利要求1所述的马来酸阿塞那平在制造治疗抗精神病的药物中的应用。
【文档编号】C07D491/044GK104447770SQ201310413290
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月12日 优先权日:2013年9月12日
【发明者】严洁, 李轩 申请人:天津市汉康医药生物技术有限公司