一种脱氧c-糖苷类sglt2抑制剂的合成方法及其中间产物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种治疗糖尿病药物的脱氧C-葡萄糖苷类SGLT2抑制剂的制备方法及中间产物，该方法具有操作简便，成本低等优点，适合I-D1-6的大规模工业化生产。
【专利说明】一种脱氧c-糖苷类SGLT2抑制剂的合成方法及其中间产物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可以用于糖尿病治疗的一种脱氧c-糖苷类SGLT2抑制剂，更具体地来 讲涉及该脱氧C-糖苷类SGLT2抑制剂的工业化合成方法及其中间产物。
【背景技术】
[0002] 本发明人在CN201210553525. 9中公开了化合物（1S)-1_[4-氯-3-(4-乙氧基苄 基）苯基]-1，6-二脱氧-D-葡萄糖(为描述方便，以下简称为I-D1-6)作为Na+-葡萄糖共 转运子2 (sodium-dependent glucose cotransporter 2)抑制剂，该化合物可以用于制备 治疗糖尿病的药物。
[0003]
【权利要求】
1. (1S)-1_[4_氯-3-(4-乙氧基节基）苯基]-1,6-二脱氧-D-匍萄糖的合成方法，所 述方法包括： (1) 以化合物M-1为起始原料，将化合物M-1脱碘得到化合物M-2，
(2) 将化合物M-2酸性水解脱去甲基，得到化合物M-3，
(3) 将化合物M-3氧化，得到化合物M-4，
(4) 用烷基锂试剂或金属镁处理（2-氯-5-溴苯基）（4-乙氧基苯基）甲烷，得到相应 的芳基锂或芳基镁，然后将其与化合物M-4反应得到加成产物M-5'，将化合物M-5'在酸催 化下与甲醇反应得到化合物M-5，
(5) 将化合物M-5还原，得到化合物M-6，
(6) 将化合物M-6乙酰解，转变为化合物M-7，
(7)将化合物M_7脱乙醜基，得到广物（IS) -1- [4_氣_3_ (4-乙氧基节基）苯 基]-1，6_二脱氧-D-匍萄糖，记作：I_D1_6，
其中，任选地，所述步骤（6)和（7)被步骤（6'）和（7'）代替： (6'）将化合物M-6脱苄基，转化为粗品I-D1-6，
(7'）将粗品I-D1-6酰基化得到化合物M-7'，然后将化合物M-7'脱酰基，得到产物 I-D1-6，式M-7'中的R2选自乙酰基、苯甲酰基和对甲基苯甲酰基，
任选地，所述步骤（7'）被步骤（7' '）代替： (7' '）将粗品I-D1-6直接提纯得到产物I-D1-6， 其中，式11、]?-2、]\1-3、]\1-4、]\1-5、]\1-5'和]\1-6中的&1表示苄基，式11、]\1-2和]\1-5中 的Me表示甲基，式M-5、M-5'、M-6、M-7、M-7'和I-D1-6中的Et表示乙基，式M-7中的Ac 表示乙酰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤（1)中的脱碘在选自如下的条件下进 行：(a)n-Bu3SnH/AIBN，AIBN 为偶氮二异丁氰；(b)TMS3SiH/AIBN ; (c)LiAlH4 ;和（d)催化氢 化，催化剂选自Pd/C和Pd (OH) 2，氢源选自氢气、甲酸、甲酸铵和环己烯，优选为Pd/C作为催 化剂的催化氢化； 优选地，所述步骤（2)中的酸性水解在如下条件下进行：将M-2在酸存在下在溶剂中加 热，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸，优 选为盐酸；所述溶剂选自水、C1?C5醇、醋酸、丙酮和丁酮，优选为醋酸； 优选地，所述步骤（3)中的氧化在选自如下的条件下进行：(a)Ac20/DMS0;和（b) (COCl)2/DMSO/Et3N，优选为 Ac20/DMS0 ; 优选地，在所述步骤（4)中，所述烷基锂选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂和异丁基 锂，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸； 优选地，所述步骤（5)中的还原条件为在路易斯酸存在下用Et3SiH还原，所述路易斯酸 选自 BF3 · Et20、A1C13、SnCl2、SnCl4、ZnCl 2 和 TMSOTf，优选为 BF3 · Et20 ; 优选地，所述步骤（6)中的反应条件为路易斯酸/Ac20,其中所述路易斯酸选自 BF3 · Et20 和 TMSOTf ; 优选地，所述步骤（7)中的脱乙酰基在选自如下的条件下进行：(a)M0H/质子溶剂/ H20,其中，M0H选自NaOH、KOH和LiOH ;质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇和丙醇；（b)NaOR/ R0H，其中，R选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr ;和（c)!^^/质子溶剂，其中，R1选自H、Me和Et， 质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇和叔丁醇； 优选地，所述步骤（6'）中的脱苄基在选自如下的条件下进行：（a) A1C13/苯甲醚；(b) 三氟甲磺酸/三氟乙酸/二甲硫醚/间甲酚/1，2-乙二硫醇；（c)三甲基碘硅烷；（d) BC13 ; 和（e)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(0H)2 ; 优选地，所述步骤（7'）中的酰基化在选自如下的条件下进行：(a)Ac20/吡啶，任选地添 加 DMAP(4-二甲氨基吡啶）作为催化剂；(b)Ac0Na/Ac20 ; (c)AcCl/有机碱；⑷苯甲酰氯/ 有机碱；和（e)对甲基苯甲酰氯/有机碱，其中，所述有机碱选自三乙胺、卩比陡、甲基吡陡、二 甲基吡啶和三甲基吡啶； 优选地，所述步骤（7'）中的脱酰基在选自如下的条件下进行：(a)M0H/质子溶剂/H20， 其中，M0H选自NaOH、KOH和LiOH，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇和丙醇；（b)NaOR/ROH， R选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr ;和（c) R1^/质子溶剂，其中R1选自H、Me和Et，质子溶剂选 自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇和叔丁醇； 优选地，所述步骤（7''）中提纯的方法选自重结晶、柱层析以及重结晶与柱层析的组 合。
3. 式M-7'所示的化合物：
其中，R2为乙酰基、苯甲酰基或对甲基苯甲酰基，Et表示乙基。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中，R2为乙酰基，所述化合物的结构式如式M-7所 示：
〇
5. 式M-6所示的化合物：
其中，Bn表不节基，Et表不乙基。
6. 式M-5所示的化合物：
其中，Bn表不节基，Me表不甲基，Et表不乙基。
7. 式M-5'所示的化合物：
其中，Bn表不节基，Et表不乙基。
8. 式M-4所示的化合物：
其中，Bn表不节基。
9. 式M-3所示的化合物：
其中，Bn表不节基。
10. 式M-2所示的化合物：
其中，Bn表不节基，Me表不甲基。
【文档编号】C07D309/10GK104098536SQ201310659301
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年4月1日
【发明者】赵桂龙, 刘冰妮, 魏群超, 王玉丽, 刘鹏, 李川, 孔维苓, 徐为人, 汤立达, 邹美香 申请人:天津药物研究院