Hcv ns5a的抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有通式I结构的可用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制、特别是抑制HCV的非结构5A(“NS5A”)蛋白功能的化合物及其组合物，以及该化合物在制备治疗丙型肝炎的药物中的用途。
【专利说明】HCV NS5A的抑制剂
[0001]相关申请声明
[0002]本申请要求2008年12月3日提交的美国临时申请61/119，723和2009年4月28日提交的美国临时申请61/173,590和61/214，881以及2009年6月I日提交的美国临时申请 61/182，958 和 61/182，952 的权益。
【技术领域】
[0003]本发明涉及可用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制、特别是抑制HCV的非结构5A( “NS5A”)蛋白功能的化合物。
【背景技术】
[0004]HCV为单链RNA病毒,其为黄病毒科(Flaviviridae)的一员。该病毒显不出广泛的遗传异质性，因为目前存在7种已鉴别的基因型和50种以上已鉴别的亚型。在HCV感染的细胞中，病毒RNA转译成多蛋白，该多蛋白裂解成10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白:核心(C)蛋白以及包膜糖蛋白El和E2。在El和E2之后为整合膜蛋白p7。另外，存在六种非结构蛋白:NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中起功能性作用(见例如 Lindenbach, B.D.和 C.M.Rice, Nature.436:933-938，2005)。
[0005]HCV感染是严重的健康问题。据估计，全世界有1.7亿人受HCV的慢性感染。HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。慢性HCV感染因此成为世界范围内肝脏相关性过早死亡的主要原因。
[0006]HCV感染护理治疗方案的现有标准涉及单独或与病毒唑联合使用干扰素-α。该治疗较为繁琐且有时具有致衰弱或严重的副作用，并且许多患者对治疗不能持续反应。迫切需要治疗HCV感染的新的有效方法。
[0007]发明概述
[0008]HCV的NS5A蛋白的基本特征使其成为抑制剂的理想靶标。本公开描述了一类靶向NS5A蛋白的化合物，及其用于治疗人类HCV感染的方法。
[0009]在第一方面，提供了式I化合物:
【权利要求】
1.一种化合物,如式T所示:
A '选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-'-(CR2)n-O-(CR2)p-'-(CR2)i1-N(Rn)-(CR2)p-> -(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-' -(CR2) n-C(0)-N(RN)-(CR2)p-、- (CR2)η-N (Rn)-C (O) -N (Rn) - (CR2) ρ-、- (CR2) n_C (O) -O-(CR2) ρ-、- (CR2) η_Ν (Rn)-S (O)k-N (Rn)-(CR2)p-和-(CR2)n-N (Rn)-C (O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2 为 ΝΗ、0 或 S，
V为-CH2-CH2-'-CH = CH-,-N = CH-、(CH2) a_N (Rn) - (CH2) b_ 或-(CH2)a-O-(CH2)b-,其中a和b独立地为0、1、2或3,前提是a和b不均为O,
任选地在苯基残基上包括I个或2个氮作为杂原子， 杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-CN、_勵2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，杂芳基的氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代:-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧擬基、焼酸基、氣甲酸基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基， a和b独立地为1、2或3， c和d独立地为I或2, η和ρ独立地为O、1、2或3， k为0、1或2, 各R独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烧氧擬基、烧酸基、氣甲酸基、取代的横酸基、横酸酷基、磺酰胺基和氨基， 各Rn独立地选自氢、-OHX1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且 其中B可附接到Ai的任一侧上，使得在Ai为
的实例中，W-B-A'可为
B和B'各自独立地为4至8元环，所述环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，且其中B或B'中的至少一者为芳族的； 各Ra独立地选自-oh、-cn、-no2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且如果B或B'不为芳族的，则其也可由一个或多个氧代基取代； 各r独立地为0、1、2或3 ; w独立地选自
其中:
X1 为 CH2、NH、0 或 S， Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2 为 ΝΗ、0 或 S，
V为-CH2-CH2-'-CH = CH-,-N = CH-、(CH2) a_N (Rn) - (CH2) b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-,其中a和b独立地为0、1、2或3,前提是a和b不均为O,
任选地在苯基残基上包括I个或2个氮作为杂原子， W任选地由选自以下的一个或多个取代基所取代:-OH、-CN、-NO2,卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基， W和环B'可通过B'上的碳或氮原子连接，且 Cy为单环、双环或三环5至12元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中最多三个杂原子独立地为N、S或0，且其任选地由选自以下的一个或多个取代基所取代:-OH、-CN、-NO2,卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烧氧擬基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基； 各R\Rd、R6和Rf独立地选自:氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中， 各杂原子在存在时独立地为N、O或S， Rc> Rd> Re和Rf中的每个可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S， Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳基环稠合；且Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳基环稠合； Y和Y'各自独立地为碳或氮；且 Z和Zi独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3 个氨基酸、-[U- (CR42) t-NR5-C (R42) J U_U_ (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8、-U- (CR42) t-R8和-[U- (CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t_0_ (CR42) t_R8，其中U 选自-C (O) -、-C ⑶ _ 和-S (O) 2-， 各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基， R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81 ,-C(S) -R81、-C (O) -O-R81、-C (O) -N-R812、-S (O) 2-R81 和-S (O) 2_N_R812，其中各 R81 独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基， 任选地，R7和R8 —起形成4至7元环， 各t独立地为0、1、2、3或4,且 u为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A'选自单键、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N (Rn) - (CR2) p-、- (CR2) n-c (O) -N (Rn) - (CR2) p-、- (CR2) n_N (Rn) -C (0) -N (Rn) - (CR2)p-和-(CR2)i1-N(Rn)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
优选地其中a'选自单键、
3.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中 Rc>Rd> Re和Rf各自独立地选自:氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中， 各杂原子在存在时独立地为N、O或S， Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且 Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合；优选地其中Re与Rd或Re与Rf中的一者或两者任选地连接形成4至8元杂环，所述杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合； 优选地其中Re与Rd连接形成选自以下的杂环稠环体系:
其中Rn选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基； 或者 优选地其中R6与Rf连接形成选自以下的杂环稠环体系:
， 其中Rn选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中B和B ' —起选自
各X独立地为N或C，且如果为C，则在必要时可包括氢以形成完整的价电子层； 各V独立地为_Ν_或-CH-,如提是不超过两个V为-N-； 各 Y 独立地选自-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-C (O) 2~ 或-S (O) ^2-;且 B和B'在所述分子上的任何可用附接点处与所述化合物的其余部分附接； 并且 a)优选地其中B和K一起为
与所述化合物其余部分的附接点； 或者 b)优选地其中B和B'—起为
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点； 或者 c)优选地其中B和B,—起为
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，其中不超过2个X为氮； 或者 d)优选地其中B和B'—起为
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，且Rn选自氢、-OHX1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基；或者 e)优选地其中B和K一起为
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，且Rn选自氢、-OHX1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基； 或者 f)优选地其中B和K一起为
嫌' CT m，其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，且Rn选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烧氧擬基、烧酸基、氣甲酸基、取代的横酸基、磺酸酯基和磺酰胺基； 或者 g)优选地其中B和B'—起为
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，且所述六元环任选地含有一个或两个附加的氮作为杂原子，前提是所述六元环中的氮的总数不超过2个； 或者 h)优选地其中B和B'—起为.俱
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，且所述苯基部分任选地含有一个或两个氮作为杂原子； 或者 i)优选地其中B和K一起为
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点；所述苯基部分任选地含有一个或两个氮作为杂原子；且Rn选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧擬基、焼酸基、氣甲酸基、取代的横酸基、横酸醋基和磺酰胺基。
5.根据权利要求1所述的化合物， a)如式II所示:
其中 A '选自单
b)如式III所示:
其中A'选自单键
且 各Xc独立地为C或N，或者 c)如式IV所示:
； 各Xb和 独立地为C或N，或者 d)如式V所示:
; 各T独立地为C或N,前提是不超过两个T为N.6.根据权利要求5所述的化合物， 其中a)所述如式II所示化合物 I)如式IIa所示:
自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-, -CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) H-、-CH2O-, -CH2S-, -CH2S (O) !_2-和-CH2MR1)-，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 2)如式IIb所示:
其中各 Xb 和X独立地为C或N;或者 3)如式IId所示:
其中各 ^和X独立地为C或N ;或者 4)如式Hf所示:
和独立地为C或N ;或者 5)如式IIh所示:
独立地为C或N ;或者 6)如式IIj所示:
Xc 为-CH2-、-NH-或-CH2-CH2-;且 各Xb独立地为C或N;或者 7)如式IIl所示:
其中: 各Xb和 独立地为C或N ; 各Rb选自氧代基、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且 s为0、1、2或3;或者 8)如式IIn所示:
各Xb和 独立地为C或N ; Xbl为N或O ;且
Xb2 为 S(O)2 或 C(O);或者 9)如式IIp所示:
，.各Xb和 独立地为C或N ; Xbl为N或O ;且
Xb2 为 S(O)2 或 C(O);或者
6.其中b)所述如式III所示化合物 I')如式IIIa所示:
独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (0) -CH2O-,-CH2S-, -CH2S (0)2-和-CH2NO?1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者2’ )如式IIIb所示:
独立地为C或N ;或者 3’ )如式IIIh所示:
其中各Xb独立地为C或N ;或者 4’ )式IIIn所示:
其中各Xb独 立地为C或N ;或者 其中c)所述如式IV所示化合物 1” )如式IVa所示:
其中 X 和 X'各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O)卜2、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O)卜2_和(R1) _，其中R1选自氢X1至C8基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基；或者其中d)所述如式V所示化合物具有特征， ” )如式Va所示:
和 X'各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) i_2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基.、氨甲酰基和取代的磺酰基；或者 2”，)如式Vb所示:
各Xb独立地为C或N。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中 1)所述如式IIa所示化合物具有式IIc所示的结构，
和 X'各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、(O) i_2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (0) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基；或者 2)所述如式IId所示化合物具有式IIe所示的结构，
其中 X 和 X 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、_0-、-S-、-S (O) ^2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中 R1 选自氢X1 至 C8 烷基、C1 至 C8 杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、焼酸基、烷氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 3)所述如式IIf所示化合物具有式IIg所示的结构，
中 X 和 x' 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) ^2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 4)所述如式IIh所示化合物具有式IIi所示的结构，
中 X 和x'各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) ^2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 5)所述如式IIj所示化合物具有式IIk所示的结构，
中 X 和 x' 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) ^2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 6)所述如式IIl所示化合物具有式IIm所示的结构，
中 X 和 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) ^2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 7)所述如式IIn所示化合物具有如式I1所示的结构，
中 X 和 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) ^2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 8)所述如式IIp所示化合物具有式IIq所示的结构，
其中 X 和 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、_0_、-S-、-S (O) -CH2O-,-CH2S-,-CH2S (O) !_2-和-CH2N(R1)-，其中 R1 选自氢X1 至 C8 烷基、C1 至 C8 杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、焼酸基、烷氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 9)所述如式IIIb所示化合物具有式IIIc所示的结构，
其中 X 和 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、_0-、-S-、-S (O) ^2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中 R1 选自氢X1 至 C8 烷基、C1 至 C8 杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 10)所述如式IIIb所示化合物具有式IIId所示的结构，
; 11)所述如式IIIb所示化合物具有式IIIf所示的结构，
12)所述如式IIIh所示化合物具有式IIIi所示的结构，
和 X'各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) i_2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基；或者
15)所述如式IIIn所示化合物具有式II1所示的结构，
V各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O)卜2_、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基；或者 16)所述如式IIIn所示化合物具有式IIIp所示的结构，
17)所述如式Va所示化合物具有式Vc所示的结构，
其中 X 和 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、_0_、-S-、-S (O) ^2-, -CH2O-,-CH2S-,-CH2S (O) !_2-和-CH2N(R1)-，其中 R1 选自氢X1 至 C8 烷基、C1 至 C8 杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 18)所述如式Va所示化合物具有式Vd所示的结构，
8.根据权利要求7所述的化合物，其中1)所述如式IIh所示或如式IIi所示的化合物，其中Xc为C或者其中Xti为N; 2)所述如式IIIf所示化合物具有特征，如式IIIg所示:
其中 X 和 x' 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、_0_、-S-、-S (O) ^2-, -CH2O-,-CH2S-,-CH2S (O) !_2-和-CH2N(R1)-，其中 R1 选自氢X1 至 C8 烷基、C1 至 C8 杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 3)所述如式IIIj所示化合物具有如式IIIk所示的结构:
中 X 和x' 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) ^2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 4)所述如式IIIl所示化合物具有如式IIIm所示的结构:
中 X 和 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) ^2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、焼酸基、烷氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 5)所述如式IIIp所示化合物具有如式IIIq所示的结构:
X 和 X'各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、_0_、-S-、-S (O) ^2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烧酸基、烧氧擬基、氣甲酸基和取代的横酸基；或者 6)所述如式Va所示化合物具有如式Ve所示的结构:
中 X 和 各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-O-、-S-、-S (O) ^2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S (O) !_2-和-CH2MR1) _，其中R1选自氢X1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中A'为
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z和t各为1-3个氨基酸。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述氨基酸呈D构型。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z和V各自独立地选自-[U-(CR42)t-NR5-(CR42) t] U-U-(CR42)t-NR7-(CR42) t-R8、-U-(CR42)t-R8 和-[U-(CR42)t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42)「O- (CR42) t-R8。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或两者为-[U-(CR42)t-NR5- (CR42) J「U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8 ;或者
其中 Z 和 Z'中的一者或两者为-U- (CR42) t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8 ;或者其中其中Z和V中的一者或两者为-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8 ;或者其中 Z 和 Z 呻的一者或两者为 _ [C (O) — (CR42) t-NR5_ (CR42) J U_U_ (CR42) t-NR7- (CR42)t-R8 ;或者
其中 Z和 Z'中的一者或两者为-C (O) 一 (CR42) t-NR5_(CR42) t_U_ (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8 ；或者 其中 Z 和 Z'中的一者或两者为 _[C(0) —(CR42) t-NR5_(CR42) t]U-C(O)-(CR42)t-NR7 —(CR42)t-R8 ;或者
其中 Z 和 Z '中的一者或两者为-C (O) - (CR42) t-NR5_ (CR42) t_C (O) - (CR42) t-NR7- (CR42)t-R8 ;或者 其中Z和Z'中的一者或两者为-C(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8 ;或者 其中 Z 和 Z'中的一者或两者为-C(O)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(O)-R8 ;或者 其中Z和Z'中的一者或两者为-C(O)-(CR42)n-NR7-C(O)-R8 ;或者 其中 Z 和 Z'中的一者或两者为-C (O) - (CR42)n-NR7- (CR42)n_C (O) -O-R8 ； 或者 其中Z和Z呻的一者或两者为-C(O)-(CR42)n-NR7-C(O)-O-R8 ;或者 其中Z和Z'中的一者或两者为-U-(CR42)t-R8 ;或者 其中Z和Z'中的一者或两者为-C(O)-(CR42)t-R8 ;或者 其中 Z 和 Z'中的一者或两者为-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)丄-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8 ;或者
其中 Z 和 Z'中的一者或两者为-U- (CR42) t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t_0_ (CR42) t-R8 ;或者
其中 Z 和 Z'中的一者或两者为-C (O) - (CR42) t-NR5- (CR42) t_C (O) - (CR42) t_0_ (CR42) t-R8 ；或者 其中Z和Z'中的一者或两者为-U-(CR42) t-0-(CR42) t-R8。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-9中的任一种化合物。
15.权利要求1-13中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗丙型肝炎。
【文档编号】C07D405/14GK104163816SQ201410221684
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2009年12月2日 优先权日:2008年12月3日
【发明者】M·钟, L·李 申请人:普雷西迪奥制药公司