专利名称：取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-n，n′-磺酰脲、其制备方法及其在药物中之应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲、其制备方法以及其在药物中之应用。
已知磺酰脲类具有抗菌作用(见W.Forth，AllgemeineundSpeziellePharmarkologieundToxikologie，4thedition，1983，B.I.Wissenschaftsverlag)。此外，N，N-二甲基-N′-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基]脲在JP8264675Appl，80/140091中已有说明。
还已知取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基衍生物显示有脂氧合酶抑制作用(EP110405)。
取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲具有如下通式(Ⅰ)，以及迄今已发现的它们的盐。
其中A、B、D、E、F、G可以相同或不同，并且是氢、羟基、卤素、羰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5的基团，其中
R4和R5可以相同或不同，并且是氢、不大于C8的直链或支链烷基，或C6-C10芳基;
还可以是不大于C12的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，其中每一个均可任选由羟基、卤素、硝基、氰基或-NR4R5基团所取代;其中R4和R5的定义如上;
还可以是C6-C10芳基，它们又可任选由卤素、羟基、硝基、氰基、不大于C8的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基所取代，或由式-NR4R5基团所取代，其中R4和R5的定义如上;
R1和R2可以相同或不同，并且是氢，C3-C8环烷基，不大于C12的直链或支链烷基，并可任选由卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、苯基、C3-C8环烷基或式-NR4R5基团所取代，其中R4和R5按如上定义;
R3具有如上R1和R2的定义，并可与它们相同或不同，或者是5至7员杂环，并且其中最多有4个选自硫、氧或氮的不同杂原子，或者是C6-C10芳基，该杂环基和芳基可以任选由相同或不同的取代基所单取代、二取代或三取代，这些取代基包括卤素、硝基、氰基、羟基、不大于C8的直链或支链烷基、烷硫基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5的基团，其中R4和R5按上述定义。
在本发明范围内，优选的是那些生理上许用的盐。按本发明取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲的生理上许用的盐可以是以下物质的盐无机酸、羧酸或磺酸。特别优选的是由以下的酸所成的盐例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苯甲酸。
在本发明范围内的盐还有单价金属如碱金属和铵的盐。优选为钠盐、钾盐和铵盐。
按本发明的通式(Ⅰ)化合物意外地显示很高的体外抑制白三烯活性，并在口服用药后显示强的体内活性。
式(Ⅰ)的优选化合物是这样一些化合物及其盐类其中A、B、D、E、F、G可以相同或不同，并且是氢、羟基、氟、氯、溴、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5基团，其中R4和R5可相同或不同，并且是氢、不大于C6的直链或支链烷基或苯基;
还可以是不大于C10的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，它们可以任选由羟基、氟、氯、溴、硝基、氰基或式-NR4R5基团所取代，其中，R4和R5如上述定义;
还可以是苯基，并且可任选由氟、氯、溴、羟基、硝基、氰基、不大于C6的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，以及式-NR4R5基团所取代，其中R4和R5如上述定义;
R1和R2可相同或不同，并且是氢，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，还可以是不大于C8的直链或支链烷基，并且可任选由氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或式-NR4R5的基团所取代，其中R4和R5如上述定义;
R3具有上述R1和R2的定义，并可以与它们相同或不同，还可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、苯基，它们可任选由下列基团所单取代或由相同或不同基团所二取代氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、不大于C6的直链或支链烷基、烷硫基或烷氧基，三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5基团，其中R4和R5如上述定义。
特别优选的式(Ⅰ)化合物是这样的化合物及其盐类，其中A、B、D、E、F、G可相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基，还可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基;
R1和R2可相同或不同，并且是氢、环丙基、环戊基、环己基，还可以是不大于C6的直链或支链烷基，并可以任选由氟、氯、溴、苯基、环戊基、环己基、环庚基所取代;
R3可以和R1和R2具相同定义，并可与它们相同或不同，还可以是苯基，并可任选由氟、氯、溴或不大于C4的直链或支链烷基所取代。
最优选的式(Ⅰ)化合物是相对于苯基上的喹啉基甲氧基的4-位处连接至该磺酰脲基团。
特选的最优选式(Ⅰ)化合物是其中A、B、D、E、F、G为氢，R2和R3具有上述定义，并且R1是环戊基或甲基环己基;以及其中A、B、D、E、F、G和R2具有前述定义，并且R1是氢、正戊基或环戊基，以及R3是苄基;以及这些化合物的盐。
此外，业已发现制备本发明式(Ⅰ)化合物的方法，
其中A、B、D、E、F、G、R1、R2、R3按前述定义，该方法的特征在于[A]将式(Ⅱ)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1按前述定义，与具通式(Ⅲ)的磺酰异氰酸酯反应
其中R3按前述定义，反应是在一种惰性溶剂中进行，得到具通式(Ⅰa)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1、R2按前述定义;
当式(Ⅰ)化合物中的R≠H时，进一步将式(Ⅰa)化合物在惰性溶剂中用烷基化剂进行烷基化;或者其特征在于[B]将通式(Ⅳ)的化合物
其中R1按前述定义，Y是一种典型的羟基保护基例如苄基或叔丁基，于惰性溶剂中与具通式(Ⅲ)的化合物反应，得到具通式(Ⅴ)的化合物
其中R1、R3、Y按前述定义，然后用惯用方法将该保护基Y除掉，进一步用具式(Ⅵ)的卤代甲基喹啉进行酯化
其中A、B、D、E、F、G具上述定义，X是卤素，并且当式(Ⅰ)化合物中R2≠H时，进一步在惰性溶剂中用烷基化剂进行烷基化;或者其特征在于[C]将具通式(Ⅶ)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1、R2按前述定义，与具通式(Ⅷ)的磺酰卤反应
其中R3和X按前述定义，该反应在惰性溶剂中进行，并且在碱存在下进行反应是适宜的。
按本发明的反应路线可由下列反应式说明
适用于本发明方法[A]的溶剂是在反应条件下不发生变化的惯用的有机溶剂，优选的包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，还有烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、矿物油馏分，还有囟代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯，还有乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮、硝基甲烷。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的是二氯甲烷。
本发明方法[A]的反应温度一般为-80℃至+80℃，优选为-80℃至0℃。
本发明方法[A]一般在常压反应，但也可以在加压或减压条件下反应(例如从0.5至5巴)。
一般，每摩尔该种胺使用1-3摩尔磺酰异氰酸酯，优选为1-2摩尔，最好为1摩尔。
通式(Ⅲ)的磺酰异氰酸酯是已知的，亦可用已知方法制备[C.King，J.Org.Chem.25，352(1960);F.Effenberger，R.Gleiter，Chem.Ber，97，1576(1964);H.Ulrich，A.A.R.Sayigh，Angew.Chem.78，761(1966);Houben-WeylⅧ，128]。
通式(Ⅱ)的化合物是已知的，或用惯用方法制备(见Ger.Offen.DE3607382)。
上述用于方法[A]的溶剂在方法[B]的一切步骤中均可用作溶剂。
上述用于方法[A]的条件也适用于与磺酰异氰酸酯的反应。
从相应的醚除掉保护基是用惯用方法，例如在上述的惰性溶剂中在一种催化剂存在下使用氢气进行苄基醚的氢解断裂反应[见Th.Greene“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，J.Wiley&Sons，1981，NewYork]。
醚化反应可以在惰性有机溶剂中进行，在一种碱存在下进行反应是适宜的。
用于醚化的溶剂可以是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。其中优选的包括醚类，如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷、矿物油馏分，硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、六甲基磷酰胺。也可以使用这些溶剂的混合物。
用于醚化的碱可以使用无机或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙，或者有机胺(三[C1-C6烷基]胺)例如三乙胺，或者杂环化合物例如吡啶、甲基哌啶、哌啶或者吗啉。
所用的碱还可以使用碱金属(例如钠)和它们的氢化物(例如氢化钠)。
醚化反应一般所用温度范围为0℃至150℃，优选为10-100℃。
同本发明方法[B]的其它反应步骤一样，醚化一般是在常压进行，但也可以在减压或加压条件下进行(例如0.5-5巴范围)。
一般，每1摩尔反应组分使用0.5-5摩尔卤化物，优选为1-2摩尔。一般，每1摩尔该卤化物使用0.5-5摩尔碱，优选为1-3摩尔。
通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物为已知，或由惯用方法制备[见A.Ulrich，B.Tucker，A.A.R.Sayigh，J.Org.Chem.31，2658(1966)]。
通式(Ⅵ)化合物及其制备方法也是已知的。
例如，按本发明可以使用以下的卤化物8-氯-2-氯甲基喹啉，7-氯-2-氯甲基喹啉，6-氯-2-氯甲基喹啉。
在方法[A]中所述的溶剂可用作为方法[C]的溶剂。
用于本发明方法[C]的碱可以是惯用的碱类化合物。优选的包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或碱金属氢化物例如氢化钠，或碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙或碱金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾或碱金属氨化物，例如氨化钠或二异丙基化锂，或有机胺例如苄基三甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯，1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯。
按本发明的方法[C]一般是在-30℃至150℃温度范围进行，优选为-20℃至80℃。
按本发明的方法[C]一般是在常压进行，但也可以采用减压或加压条件下进行(例如在0.5-5巴范围)。
一般，每1摩尔该种胺使用1-5摩尔磺酰卤，优选用1-2摩尔，最好用1摩尔。碱的用量一般是每摩尔该磺酰卤使用1-10摩尔，优选用1-5摩尔。
通式(Ⅶ)的化合物为已知或按惯用方法制备[见JP8264675;Appl.80/140091]。
通式(Ⅷ)的磺酰卤是已知的[见R.V.Vitzgert，Uspekhi，Khimii32，3(1963);RussianChem.Rev.32，1(1963)]。
按本发明方法[C]所用磺酰卤例如有4-苯基磺酰氯，4-甲苯基磺酰氯，4-氯苯基磺酰氯，4-甲氧基苯基磺酰氯，丙基磺酰氯，丁基磺酰氯，异丁基磺酰氯。
在方法[A]和[B]中可用的烷基化剂例如有(C1-C8)烷基卤，磺酸酯或取代的或未取代的(C1-C6)二烷基或(C6-C10)二芳基硫酸酯，优选的是甲基碘、对甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
烷基化反应是在上述溶剂中进行，温度为0℃至150℃，优选为常压条件下室温至100℃。
按本发明的取代的3-或4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲可用作为药物中的活性物。该物质可以作为花生四烯酸代谢中的酶催反应的抑制剂，特别是对脂氧合酶的抑制。
因此它们适用于治疗和预防呼吸道疾病，例如变态反应/气喘、支气管炎、肺气肿、休克肺、肺高血压、炎症/风湿病及水肿、血栓形成及血栓栓塞、局部缺血(末梢、心及大脑循环紊乱)、心及大脑梗塞、心律失常、心绞疼、动脉硬化、组织内移植物、皮肤病如牛皮癣、炎性皮肤病例如湿疹、皮真菌感染、皮肤细菌感染、转移以及胃肠道细胞保护。
按本发明的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲可用于人类药物及兽药。
按本发明的该物质的药理活性数据是按下述方法测定作为对脂氧合酶抑制作用的测定，是按Borgeat，P.等，Proc.Nat.Acad.Sci.76，2148-2152(1979)，对于多晶核大鼠白细胞(PMN)在加入受试物质和Ca离子载体之后，利用反相高效液相色谱测定从该白细胞释放白三烯B4(LTB4)的量。关于该等化合物的活体内活性是按Young，J.M.等人，J.of Investigative Dermatology 82，367-371，(1984)，应用小鼠耳发炎模型来测定。
在表1中示出按本发明某些化合物用上述试验法测得的数值表1
实例脂氧合酶抑制IC50(微摩尔浓度)30.03640.03350.4160.3670.2480.29应用惰性、无毒、适于药用的赋形剂或溶剂，可将这类新的活性化合物配制成已知形式的配制剂，例如片剂、胶囊、糖衣片剂、药丸、颗粒、气溶胶、糖浆、乳液、悬浮液、溶液。在各种剂型中，治疗活性化合物的浓度为约0.5-90%(重量)，优选为10-70%(重量)，即其量要达到处方的剂量范围。
在配制配制剂时，例如可用溶剂和/或赋形剂使活性化合物增量，在适用时即使用水作为稀释剂时，可使用乳化剂和/或分散剂，在适用时可使用有机溶剂作为辅助溶剂。
可用的辅助溶剂例如有水、无毒有机溶剂如石蜡烃(例如矿物油馏分)、植物油(如花生油、芝麻油)、醇类(例如乙醇、甘油)、二醇类(如丙二醇、聚乙二醇)、固体赋形剂如磨碎的天然矿物(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)、磨碎的合成矿物(例如高分散氧化硅、硅酸盐)、糖类(如蔗糖、乳糖、葡萄糖)、乳化剂(如聚氧亚乙基脂肪酸酯，聚氧亚乙基脂肪醇醚，烷基磺酸盐，芳基磺酸盐)、分散剂(如木素-亚硫酸纸浆废液、甲基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、月桂基硫酸钠)。
可以用惯用方式给药，优选为口服及非肠道给药，最好是口服或静脉内给药。在口服情况下，片剂中当然可含有添加物如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，还有各种添加剂，例如淀粉，优选是马铃薯淀粉、明胶等以及上述赋形剂。此外，在制片剂时还可使用润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉。在使用准备口服的含水悬浮液和/或剂时，除上述辅助料之外，活性物中还可加入各种矫味剂或着色剂。
在非肠道给药时，可以使用适当的液体赋形剂制成活性化合物的溶液。
一般，业已证明在静脉内给药时每千克体重给药约0.01-10毫克是适宜的，优选为约0.01-5毫克，可得有效结果。在口服时，剂量为每千克体重约0.1-200毫克，优选为1-100毫克。
除此之外，还需区分开上述用药量还取决于体重或给药途径，个体对药物的反应，药剂配制方式以及给药的时机以及给药时间间隔。所以，在某些情况下给药量低于上述下限已足够，而在另一些情况下需要超过上述的上限。在给药剂量大的情况下，建议将给药量分为每日数次。
制备实例实例12-(4-氨基苯氧基甲基)喹啉
将117.8克(0.42摩尔)2-(4-硝基苯氧基甲基)喹啉溶解于1升甲醇/四氢呋喃(1∶1)中。然后加入约5克阮内镍并加热至35℃，然后滴加入63.1克(1.26摩尔)肼水合物xH2O，搅拌过夜。滤出剩余物，溶液于真空浓缩，剩余物溶于二氯甲烷。用水洗涤混合物，向有机物相加入浓盐酸。滤出沉淀物，用2N盐酸洗涤，溶于水中，用20% NaOH调至碱性。剩余物于真空干燥。
收得88.0克(理论值的92.1%)
熔点＝131℃。
实例22-(4-正戊基氨基苯氧基甲基)喹啉
将12.5克(0.05摩尔)实例1的化合物溶解于甲醇，分数份加入2.0克(0.03摩尔)氰基氢硼化钠，向此溶液中小心滴加入5.3毫升(0.05摩尔)戊醛。室温搅拌48小时后，真空浓缩此溶液，剩余物溶解于二氯甲烷，用2N盐酸洗涤此溶液。分离出有机物相，干燥，真空浓缩，剩余物用1000厘米3硅胶60柱处理。使用二氯甲烷/乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱剂。
收得5.5克(理论值的34.4%)，熔点54-55℃。
实例3N-(4-甲基苯基磺酰基)-N′-戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
将1.9克(0.006摩尔)实例2的化合物溶解于50毫升二氯甲烷，将溶液冷却至-78℃。用氩气冲洗该仪器数次，在氩气氛中滴加入1.18克(0.006摩尔)的甲苯基磺酰基异氰酸酯。于-78℃搅拌1小时后，混合物升温至室温，于真空中浓缩。所得油状物悬浮于乙醚中，先升温至室温，然后冷却。产物结晶出来，吸滤分出剩余物，真空干燥。
收得2.6克(理论值的83.8%)，熔点157℃。
实例4N-(2-甲基苯基磺酰基)-N′-戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按实例3的类似反应，用3.0克(0.0094摩尔)实例1的化合物与1.8克(0.0094摩尔)邻甲苯磺酰基异氰酸酯，收得4.3克(理论值的88.5%)熔点174℃。
实例5N-(2-甲基苯基磺酰基)-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
将6.25克(0.025摩尔)实例1的化合物和5.1克(0.025摩尔)邻甲苯磺酰基异氰酸酯按实例3的相同方式反应。
收得11.0克(理论值的98.4%)，熔点142℃。
实例6N-(4-甲基苯基磺酰基)-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
将6.25克(0.025摩尔)实例1的化合物与4.9克(0.025摩尔)对甲苯磺酰基异氰酸酯按实例3的相同方式反应。
收得11.1克(理论值的99.3%)，熔点168℃。
按实例5和6的相似方式可以制备下表所示之化合物
实例9N-甲磺酰基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按实例3的相同方式，用2.5克(0.01摩尔)实例1化合物与1.2克(0.01摩尔)甲磺酰基异氰酸酯反应，得本标题化合物。为无色晶体，熔点187℃(分解)，收得3.5克(理论值的94.3%)。
实例10N-苄基磺酰基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按实例3的相同方式，用2.5克(0.01摩尔)实例1的化合物和2.0克(0.01摩尔)苄基磺酰基异氰酸酯，制备本标题化合物。为无色晶体。
熔点183℃(分解)，收得3.5克(理论值的78.2%)。
实例11N-甲磺酰基-N′-正戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按实例3的相同方式，用1.92克(0.006摩尔)实例2的化合物与0.73克(0.006摩尔)甲磺酰基异氰酸酯制得本标题化合物，为无色玻璃状物质。
收得1.4克(理论量的52.9%)。
实例12N-苄基磺酰基-N′-戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按实例3的相同方式，用2.8克(0.0088摩尔)实例2的化合物和2.2克(0.0088摩尔)苄基磺酰基异氰酸酯，制得本标题化合物，为无色玻璃状物质。
收得1.9克(理论值的41.7%)。
实例132-(4-环己基甲基氨基苯氧基甲基)喹啉
将10克(0.04摩尔)实例1的化合物，7.1克(0.04摩尔)环己基甲基溴，8.1克(0.08摩尔)三乙胺，5.6克(0.04摩尔)碳酸钾于氩气氛和40毫升二甲基甲酰胺(经过干燥)中于60-70℃搅拌过夜。冷却后，混合物真空浓缩至干并溶于二氯甲烷，将溶液与1N氢氧化钠一起混摇二次。洗涤至中性后，用硫酸钠干燥，真空浓缩至小体积，剩余物用柱色谱分离(硅胶60，二氯甲烷/乙酸乙酯＝20/1洗脱)。将适宜组分浓缩，将淡黄色剩余物从正己烷中重结晶，得无色晶体。
熔点94℃，收得6.8克(理论值的49.1%)。
实例14N-甲磺酰基-N′-环己基甲基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按实例3的相同方式，用2.1克(0.006摩尔)实例13的2-(4-环己基甲基氨基苯氧基甲基)喹啉与0.73克(0.006摩尔)甲磺酰基异氰酸酯，制得本标题化合物，为无色晶体。
熔点171℃，收得2.5克(理论值的89.1%)。
实例152-(4-环戊基氨基苯氧基甲基)喹啉
按实例13的相似方法，用10克(0.04摩尔)实例1的化合物和6克(0.04摩尔)环戊基溴于40-50℃反应，制备本标题化合物，为无色晶体。
熔点88℃，收得0.6克(理论值的51.9%)。
实例16N-甲磺酰基-N′-环戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按实例3的相同方式，用1.6克(0.005摩尔)实例15的化合物与0.6克(0.005摩尔)甲磺酰基异氰酸酯反应，制得本标题化合物，为无色晶体，熔点175℃(分解)，收得1.3克(理论值的59.2%)。
实例17N-苄基磺酰基-N′-环戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按实例3的相同方式，用3.2克(0.01摩尔)实例5的化合物与2.0克(0.01摩尔)苄基磺酰基异氰酸酯反应，制得本标题化合物，为无色玻璃状物质，收得1.1克(理论值的21.3%)。
实例18N-苄基磺酰基-N′-4(2-喹啉基甲氧基)苯基脲钠盐
将1克(0.0022摩尔)实例10的化合物溶解于乙醇/四氢呋喃中，加入等摩尔量的1N氢氧化钠溶液。将此溶液真空蒸发至干，并于高温干燥，得无色物质，熔点高于229℃(分解)。
实例192-(3-氨基苯氧基甲基)喹啉
按实例1的相同方式，用50克(0.178摩尔)2-(3-硝基苯氧基甲基)喹啉制备本标题化合物。从二异丙醚中重结晶，得无色晶体，熔点100℃，收得40.7克(理论值的91.5%)。
实例20N-甲苯磺酰基-N′-3-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按实例3的相同方式，用2克(0.008摩尔)实例19的化合物和1.58克(0.008摩尔)4-甲苯磺酰基异氰酸酯反应，得本标题化合物，为无色晶体，熔点121-122℃收得2.1克(理论值的61.7%)。
实例21N-邻甲苯磺酰基-N′-3-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按实例3的相同方式，用2克(0.008摩尔)实例19的化合物和1.58克(0.008摩尔)2-甲苯磺酰基异氰酸酯反应，得本标题化合物，为无色晶体，熔点125℃，收得2.1克(理论值的61.7%)。
权利要求
1.按下列通式(Ⅰ)的取代的(喹啉-2-基)甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲以及它们的盐
其中A、B、D、E、F、G可以相同或不同，并且是氢、羟基、卤素、羰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5的基团，其中R4和R5可以相同或不同，并且是氢、不大于C8的直链或支链烷基，或C6-C10芳基；还可以是不大于C12的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，其中每一个均可任选由羟基、卤素、硝基、氰基或-NR4R5基团所取代；其中R4和R5的定义如上；还可以是C6-C10芳基，它们又可任选由卤素、羟基、硝基、氰基、不大于C8的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基所取代，或由式-NR4R5基团所取代，其中R4和R5的定义如上；R1和R2可以相同或不同，并且是氢，C3-C8环烷基、不大于C12的直链或支链烷基，并可任选由卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、苯基、C3-C8环烷基或式-NR4R5基团所取代，其中R4和R5按如上定义；R3具有如上R1和R2的定义，并可与它们相同或不同，或者是5至7员杂环，并且其中最多有4个选自硫、氧或氮的不同杂原子，或者是C6-C10芳基，该杂环基和芳基可以任选由相同或不同的取代基所单取代、二取代或三取代，这些取代基包括卤素、硝基、氰基、羟基、不大于C8的直链或支链烷基、烷硫基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5的基团，其中R4和R5按上述定义。
2.按权利要求1的式(Ⅰ)的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲以及它们的盐其中A、B、D、E、F、G可以相同或不同，并且是氢、羟基、氟、氯、溴、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5基团，其中R4和R5可相同或不同，并且是氢、不大于C6的直链或支链烷基、或苯基;还可以是不大于C10的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，它们可以任选由羟基、氟、氯、溴、硝基、氰基或式-NR4R5基团所取代，其中，R4和R5如上述定义;还可以是苯基，并且可任选由氟、氯、溴、羟基、硝基、氰基、不大于C6的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，以及式-NR4R5基团所取代，其中R4和R5如上述定义;R1和R2可相同或不同，并且是氢，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，还可以是不大于C8的直链或支链烷基，并且可任选由氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或式-NR4R5的基团所取代，其中R4和R5如上定义;R3具有上述R1和R2的定义，并可以与它们相同或不同，还可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、苯基，它们可任选由下列基团单取代或相同或不同基团所二取代氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、不大于C6的直链或支链烷基、烷硫基或烷氧基，三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5基团，其中R4和R5如上述定义。
3.按权利要求1的式(Ⅰ)的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲以及其盐其中A、B、D、E、F、G可相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基，还可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基;R1和R2可相同或不同，并且是氢、环丙基、环戊基、环己基，还可以是不大于C6的直链或支链烷基，并可以任选由氟、氯、溴、苯基、环戊基、环己基、环庚基所取代;R3可以和R1和R2具相同定义，并可与它们相同或不同，还可以是苯基，并可任选由氟、氯、溴或不大于C4的直链或支链烷基所取代。
4.将按权利要求2的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲应用于治疗疾病。
5.按通式(Ⅰ)的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲及其盐的制备方法
其中A、B、D、E、F、G可以相同或不同，并且是氢、羟基、卤素、羰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或-NR4R5的基团，其中R4和R5可以相同或不同，并且是氢、不大于C8的直链或支链烷基，或C6-C10芳基;还可以是不大于C12的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，其中每一个均可任选由羟基、卤素、硝基、氰基或-NR4R5基团所取代;其中R4和R5的定义如上;还可以是C6-C10芳基，它们又可任选由卤素、羟基、硝基、氰基、不大于C8的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基所取代，或由式-NR4R5基团所取代，其中R4和R5的定义如上;R1和R2可以相同或不同，并且是氢、C3-C8环烷基、不大于C12的直链或支链烷基，并可任选由卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、苯基、C3-C8环烷基或式-NR4R5基团所取代，其中R4和R5按如上定义;R3具有如上R1和R2的定义，并可与它们相同或不同，或者是5至7员杂环，并且其中最多有4个选自硫、氧或氮的不同杂原子，或者是C6-C10芳基，该杂环基和芳基可以任选由相同或不同的取代基所单取代、二取代或三取代，这些取代基包括卤素、硝基、氰基、羟基、不大于C8的直链或支链烷基、烷硫基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5的基团，其中R4和R5按上述定义;该方法的特征在于[A]将式(Ⅱ)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1按前述定义，与具通式(Ⅲ)的磺酰异氰酸酯反应其中R3按前述定义，反应是在一种惰性溶剂中进行，得到具通式(Ⅰa)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1、R2按前述定义;当式(Ⅰ)化合物中的R2≠H时，进一步将式(Ⅰa)化合物在惰性溶剂中用烷基化剂进行烷基化;或者其特征在于[B]将通式(Ⅳ)的化合物
其中R1按前述定义，Y是一种典型的羟基保护基例如苄基或叔丁基，于惰性溶剂中与具通式(Ⅲ)的化合物反应，得到具通式(Ⅴ)的化合物
其中R1、R3、Y按前述定义，然后用惯用方法将该保护基Y除掉，进一步用具式(Ⅵ)的卤代甲基喹啉进行酯化
其中A、B、D、E、F、G具上述定义，X是卤素，并且当式(Ⅰ)化合物中R2≠H时，进一步在惰性溶剂中用烷基化剂进行烷基化;或者其特征在于[C]将具通式(Ⅶ)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1、R2按前述定义，与具通式(Ⅷ)的磺酰卤反应其中R3和X按前述定义，该反应在惰性溶剂中进行，并且在碱存在下进行反应是适宜的。
6.含有至少一种按权利要求1的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲的药物。
7.按权利要求6的药物的制备方法，其特征在于将按权利要求1的式(Ⅰ)化合物应用在适宜形式的制剂中供给药之用，并在其中含有适当的惯用辅助剂及赋形剂。
8.将按权利要求1的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲应用于治疗疾病。
9.将按权利要求1的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲应用于制备药物。
10.将按权利要求1的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲应用于生产脂氧合酶抑制剂。
全文摘要
取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲的制备，包括(喹啉-2-基甲氧基)苯基胺与磺酰基异氰酸酯反应，或是由适当保护的羟基苯胺与磺酰基异氰酸酯反应，然后用卤代甲基喹啉除掉保护基，或是由(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲与磺酰卤反应。本发明化合物可用作为药物的活性化合物，特别是用作为脂氧合酶抑制剂。
文档编号C07D215/48GK1045778SQ9010146
公开日1990年10月3日 申请日期1990年3月13日 优先权日1989年3月14日
发明者西格弗里德·拉达斯, 克劳斯·莫尔斯, 罗马尼斯·弗克特曼, 克里斯琴·科尔施多费, 赖纳·马勒-佩丁豪斯, 皮亚·泰森 申请人:拜尔公司