专利名称：蒽环衍生物和它们的制造方法
技术领域：
本发明涉及新的蒽环衍生物，较具体地说本发明涉及以下式(Ⅰ)表示的14-三氟甲基磺酰氧基正定霉素和它的盐，以及制造这些化合物的方法，也涉及由式(Ⅰ)化合物制造阿霉素及其盐类的方法。
阿霉素是一种有抗菌活性和抗肿瘤活性的并用作抗肿瘤剂的物质，合成这个化合物的许多方法是已知的。例如美国专利第3，803，124号(相关的日本专利公开号46597/1972)公开了制造阿霉素的方法，这种方法包括使正定霉素与卤素反应，再把得到的14-卤正定霉素在一种极性溶剂中与乙酸的碱金属盐反应，再在碱性条件下水解所得到的14-乙酰氧基正定霉素。但是，这个包括在碱性条件下水解14-乙酰氧基正定霉素的方法有严重的缺陷，因为所得到的阿霉素对碱不稳定的，它受到水解而使产量减低。
本发明人对没有上述缺陷的生产阿霉素的方法进行了大量的研究工作，发现由14-卤正定霉素与三氟甲基磺酸的金属盐反应制得的、由上述式(Ⅰ)所表示的新的14-三氟甲磺酰氧正定霉素可在酸性条件下水解，而且可以高产量生成阿霉素。
因此，本发明提供了作为新物质式(Ⅰ)的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素和它的盐类。
化合物(Ⅰ)的盐类可以包括例如无机酸盐类如盐酸化物、氢溴酸化物或氢碘酸化物，以及有机酸盐如三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐。
式(Ⅰ)的化合物可通过由下式表示的14-卤正定霉素或它的盐与三氟甲磺酸金属盐反应来制成
(式中X表示卤原子)式(Ⅱ)的化合物或其盐(如它的盐酸化物或氢溴酸化物)与三氟甲磺酸金属盐的反应通常在一种对反应是惰性的极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜(以前者较好)中并在温度范围为约0℃至约70℃(较好是在室温)时进行。
相应于式(Ⅱ)化合物或它的盐的三氟甲磺酸金属盐的用量没有特别的限制。适合的用量通常为每摩尔式(Ⅱ)化合物或其盐用1至5摩尔，较好是2至4摩尔。
在上述反应中用作起始物质的式(Ⅱ)化合物是已知的化合物并可应用例如在美国专利第3，803，124号(日本专利公开第46597/1972号)，美国专利第4，225，589号(日本专利公开第26529/1979)，日本专利公开第13558/1982号，和美国专利第4，360，664号(日本专利公开第59719/1987号)中叙述了的方法很容易地生产出来。
作为与式(Ⅱ)化合物反应的三氟甲磺酸金属盐以三氟甲磺酸银为最好。其他的金属盐类如三氟甲磺酸的铜盐、锡盐、锂盐、钾盐和钠盐也可以应用。
通过已知的方法如色谱法、结晶法或沉淀法等可使所得到的式(Ⅰ)化合物或其盐从反应混合物中分离和纯化。或者，使其经过下述的水解步骤而不分离和纯化。
通过在酸性条件下水解可使所得到的式(Ⅰ)化合物或它的盐以高产量转化为阿霉素或它的盐。
通过将式(Ⅰ)化合物保持在温度为约10℃至约50℃(较好是在室温至约50℃)，在水中、在一种含水缓冲液或者水和一种与水可混溶的有机溶剂的混合物中进行式(Ⅰ)化合物或其盐的水解作用。
理想的是，在水解的时候含水介质的pH值通常保持在2至6.5。由于式(Ⅰ)化合物或其盐的水溶液通常具有酸性其pH范围为2.0至2.4(虽然这个范围取决于盐的种类)，所以在水解时不需要特别去调节水溶液的pH值，在需要时，可用pH调节剂如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠或磷酸钠或一种含水的缓冲液调节含水介质的pH值至上述较好的pH范围。
在这些条件下通常约10至40分钟可使水解终止。在水解之后可以用已知的方法如萃取和结晶作用可将所得到的阿霉素或其盐从反应混合物中分离和纯化。
通过用可在药物中应用的酸如盐酸或氢溴酸处理所得到的阿霉素可将其转化为阿霉素盐。
下述实例将详细地说明本发明(1)实例114-三氟甲磺酰氧基正定霉素的制造
在氮气氛中，将0.5995g(2.333mmol)三氟甲磺酸银加到在一棕色容器中的含有0.500g(0.777mmol)用美国专利第4，360，644号实例2叙述的方法制备的14-溴正定霉素盐酸化物的10ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，将此混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤将在反应混合物中沉淀的固体(AgBr)分离并用DMF洗涤，合并滤液和洗液并在低压下浓缩。将氯仿加到浓缩液中，并剧烈搅拌该混合物。用超声波分散不溶物质并沉淀之。通过过滤使沉淀物分离，用氯仿洗涤，干燥后得到0.5606g(产量)14-三氟甲磺酰氧基正定霉素盐酸化物。
14-三氟甲磺酰氧基正定霉素盐酸化物的物理化学性质Rf值0.40(TLC平板MerckArt5715;
展开系统 CHCl3/CH3OH/AcOH＝20/6/1)IRνKBrmaxcm-13420(OH，NH2)，1715(C＝O)，1615，1580(C＝O)，1270，1265，1170(-OSO2CF3)1H-NMRδppm(DMSO-d6/TMS)1.17(3H，d，J＝6.5Hz，H-6′)1.68(1H，dd，J＝11.8Hz，3.4Hz，H-2′e)1.90(1H，板t，J＝11.8Hz，H-2′a)2.09(1H，dd，J＝13.3Hz，5.7Hz，H-8a)2.29(1H，板d，J＝13.3Hz，H-8e)2.83(3H，d，J＝18.4Hz，H-10a)3.07(1H，d，J＝18.4Hz，H-10e)3.34-3.40(1H，m，H-3′)3.99(3H，s，O-CH3)4.19(1H，板q，J＝6.5Hz，H-5′)4.94-4.99(1H，m，H-7)5.28-5.30(1H，m，H-1′)5.25(1H，d，J＝19.8Hz，H-14)5.33(1H，d，J＝19.8Hz，H-14)5.58(1H，s，OH)7.65-7.70(2H，m，H-2，H-3)7.70-7.78(2H，板s，NH2)7.92(1H，d，J＝3.7Hz，H-1)
13C-NMRδppm(DMSO-d6)20.6C-6′32.2C-2′35.7C-1039.8C-8′50.7C-3′60.5 OCH368.9C-1470.2C-4′，C-5′73.4C-783.1C-9103.2C-1′114.5，114.6(C-5a，C-11a)122.9C-3123.6C-1123.7C-4a137.6C-10a138.4，138.8(C-12a，C-6a)138.8 CF3JCF＝320.4Hz140.1C-2158.3C-11159.9C-6164.7C-4190.1，190.2(C-5，C-12)211.1C-13
(2)阿霉素盐酸化物的制造
将从上节(1)中得到的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素盐酸化物(0.200g，0.2797mmol)溶于(pH2.4)20ml水中，并将此溶液保持在室温下搅拌24小时以进行水解。用20ml水稀释反应混合物，并用氯仿萃取两次。将氯化钠加到该水溶液中以便得到约5%的水溶液，然后加入氯仿与甲醇(4∶1)。用饱和的碳酸氢钠水溶液将水层的pH值调到7.4。用氯仿和甲醇(4∶1)萃取水层4次，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后得到0.1074g阿霉素(任意状态)产率70.7%。
将阿霉素(任意状态)溶于10ml氯仿和甲醇(10∶1)中，并加入0.234ml1N盐酸(在甲醇中，f＝1.013;1.2当量，0.2374mmol)。浓缩反应混合物得到沉淀。过滤此浓缩液。用氯仿/甲醇(10∶1)洗涤滤液并进一步用氯仿洗涤，经干燥而得到0.1023g产物(高效液相色谱相对纯度94.1%;从14-溴正定霉素盐酸化物而得的总产量是63.1%)。
阿霉素盐酸化物的物理化学性质熔点203-205℃(分解)[α]24D+250.8°(c＝0.096，CH3OH)λmax(CH3OH)nm531，495，480IRνKBrmax3370(-OH，NH2)，1725(C＝O)，1610，1580(C＝O)NMRδppm(DMSO-d6/TMS)1.16(3H，d，J＝6Hz，H-6′)1.67-1.99(2H，m，H-2′)1.99-2.21(2H，m，H-8)2.80-3.00(2H，m，H-10)3.55-3.70(1H，m，H-4′)3.99(3H，s，-OCH3)4.08-4.17(1H，m，H-5′)4.60(2H，s，H-14)4.89(1H，m，H-7)5.28(1H，m，H-1′)5.50(1H，s，9-OH)7.52-7.70(2H，m，H-2，H-3)7.80(1H，d，J＝3Hz，H-1)7.92-8.12(2H，m，NH2)13.25(1H，broads，Ar-OH)14.08(1H，s，Ar-OH)实例2未分离14-三氟甲磺酰氧基正定霉素的阿霉素的制造在氮气氛下，将0.751g(2.923mmol)三氟甲磺酸银加到在棕色容器中的含有1.00g(1.555mmol)应用美国专利第4，360，664号实例2中叙述的方法制备的14-溴正定霉素盐酸化物的5ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，并将此混合物在室温搅拌过夜，再将反应混合物中沉淀出的固体(AgBr)通过过滤分离出来，然后用DMF洗涤。将滤液和洗液合并。
将40ml水加到该混合物中，并在用1N氢氧化钠将混合物的pH值调节到6.0至6.5时，进行水解0.5小时。用水稀释反应混合物。用1N盐酸调节稀释的反应混合物的pH值至3.5，并用氯仿洗涤两次。然后将甲醇加到水层中，再加入饱和的碳酸氢钠水溶液直至水层的pH值达到8-9。然后用氯仿萃取该溶液。再用氯化钠的饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。通过浓缩除去溶剂，再加入1.05ml1N盐酸甲醇溶液(f＝1.013)。再进一步加入氯仿以沉淀阿霉素盐酸化物。滤出沉淀，再用氯仿∶甲醇(10∶1)的溶液洗涤滤液，经干燥后得到0.632g阿霉素盐酸化物(94.7%，从14-溴正定霉素盐酸化物得到的产率为701.%)。此产物的物理化学性质与得自实例1的产物的物理化学性质相一致。
实例314-溴正定霉素的碱水解作用与从14-三氟甲磺酰氧基正定霉素的酸水解作用而得到的14-乙酰氧基正定霉素的碱水解作用的差别〔方法〕据报告，阿霉素是弱碱〔F.Arcamone，抗生素化学论题，第2卷，172页，P.G.Sammes编FllisHorwood有限公司出版(1978)〕。
按照在美国专利第3，803，124号中所叙述的碱水解法，用磷酸钠水解14-溴正定霉素，和用碳酸氢钠水溶液水解14-乙酰氧基正定霉素。
分别地，应用水和0.05M磷酸缓冲液(pH6.0)对14-三氟甲磺酰氧基正定霉素进行酸水解作用。
将用这个方法形成的水解物用薄层色谱析象器检测，并对水解物进行评估。
〔反应条件〕(1)碱水解法1-a用磷酸钠水解14-溴正定霉素14-溴正定霉素盐酸化物0.1g0.5M磷酸三钠水10ml丙酮10ml调节至pH111-b在碳酸氢钠的水溶液中14-乙酰氧基正定霉素的水解作用14-乙酰氧基正定霉素0.01g丙酮/甲醇(2∶1)5ml5%碳酸氢钠水溶液1ml水3ml(2)14-三氟甲磺酰氧基正定霉素的酸水解作用2-1在水中水解14-三氟甲磺酰氧正定霉素盐酸化物0.2g水20mlpH2.42-2用0.05M磷酸缓冲液进行水解(pH6.0)14-三氟甲磺酰氧基正定霉素盐酸化物0.2g0.05M磷酸缓冲盐水(pH6.0)20mlpH4.2(薄层色谱法的条件)薄层色谱板MerckArk5715
展开系统三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝20∶4∶1薄层色谱析象器Shimazu薄层色谱析象器CS-930波长495nm〔结果〕所得的结果列于下表
对比实例1根据美国专利第3，803，124号的实例1着手制造阿霉素盐酸化物当根据美国专利第3，803，124的实例1制备14-溴正定霉素时，其产率为18.3%。因此，将条件作如下的改变在氮气氛下将蒸馏水(70ml)加到含有用美国专利第4，360，664号所叙述的方法制备的14-溴正定霉素(1.0g，1.555mmol)的150ml甲醇溶液中，并在20℃加入0.1NaOH直至溶液的pH值达到10.3。在此pH值水解14-溴正定霉素盐酸化物20分钟。将蒸馏水(130ml)加到反应溶液中，并用氯仿萃取该混合物5次。合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过浓缩除去溶剂，并将0.6N盐酸1.86ml(在甲醇中，f＝0.967)加到残留物中。再加入乙醚(70ml)以沉淀阿霉素盐酸化物。滤出沉淀并用60ml乙醚洗涤滤出液，干燥后得到0.6766g阿霉素盐酸化物(高效液相色谱相对纯度58%)。在丙醇/甲醇溶剂、氯仿/甲醇溶剂或二氯甲烷/甲醇溶剂中根据上述美国专利的实例1的叙述设法使得到的阿霉素盐酸化物结晶，但是由于它的纯度低所以不能形成结晶。得到的阿霉素盐酸化物的纯度不能被提高。
对比实例2正如在对比实例1中那样，当重复美国专利第3，803，124的实例1时，不能得到高纯度的阿霉素盐酸化物(产率仅为18.3%)。因此，将操作条件改变至如下所示某个程度，并设法制造阿霉素盐酸化物。
将根据美国专利第4，360，664的实例2的方法制得的14-溴正定霉素(1.0g，1.555mmol)溶于200ml蒸馏水中。在氮气氛下，将0.1NNaOH加到20℃的溶液中直到溶液的pH值达到10.3，并在此pH值进行水解20分钟。将甲醇(150ml)加到反应溶液中，并用氯仿萃取该混合物5次。将有机液层合并，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。除去该溶剂，将残留物溶于氯仿/甲醇(10∶1)中，再加入3.01ml0.6N盐酸(在甲醇中，f＝0.867)。浓缩该混合物并使之在低温静置。通过过滤将所得的沉淀分离，用氯仿洗涤，干燥后得到0.2152g阿霉素盐酸化物(高效液相色谱法相对纯度94.1%;产率23.9%)。
对比实例3根据美国专利第3，803，124号的实例2所叙述的方法通过14-乙酰氧基正定霉素，着手制造阿霉素盐酸化物。
当重复美国专利第3，803，124号的实例1时，得到的14-溴正定霉素的产率为18.3%。
将0.6g(0.944mmol)根据美国专利第4，360，664号实例2的方法制备的14-溴正定霉素盐酸化物悬浮在200mmol无水丙酮中，加入1.8g熔化的乙酸钾。在回流下加热此混合物45分钟，用过滤除去不溶物质，并在减压下将滤液浓缩至干将残留物溶于氯仿中，然后加入乙醚，经过滤所得到的沉淀后得到0.429g固体。在硅胶色谱柱(MerckArt7734;二氯甲烷/甲醇/水＝100/20/2)上纯化该固体而得到0.247g14-乙酰氧基正定霉素。将得到的14-乙酰氧基正定霉素(0.1g)溶于30ml丙酮/甲醇(2/1)中并加入10ml5%碳酸氢钠水溶液。将此混合物搅拌3小时。用水稀释此反应混合物，再用氯仿萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤萃取液，然后用无水硫酸钠脱水，再于减压下浓缩。然后加入0.6NHCl/甲醇，再进一步加入三倍量的乙醚。将所得的沉淀经过滤后得到57.4mg阿霉素盐酸化物(高效液相色谱法纯化后得到的相对纯度为72.4%，从14-溴正定霉素制得的总产量为18.9%)。
权利要求
1.以下式表示的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素和它的盐。
2.由下式表示的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素或它的盐的生产方法，
该方法包括将用下式表示的14-卤正定霉素或它的盐与三氟甲磺酸的金属盐反应
(其中的X表示一个卤原子)
3.权利要求2的方法，其中的三氟甲磺酸的金属盐是三氟甲磺酸银。
4.权利要求2的方法，其中的反应是在二甲基甲酰胺中进行。
5.权利要求2的方法，其中的反应是在温度为约0℃至约70℃进行。
6.制造阿霉素或它的盐的方法，该方法包括在酸性条件下水解用下式表示的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素或它的盐，并在需要时将反应的产物转化为一种盐。
7.权利要求6的方法其中的水解作用是在pH为2至6.5的范围内进行的。
8.权利要求6的方法其中的水解作用是在温度为约10℃至约60℃时进行的。
全文摘要
由下式表示的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素及其盐类。这一化合物是用作生产阿霉素的中间物。
文档编号C07H15/252GK1040985SQ8910737
公开日1990年4月4日 申请日期1989年9月5日 优先权日1988年9月6日
发明者吉岡武男, 土田外志夫, 宫田良一, 刀根弘, 岡本六郎 申请人:三乐株式会社