一种克拉霉素中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：以（2′，4″-O-双三甲基硅基）-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟为原料，以甲苯、正己烷和二甲基亚砜为溶剂，溴甲烷、碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯为甲基化试剂，氢氧化钾为催化剂，进行甲基化反应制备克拉霉素中间体。本发明通过对溶剂体系的选择，配合反应试剂、催化剂量的控制和温度、时间的协同作用得到一种工艺简单、操作稳定、转化率高、成本低、三废少适用于工业生产的克拉霉素中间体制备方法。
【专利说明】一种克拉霉素中间体的制备方法
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种克拉霉素中间体的制备方法，所述克拉霉素中间体是指C，4" -O-双三甲基硅基)-6-0-甲基红霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲乙基)]肟化物。
【背景技术】:
[0002]克拉霉素(又称甲红霉素)，其化学名为6-0-甲基红霉素，属14元环大环内酯类抗生素。现有技术中克拉霉素的合成包括下述步骤，以红霉素-A-9肟作为起始原料，依次经过醚化、硅烷化上保护基、甲基化、脱保护基的反应步骤制得目标产物。
[0003]所述的甲基化反应，是以(2' ,4" _0-双二甲基娃基)-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟化物(以下简称化合物I)为保护物，经过6位羟基的甲基化合成克拉霉素的中间体(2'，4" _0-双二甲基娃基)-6-0-甲基红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟化物(以下简称化合物II)。
[0004]欧洲专利EP0272110A2公开了一种克拉霉素的合成方法，其6位羟基烷基化方法为在碱存在的条件下，_15°C至室温的条件下，以溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯等为烷基化试剂，以极性非质子溶剂与其它溶剂混合为溶剂进行烷基化反应，其实施例中没有加入正己烷的例子。
[0005]美国专利US0010128报道了一种红霉素6位羟基选择性甲基化的方法，是在甲苯和DMSO的混合溶剂中，以碘甲烷作甲基化试剂，在5-8°C反应2小时。该工艺甲基化反应时间长，易产生副产物，碘 甲烷的毒性和使用使成本较高使该工艺不适于工业化生产。
[0006]中国专利CN1318548报道了以(2，，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9 [O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟化合物作保护物在四氢呋喃和二甲基亚砜中与碘甲烷反应，室温下反应5分钟，得到化合物II，该工艺使用四氢呋喃，回收成本较高，不易实现工业化生产。
[0007]中国专利CN102268053A公开了一种以(2，，4”_0_双三甲基硅基)-红霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲基乙基)肟化合物作保护物，以甲苯和二甲基亚砜为混合溶剂，溴甲烷为甲基化试剂，氢氧化钾作催化剂，反应时间15~120分钟，反应温度为O~15°C，进行烷基化反应的方法。该方法的缺陷在于，合成的化合物II纯度仅有74%左右，转化率在76%左右，所用甲苯、二甲基亚砜溶剂量为化合物质量比的6~10倍，工业化生产导致三废过多，收率低，成本高。
【发明内容】
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[0008]本发明的目的在于提供一种工艺简单、操作稳定、成本低、转化率高、三废少适用于工业生产的克拉霉素中间体的制备方法。
[0009]为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下:
[0010]一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:以(2'，4" -O-双三甲基硅基)-红霉素A-9 [0-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟为原料，以甲苯、正己烷和二甲基亚砜为溶剂，溴甲烷、碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯为甲基化试剂，氢氧化钾为催化剂，进行甲基化反应制备克拉霉素中间体。
[0011]本发明涉及的化学反应式如下:(2'，4" -O-双三甲基硅基)_红霉素A-9 [0-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟化物(以下简称化合物I)，经6位羟基甲基化反应制得式2所示的目标产物(2'，4" -O-双三甲基硅基)-6-0-甲基红霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲乙基)]肟(以下简称化合物II )。
[0012]
【权利要求】
1.一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:以(2'，4" -O-双三甲基硅基)-红霉素A-9 [0-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟为原料，以甲苯、正己烷和二甲基亚砜为溶剂，溴甲烷、碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯为甲基化试剂，氢氧化钾为催化剂，进行甲基化反应制备克拉霉素中间体。
2.根据权利要求1所述的一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:所述的溶剂中，甲苯的质量为(2'，4" -O -双三甲基硅基)-红霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲乙基)]肟的2-6倍，甲苯:二甲基亚砜:正己烷的质量比为1:1~3:0.2~0.6。
3.根据权利要求2所述的一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:甲苯的质量为(2'，4" -O-双三甲基硅基)-红霉素A-9 [O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟的2.5倍用量，甲苯:二甲基亚讽:正己烧的质量比为1:2:0.4。
4.根据权利要求1所述的一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:所述(2'，4" -O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲乙基)]肟与溴甲烷、碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯的摩尔比为:1:1.2~1.8。
5.根据权利要求1所述的一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:所述(2'，4" -O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲乙基)]肟与氢氧化钾的摩尔比为:1:1.2 ~2.0。
6.根据权利要求1所述的一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:甲基化反应温度为O~30°C。
7.根据权利要求6所述的一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:甲基化反应温度为20°C。
8.根据权利要求1所述的一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:甲基化反应时间控制在30~70分钟。
9.根据权利要求8所述的一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:甲基化反应时间控制在50分钟。
10.根据权利要求1所述的一种克拉霉素中间体的制备方法，其特征在于:在装有搅拌器和温度计的500ml反应瓶中，加入20g(2'，4" -O -双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟，甲苯50g，正己烷20g，搅拌溶清，加入二甲亚砜100g，控制温度20°C，加入甲基化试剂0.03mol，氢氧化钾1.4g，控制温度20°C反应50 min，加入50ml水，终止反应，HPLC检测，目标产物纯度为86.2%，反应原料为5.3%，副产物4.0%。
【文档编号】C07F7/18GK103992346SQ201410201178
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年5月12日 优先权日:2014年5月12日
【发明者】唐小波, 邓佰能, 汪广星, 朱赛赛 申请人:浙江贝得药业有限公司