作为pde4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮治疗眼的疾病的用途
【专利摘要】本发明涉及作为PDE4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮治疗眼的疾病的用途，式中各变量如本文中所定义；以及这类化合物的制备方法。
【专利说明】作为PDE4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮治疗眼的疾病的用途
[0001] 本申请是中国申请号为201110410645. 9、发明名称为"化合物637 :作为TOE4抑 制剂的吡啶并嘧啶二酮"且申请日为2008年1月10日的专利申请（PCT申请号为PCT/ GB2008/000061)的发明申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及具有药物活性的吡啶并嘧啶衍生物、制备这些衍生物的方法、包括这 些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
【背景技术】
[0003] 药物活性的吡啶并嘧啶衍生物公开于EP-A-0260817、W0 98/02162、W0 93/19068、 TO 0045800 和 TO 2007/101213 中。
[0004] 药活性的 1，4-二氢-1，8-二氮杂萘公开于 WO 2007/050576、W02004/105698、US 2004/0102472、W0 2004/048374、W0 2004/047836、W002/094823 和 TO 99/07704 中。
[0005] 磷酸二酯酶（PDEs)通过将cAMP或cGMP转化成AMP和GMP或不能活化下游信号 传导路径的非活性核苷酸形式而发挥其作用。对H)Es的抑制引起了 cAMP或cGMP的积聚， 随后引起下游路径的活化。TOEs包括一大系列的第二信使，包括11个家族和50个以上的 同工型。另外，已就每个同工型描述了剪接变体（splice variant)。FOEs可以是cAMP特 异性的（PDE4、7、8、10)或cGMP特异性的（Η)Ε5、6、9)，或具有双重特异性（PDE1，2,3，11)。
[0006] 由于GPCR调节的腺苷酸环化酶的作用，在质膜的内叶（inner leaflet)由ATP 生成cAMP。一旦生成cAMP，终止信号的唯一途径就是通过磷酸二酯酶作用，将cAMP降解 成5' -AMP。浓度增加的cAMP主要通过cAMP依赖性的蛋白激酶（PKA)的活化来引起细胞 的响应。PKA的特异性活性由PKA的亚细胞定位部分地调节，这限制了 PKA对其附近底物 的磷酸化。很难阐明由PKA活化所引起的下游事件，并且这些事件牵涉在信号级联放大 (signalling cascade)开始时的多种组分。已显示的是，PDE4s在调节细胞脱敏、适应、信 号沟通（cross-talk)、cAMP区划（compartmentalization)和反馈回路时发挥大量的作用， 并且是cAMP稳态的主要调节剂。
[0007] cAMP水平提高所牵涉的生理作用包括：1)广泛抑制多种免疫组成细胞的活性；2) 诱使气道平滑肌松弛；3)抑制平滑肌有丝分裂；和4)对肺神经活性具有有益的调节作用。
[0008] 已发现的是，PDE4在免疫和炎症细胞中是主导的cAMP代谢同工酶家族，并且气道 平滑肌中的cAMP代谢主要归结于TOE4家族及TOE3家族。
[0009] 在过去的二十年中，已将很大的注意力集中于开发用于治疗炎症和免疫疾病 的TOE4选择性抑制剂，所述疾病包括哮喘、鼻炎、支气管炎、C0PD、关节炎和牛皮癣。已 报道的是，多种化合物（例如咯利普兰（rolipram)、硫苯司特（tibenelast)和登布茶碱 (denbufylline))在炎症动物模型（尤其是肺炎动物模型）中具有令人惊叹的作用。
[0010]
【权利要求】
1.式（I)的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐在制备用于治疗眼的疾病 的眼药中的用途：
(I) 式中： A为N或CA1 ; E为N或CE1 ; W 为（CH2)n; Y 为（CH2)P ; η和p独立地为0或1 ; R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中任意一个被下述基团所取代：C02H、C(0)NH苯 基、C (0) NH (CH2) VNH2、C (0) NH (CH2) vNHC02 (C卜6 烷基）、C (0) NH (CH2) v (苯基(V4 烷基））、-CH = CH (芳基）、-C = C (芳基）、-CH = CH (苯基）、-C = C (苯基）、苯基（Ch烷基）-、杂芳基 (CV4烷基）-、_CH = CH(杂芳基）或-C = C(杂芳基）；且其中任意一个基团还可以任选被 下列基团所取代：?'素、氛基、轻基、CV4烧基、Ci_ 4烧氧基、CF3、0CF3、Ci_4烧硫基、S(0) (Ch 烷基）、s (0) 2 (Ch烷基）或C02 (Ch烷基）； 或者R1为芳基（Ci_4烷基）-或杂芳基（Ci_4烷基）-，所述芳基（Ci_ 4烷基）-或杂芳基 (Ci_4烷基）-中任意一个还可以任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、Ci_4烷基、Ci_ 4烷 氧基、CF3、0CF3、Ch 烷硫基、S (0) ((^_4 烷基）、S (0) 2 ((^_4 烷基）、C02H、C02 ((^_4 烷基）、C (0) NH 苯基、C(0)NH(CH2)vNH2、(^((^MKayvNHCOjCK 烷基）、-CH = CH(芳基）、-c Ξ C(芳 基）、-CH = CH(杂芳基）或-c = C(杂芳基）； 或者R1为c5_7环烷基，所述C5_7环烷基任选被羟基、Ci_ 4烷基、C02H、C02 (Ci_4烷基）所取 代； V 为 1、2、3 或 4 ; R2 为 NHC (0) R3 或 NR4R5 ; R3为(^_6烷基{任选被羟基、（^_6烷氧基、NR7R 8、杂环基{任选被氧代基、羟基、（V6烷 基、芳基、杂芳基、芳基（Q_4烷基）_、杂环基或C(0)((V4烷基）苯基取代}、芳基、杂芳基、 (： 3_7环烷基、(：3_7环烷基（(：1_ 4烷基）-、0)2!1、0)2((：1_6烷基）、芳基（(： 1_4烷氧基）、芳基（(：1_4烷 硫基）、S (0) 2 (CV6烷基）、杂芳基C (0) NH-或NHC (0) R6取代}、(V6烷氧基、C3_6环烷基{:任 选被羟基或(^_ 6烷基取代}、杂环基{任选被氧代基、羟基、(^_6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳 基（CV 4烷基）_、杂芳基（Ci_4烷基）-、杂环基或C (0) (CV4烷基）苯基取代}、芳基（CV4烷 基）_{被氨基（Q_4烷基）取代}、芳基，或者杂芳基； R4为氢、(V6烷基（任选被芳基或杂芳基取代）、芳基，或者杂芳基； R5为氢、&_6烷基（任选被羟基、&_6烷氧基、芳基、芳氧基、苯基（CV 6烷氧基）、杂芳基、 C3_1Q 环烷基、C02H、C02 (CV6 烷基）、NHC (0) 0 (CV6 烷基）或 NHC (0) R6 取代）、烷氧基、C3_6 环烷基（任选被羟基、(^_6烷基、苯基、苯基（Cm烷基）、杂芳基或杂芳基（Cm烷基）取代）、 杂环基（任选被k烷基、C(0)NH 2或苯基（CV6烷基）取代）、芳基，或者杂芳基； R6为（V6烷基或苯基； R7和R8独立地为氢、k烷基，或者苯基（Ch烷基）； R3、R4、R5、R6、R7和R 8的上述苯基、芳基和杂芳基部分任选独立地被下列基团所取 代：卤素、氰基、硝基、羟基、S(0)qR9、0C(0)NR1QR n、NR12R13、NR14C(0)R15、NR 16C(0)NR17R18、 S (0) 2NR19R2〇、NR21 S (0) 2R22、C (0) NR23R24、C (0) R25、C02R26、NR27C02R 28、Ck 烷基、Ck 羟基烷基、(ν6 卤代烷基、cv6烷氧基（u烷基、氨基（Ci_4烷基）、二（CV6)烷基氨基（u烷基、Cm烷氧 基、Ci_ 6齒代烧氧基、Ci_6烧氧基（Ci_6)烧氧基、氣基（Ci_4烧氧基）、Ci_ 4烧基氣基（Ci_4烧氧 基）（其自身任选被苯基取代）、Cm烷硫基、C2_ 6链烯基、C2_6炔基、C3_1(l环烷基（其自身任 选被Ci_ 4烷基或氧代基取代）、亚甲二氧基、二氟亚甲二氧基、杂环基、杂环基（Ci_4烷基）、 苯基、苯基（Ci_ 4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基（Ci_4)烷氧基、杂芳基、杂芳基（Ci_4)烷基、杂 芳氧基或杂芳基（Ci_ 4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中任何一个任选被下列 基团所取代：卤素、羟基、硝基、S (0) JCh烷基）、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (Ch烷基）、S (0) 2N (Ch 烧基）2、氛基、Ch 烧基、Ch 烧氧基、C (0) NH2、C (0) NH(Ch 烧基）、C (0) N(Ch 烧基）2、C02H、 C02 (C^ 烷基）、NHC (0) (C^ 烷基）、NHS (0) 2 (C^ 烷基）、C (0) (C^ 烷基）、CF3,或者 0CF3 ; A1、E1和G1独立地为氢、齒素、氰基、轻基、Ch烷基、(V 4烷氧基、CF3，或者0CF3 ; q和r独立地为0、1或2 ; R9、R1。、R11、R12、R13、R 14、R15、R16、R17、R18、R 19、R2。、R21、R22、R23、R 24、R25、R26、R27 和 R28 独立地 为k烷基{任选被卤素、羟基或(^6烷氧基取代}、CH2 (C2_6链烯基）、苯基{其自身任选被 卤素、羟基、硝基、NH2、NH (Ch 烷基）、N (Ch 烷基）2、S (0) 2 (Ch 烷基）、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (Ch 烧基）、S (0) 2N (Ch 烧基）2、氛基、Ch 烧基、Ch 烧氧基、C (0) NH2、C (0) NH (Ch 烧基）、C (0) N (CV4 烷基）2、C02H、C02 (CV4 烷基）、NHC (0) ((^4 烷基）、NHS (0) 2 (CV4 烷基）、C (0) (CV4 烷 基）、CF3或0CF3取代}，或者杂芳基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH 2、MKCh烷基）、 N((V4烷基）2、烷基）、s(o)2nh2、s(o) 2NH(cv4烷基）、5(ο)2Ν((^_4烷基） 2、氰基、 (V4 烷基、(V4 烷氧基、C (0) NH2、C (0) NH(Ch 烷基）、C (0) N(CV4 烷基）2、C02H、C02 (Ch 烷基）、 NHC (0) (CV4 烷基）、NHS (0) 2 (Ch 烷基）、C (0) (CV4 烷基）、CF3 或 0CF3 取代}; R10、R11、R12、R13、R14、R 15、R16、R17、R18、R19、R 2。、R21、R23、R24、R25、R 26、R27 和 R28 也可以为氢。
2. 根据权利要求1的用途，其中E为CE1，且E1如权利要求1中所定义。
3. 根据权利要求1或2的用途，其中A为CH。
4. 根据权利要求1、2或3的用途，其中G1为氢或卤素。
5. 根据权利要求1、2、3或4的用途，其中η和p均为1。
6. 根据权利要求1的用途，其中Α为CA1 ;Ε为CE1 ;W和Υ均为CH2 ;及G1、Α1和Ε1独立 地为氢或卤素。
7. 根据前面权利要求中任一项的用途，其中R2为NHC(0)R3 ;及R3为Ch烷基{:被NR7R8、 杂环基或杂芳基取代}、C 3_6环烷基，或者杂芳基；其中R7、R8如权利要求1中所定义；所述杂 芳基任选被下列基团所取代：卤素、Ci_ 4烷基、CF3、(V4烷氧基、0CF3、杂环基，或者氨基（cv 4 烧基）。
8. 根据权利要求1的用途，其中所述化合物为： 6_氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'_(哌嗪-1-基甲基）联 苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-3 (2H)-基]环己基}咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲 酰胺； 6_氟-N-{顺式-4-[6-氟-2, 4-二氧代-1-[4' -(2-吡咯烷-1-基乙氧基）联 苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-3 (2H)-基]环己基}咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲 酰胺； 6_氟-N-{顺式-4-[6-氟-l-(4'-{3-[(3-羟基丙基）氨基]丙基}联 苯-3-基）-2, 4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-3 (2H)-基]环己基}咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-甲酰胺； 6_氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲基]氨基}环 己基-羟基-2' -(吗啉-4-基甲基）联苯-3-基]吡啶并[2, 3-d]嘧 啶-2,4(1H，3H)-二酮；或者 N-{顺式-4-[6-氟-l-{4'-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲基]联 苯_3_基} _2, 4_二氧代_1，4_二氧批陡并[2, 3_d]啼陡_3 (2H)-基]环己基} _6_甲基批 啶-2-甲酰胺； 或其药学上可接受的盐。
9. 根据前面权利要求中任一项的用途，其中所述眼的疾病选自睑炎；结膜炎，包括常 年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自 身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、 真菌和细菌感染。
10. 式（II)的中间体化合物：
(_或者 5 式（IV)的中间体化合物：
(明或者 式（V)的中间体化合物： (V>或者
9 下面各式的中间体化合物：
式中#、妒、614、4、￥和1如权利要求1中所定义，及1?'为作为1?1的苯基上的取代基， 其中tert-Bu为叔丁基。
【文档编号】C07D213/80GK104147011SQ201410326870
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2008年1月10日 优先权日:2007年1月11日
【发明者】罗杰.V.邦纳特, 弗兰克.伯坎普, 罗纳.J.考克斯, 西蒙.德索萨, 马克.迪金森, 西蒙.F.亨特, 普雷姆吉.梅加尼, 奥斯汀.皮姆, 海特施.J.桑格尼 申请人:艾尔科研究有限公司