专利名称：吲哚并吡咯并咔唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明可应用于医药学领域，涉及到可抑制肿瘤细胞扩散而展示抗肿瘤活性的新的吲哚并吡咯并咔唑衍生物，其制备方法和其用途。
在癌症化疗领域，很多化合物已作为抗肿瘤剂而被实际应用。然而，对于各种肿瘤来说，这些化合物不总是足够有效的，肿瘤细胞对这些药物的耐药性使它们的临床使用复杂化〔参考第47届日本癌症大会论文，12到15页(1988)〕。(47th Japan Society of Cancer General Meeting Article，pages 12 to 15(1988))在这种情况下，在癌症治疗领域，新的抗癌物质被不断开发。特别地，那些能克服现有抗癌物质耐药性的以及对于使用现有抗癌物质无满意疗效的那种癌具有疗效的物质是迫切需要的。
根据目前状况，本发明者广泛筛选了微生物代谢产物，作为结果，发现一种新的抗肿瘤活性化合物BE-13793C(12，13-二氢-1，11-二羟基-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-C〕咔唑-5，7(6H)-二酮)，并公开了它〔参见日本公开专利说明书No.20277/1991和J.Antibiotics，44，723-728(1991)〕。
此后，本发明者通过BE-13793C的化学修饰制备了具有极强抗肿瘤活性的吲哚并吡咯并咔唑化合物，并将其公开(参见(PCT/WO91/18003)。
为了通过对先前公开的吲哚并吡咯并咔唑抗肿瘤化合物进行化学修饰而制备具有更强抗肿瘤活性的化合物，本发明者合成了很多吲哚并吡咯并咔唑衍生物，研究它们的抗肿瘤活性，作为结果，现已发现可用下面通式表示的系列化合物为具有极强抗肿瘤活性的新化合物。
因而，本发明提供了由下列通式表示的吲哚并吡咯并咔唑衍生物和它们的药学上可接受的盐。
其中R1和R2各自表示氢原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基或杂环基(低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基和杂环基可各自有1到5个选自如下基团的取代基羧基，氨基甲酰基，磺基，氨基，氰基，单一低级烷氨基，双一低级烷氨基，羟基和卤原子)，或式-Y-R3基团，而其中Y表示羰基，硫羰基或磺酰基，R3表示氢原子，低级烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，低级烷氧基，肼基，氨基，芳氨基，氨基甲酰基或杂环基(低级烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基和杂环基可各自有1到4个选自如下基团的取代基卤原子，被选择性地保护的羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氰基和低级烷氧羰基，而氨基和氨基甲酰基可各自由被选择性地取代的低级烷基单或双取代，其中低级烷基的取代基可选自下列基团卤原子，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基和低级烷氧羰基);或
R1和R2结合起来表示低级亚烷基(低级亚烷基可有1到4个选自如下基团的取代基氨基，单一低级烷氨基，双一低级烷氨基，羟基，羧基和磺酰基);或R1和R2与其连接的氮原子结合起来可形成杂环基(杂环上可以有被选择性地取代的低级烷基，低级烷基的取代基选自氨基，羟基，羧基和磺基)，G表示戊糖或己糖基，X1和X2各自表示氢原子，卤原子，氨基，单一低级烷氨基，双-低级烷氨基，羟级，低级烷氧基，芳烷氧基，羧基，低级烷氧羰基或低级烷基。
本发明使用的术语“低级”表示这个术语所涉及的基团或化合物的碳原子数为6或少于6，优选的情况为4或少于4。
“低级烷基”为含有1到6个碳原子直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基等。
“低级链烯基”包括含有3到6个碳原子的直链或支链烷基，例如，丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-戊烯基，4-己烯基等。
“低级炔基”可以为含有3到6个碳原子的直链或支链炔基，例如，丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-戊炔基，4-己炔基等。
“环烷基”包括3-到6-元环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
“环烷基低级烷基”为由环烷基取代的烷基，其中，环烷基和低级烷基的含义分别如上所述，它的例子有环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1-环丙基乙基，2-环丙基乙基，1-环丁基乙基，2-环丁基乙基，1-环戊基乙基，2-环戊基乙基，1-环己基乙基，3-环己基丙基，3-环戊基丙基，4-环己基丁基，4-环戊基丁基等，优选地，环烷基烷基总共含有4到10个碳原子。
“芳基”可为单环式多环，可提到的含6到12个碳原子的芳基有苯基，萘基和四氢萘基。
“芳烷基”为芳基取代的低级烷基，其中芳基和低级烷基的含义分别如上所述，例如可提到的含7到15个碳原子的芳烷基有苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，苯戊基，萘甲基，萘乙基。
“杂环基”包括1到4个选自氮，氧，硫原子的杂原子的5元或6元杂环基，例如，可提到的芳香性杂环基有吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，呋咱基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基;非芳香性杂环有二氢噻吩基，四氢噻吩基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，哌啶基，哌嗪基，噁唑啉基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，1，2-二硫戊环基，1，3-二硫戊环基，1，2-二硫杂环戊二烯基，1，3-二硫杂环戊二烯基，二氢噻喃基，四氢噻喃基，1，4-二噻烷基，1，4-二噻二烯基，1，4-氧硫杂环己二烯基和硫代吗啉基。
可提到的“单低级烷氨基”的例子有甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，戊氨基，己氨基等，可提到的“双低级烷氨基”的例子有二甲氨基，乙基甲氨基，二乙氨基，乙基丙氨基，二丙氨基，丁基甲氨基，二丁氨基，丁基乙氨基，甲基戊氨基，己基甲氨基，乙基己氨基等。
“芳氨基”表示被芳基取代的氨基，其中芳基部分如上所述，可提到的芳氨基的例子有苯氨基和萘氨基。
“卤原子”包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。
作为“低级亚烷基”可提到的含有1到6个碳原子的直链或支链亚烷基的例子有亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚异丙基，亚丁基，亚异丁基，亚仲丁基，亚戊基，亚异戊基，亚新戊基和亚己基。
“低级烷氧羰基”表示低级烷氧基部分如上所述的(低级烷氧基)-CO-基，例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基等。
“芳烷氧基”表示被芳基取代的低级烷氧基，其中芳基和低级烷氧基的含义分别如前所述，它的例子有苄氧基，苯乙氧基，苯丙氧基，α-萘甲氧基，β-萘甲氧基，萘乙氧基，四氢萘甲氧基等。
“选择性地被取代的羟基”中可提到的保护基例子为含有2到6个碳原链烷酰基如乙酰基，丙酰基和丁酰基;芳酰基如苯甲酰基;取代或未取代的芳烷基如苄基和4-甲氧苄基;形成缩醛的基团如丙酮化合物等。
“戊糖基”和“己糖基”表示其羟基可被1到3个相同的或不同的选自下列的基团取代的戊糖基和己糖基氢原子，低级烷基，低级烷羰氧基，低级烷氧基和氨基，或其羟基可被氧化，而可提到的从戊糖衍生的基团的例子有核糖，阿拉伯糖，木糖，和2-去氧核糖，从己糖行生的基团的例子有阿洛糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，葡萄糖胺，丰乳糖胺，2-去氧葡萄糖，4-O-甲基葡萄糖，鼠李糖和葡萄糖醛酸。
本发明提供的上述式〔Ⅰ〕化合物中优选的化合物如下式所示
其中R11和R21各自表示氢原子，低级烷基，低级链烯基，芳基，芳烷基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，噁唑啉基，噁唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基，噻唑烷基(低级烷基，低级链烯基，芳基，芳烷基和杂环基可有1到5个选自下列的取代基羧基，氨基甲酰基，氰基和羟基)，或式-Y-R31基，而其中Y表示羰基，硫羰基或磺酰基，R31表示氢原子，低级烷基，芳基(低级烷基和芳基可有1到4个选自下列的取代基卤原子，选择性地保护的羟基，氨基和羧基)，氨基，肼基，芳氨基，低级烷氧基，氨基甲酰基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，噁唑啉基，噁唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基或噻唑烷基;或R11和R21合起来表示选择性地有羧基的亚烷基，或R11和R21与和它们的连接的氮原子结合起来可形成吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，哌啶子基，哌嗪基(这些杂环上可有被羟基选择性地取基的低级烷基)，G1表示下式基团
其中R7表示氢原子或低级烷基，R8表示羟基或氨基，及X11和X12分别连在吲哚并吡咯并咔唑环的1-或2-位和1-或11-位上，各自表示卤原子，羟基，低级烷氧基或芳基烷氧基。
更为优选的化合物用下式表示
其中R12表示氢原子或低级烷基，R22表示氢原子，低级烷基(低级烷基可以有1到5个选自下列的取代基羧基，氨基甲酰基，羟基和氰基)，芳基，芳烷基(芳基和芳烷基可以有1到4个选自羟基和羧基的取代基)，吡啶基，咪唑基，咪唑啉基，噻唑基，吡咯烷基，哌嗪基，或式-Y-R32基团，而Y表示羰基，硫羰基或磺酰基，当Y为羰基或硫羰基时，R32表示氢原子，低级烷基，芳基(低级烷基和芳基可以有1到4个选自下列的取代基卤原子，选择性地被保护的羟基，氨基和羧基)，氨基，肼基，芳氨基，低级烷氧基，氨基甲酰基，吡啶基，嘧啶基，咪唑啉基，或吡咯烷基，当Y为磺酰基，R32表示低级烷基或芳基;或R12和R22合起来表示有羧基的亚烷基;或R12和R22与和它们连接的氮原子结合起来可形成吡咯烷基，哌啶子基或哌嗪基(这些杂环上可有被羟基选择性地取代的低级烷基)，G1，X11和X21有与上述式〔Ⅰa〕相同的定义。
一般地，优选的G1为
而优选的X11和X21分别为连在吲哚并吡咯并咔唑环1-位和11-位羟基。
本发明化合物可以药学上接受的盐的形式存在。这样的盐包括无机酸加成盐，如，盐酸和硫酸加成盐，和有机酸的加成盐，如，乙酸，柠檬酸，酒石酸和马来酸加成盐。此外，如果本发明化合物含有酸性基团，酸性基团也可以碱金属盐，如钾盐和钠盐;碱土金属盐，如镁盐和钙盐;和有机碱盐，如乙胺盐和精氨酸盐存在。
本发明公开的式〔Ⅰ〕化合物的制备过程如下将式〔Ⅱ〕或式〔Ⅲ〕所示化合物或其官能团被保护的衍生物与式〔Ⅳ〕所示化合物或其R13和R23官能团(如有的话)被保护的衍生物反应，
其中Y表示氢原子或被取代或未被取代的低级烷基，X1，X2和G有与上述相同的定义;
R13和R23各自表示氢原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基或杂环基(低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基和杂环基可以有1到5个选自下列的取代基羧基，氨基甲酰基，磺基，氨基，氰基，单一低级烷氨基，双-低级烷氨基，羧基和卤原子)，或式-Y-R3基团，其中Y表示羰基，硫羰基或磺酰基，R3表示氢原子，低级烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，低级烷氧基，肼基，氨基，芳氨基，氨基甲酰基或杂环基(低级烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基和杂环基可各自有1到4个选自下列的取代基卤原子，被选择性地保护的羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氰基和低级烷氧羰基，而氨基和氨基甲酰基可各自由被选择性地取代的低级烷基单一或双一取代，其中低级烷基上的取代基选自卤原子，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基和低级烷氧羰基);或R13和R23与它们连接的氮原子结合起来形成杂环基(杂环上可以有被选择性地取代的低级烷基，低级烷基上的取代基选自氨基，羟基，羧基和磺基);如果需要，可除去产物中的保护基而制备通式〔Ⅰc〕所示化合物
其中R13，R23，X1，X2，G有与上述相同的定义;或者当R13，R23表示氢原子时，将上述式〔Ⅰc〕化合物或其官能团被保护的衍生物的氨基
甲酰化，烷基化，链烯基化，炔基化，芳烷基化，甲氨酰化，硫代甲氨酰化，烷羰基化或磺酰基化，或将上述化合物或行生物与式(Ⅴ)化合物或其官能团被保护的衍生物缩合，
其中R6表示氢原子或羧基，或选择性地有1到4个取代基的低级烷基，低级烷基上的取代基选自氨基，单一低级烷氨基，双-低级烷氨基，羟基，羧基和磺基，并且，如果需要，可除去产物上的保护基;或者，将上述式〔Ⅰc〕化合物(当R13和/或R23含有双键时)或式〔Ⅰc〕化合物与式〔Ⅴ〕化合物缩合而制备的化合物或其官能团被保护的化合物中的双键还原，并且，如果需要，除去产物上的保护基;如果需要的活，可将所得的式〔Ⅰ〕化合物转化成药学上可接受的盐。
其中，术语烷基化，链烯基化，炔基化，芳烷基化，烷羰基化和磺酰基化可被广泛地解释，它们表示所有在本发明化合物结构中能引入相应的R1和R2取代基的反应，例如烷基化表示引入本发明包括的被取代的和未被取代的烷基的反应。
式〔Ⅱ〕或〔Ⅲ〕化合物(此后，包括其官能团被引入的衍生物)与式〔Ⅳ〕化合物(此后，包括其官能团被保护的衍生物)的反应可按照本身已知的酰亚胺或酸酐与肼或肼衍生物的反应来进行，例如，可在无溶剂时或在隋性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃和溶剂沸点之间的温度下进行，其优选的温度范围为室温到大约80℃。
式〔Ⅳ〕化合物对于式〔Ⅱ〕或式〔Ⅲ〕化合物的用量无特别限制，可按照化合物的种类，反应条件等在很宽的范围变化，但通常情况下，对于每摩尔式〔Ⅱ〕或式〔Ⅲ〕化合物，式〔Ⅳ〕化合物的用量在至少1摩尔是合适的，优选范围为1到10摩尔，特别优选范围为3到5摩尔，此外，当式〔Ⅳ〕化合物在反应温度下为液体时，可允许其大量地过量使用，例如，每摩尔式〔Ⅱ〕或〔Ⅲ〕化合物使用10到40摩尔，以致将其作为溶剂。
由此，可以得到其官能团有时被适当地保护的上述式〔Ⅰc〕化合物。
由此获得的R13和R23表示氢原子的式〔Ⅰc〕化合物或其官能团被保护衍生物(下文中通常指〔Ⅰc-1〕化合物)可被甲酰化，烷基化，链烯基化，炔基化，芳烷基化，甲氨酰化，硫代甲氨酰化，烷羰基化或磺酰基化而得到相应的至少R13和R23中之一为非氢原子而为如上限定的基团的式〔Ⅰc〕化合物。
式〔Ⅰc-1〕化合物的甲酰化可按常用的氨基甲酰化方法进行，例如，可通过将其与甲酸，甲酰胺，二甲基甲酰胺等一起加热来进行，或者，将其与甲酸和酸酐的混合物在无不良影响的溶剂中反应或在无溶剂的条件下反应，或通过其他方式进行。
式〔Ⅰc-1〕化合物与甲酸，甲酰胺，二甲基甲酰胺等的反应通常在30℃到溶剂沸点的温度范围内进行，但是如果需要，也可在高于或低于上述温度下进行，反应时间通常为30分钟到2天。优选地，该反应通常在酸催化剂如盐酸或硫酸中进行。
使用甲酸和酸酐混合物的甲酰化通常在-5℃到室温较低温度下进行，但是如果需要，也可在高于或低于这个的温度下进行。此外，反应时间为10分钟到5小时，但如果需要，也可更长或更短。
式〔Ⅰc-1〕化合物的烷基化，链烯基化，炔基化和芳烷基化可按照本身已知的方法，例如，用烷基化剂，链烯基化剂，炔基化剂或芳烷基化剂如卤代烷，卤代烯烃，卤代炔烃，卤代芳烷，烷基甲磺酸酯，链烯基甲磺酸酯，芳烷基甲磺酸酯，烷基甲苯磺酸酯，芳烷基甲苯磺酸酯反应;或用醛或酮与其缩合并还原所得缩合物的方法;或类似方法来进行。此处的还原反应可按照使用甲酸，金属或金属氢化物的方法或常用方法如用钯-碳的催化还原法来进行。
式〔Ⅰc-1〕化合物的甲酰化和硫代氨甲酰化可通过它与相应异氰酸酯或硫代异氰酸酯在无溶剂或在合适的溶剂中反应来进行。反应温度可在大约-20℃到溶剂沸点范围内，优选为大约0到大约50℃。
式〔Ⅰc-1〕化合物的烷羰基化可用它与相应的酰卤或酸酐在无溶剂或在合适的溶剂中反应的方法来进行。反应通常在大约-5℃到溶剂沸点的温度范围内进行，如果需要，反应也可在低于此温度的温度下进行。
通常使用相对于式〔Ⅰc-1〕化合物稍过量的酰卤或酸酐，如果需要，也可使用更少或更多的用量，通常，反应时间可为30分钟到两天。
式〔Ⅰc-1〕化合物的磺酰化可用它与如相应的有机磺酸酐或有机磺酰卤的试剂在有或无碱存在下反应来进行。通常，反应温度可在大约-10℃到大约50℃的范围内，但如需要可高于或低于这个温度，而反应时间通常为30分钟到3天。有机磺酸酐或有机磺酰卤通常要稍过量使用，但也可使用更多或更少的量。
此外，式〔Ⅰc-1〕化合物与上述式〔Ⅴ〕化合物(包括其功能基被保护的衍生物)的反应被称为席夫碱形成反应，例如常可在对反应惰性溶剂中，例如在四氢呋喃中，在0℃到溶剂沸点的温度范围，优选地在室温到50℃下进行，通常反应时间为30分钟到2天，但如果需要，可更长或更短。
式〔Ⅴ〕化合物相对于式〔Ⅰc-1〕化合物的用量没有严格的限制，通常式〔Ⅴ〕化合物合适的用量为每摩尔式〔Ⅰc-1〕化合物使用式〔Ⅴ〕化合物1到50摩尔，特别优选为3到10摩尔。
将通过上述反应得到的腙类化合物用钯-碳等进行催化氢化反应或其它方法得到R1或R2表示氢原子的式〔Ⅰ〕化合物。
上述方法中，原料化合物官能团的保护和所得化合物中的保护基的除去可用化学领域已知的常用的和可任意选择的方法来进行。
此外，上述反应产生的化合物的分离和纯化可按照有机合成化学领域本身已知的方法，如，沉淀法，溶剂萃取法，重结晶法，层析法来进行。
在上述方法中作为起始原料的式〔Ⅱ〕化合物可通过式〔Ⅵ〕所示化合物或其官能用被保护的衍生物
其中X1，X2和Y有与前述相用的含义，的甙化来制备，其中式〔Ⅵ〕化合物可按本身已知的方法来制备。
〔参考J.Chem.Soc.Perkin Transactions I.pp2475-2480(1990)〕式〔Ⅵ〕化合物或其官能团被保护的衍生物的甙化可按本身已知的方法〔参考J.Am.Chem.Soc.60，2559(1938)〕，例如，通过将其用羟基被保护的戊糖或已糖活性衍生物，如1-溴-2，3，4，6-O-四乙酰基葡萄糖，使用活化剂氰化汞，碳酸银，氧化银等，优选为氧化银，在非质子溶剂，如苯，甲苯或二氯甲烷中，在0℃到100℃，优选为大约80℃的温度下缩合来进行。
另外，也可按照前述PCT/WO 91/18003中公开的方法来制备式〔Ⅱ〕化合物。
此外，式〔Ⅲ〕化合物也可通过用碱处理所得到的式〔Ⅱ〕化合物或其官能团被保护的行生物来制备。
优选的碱为氢氧化钾水溶液，碱处理通常在室温下进行，但是，也有些时候加热到50℃进行。
如果需要，反应混合物的中和或酸化可使用盐酸来进行，从而，式〔Ⅲ〕化合物作为结晶而沉淀是可能的。
下列药理实验实施例显示本发明提供的式〔Ⅰ〕化合物具有极强抗肿瘤作用。
(1)对小鼠肿瘤(P388)的治疗效果本发明化合物对小鼠肿瘤(P388)的治疗效果列于表1和2中。
表 1例2化合物对P388的效果肿瘤(1)剂量(2),i.p MST(3)(天) T/C(%)(4)(mg/kg/注射)0 12.3±1.06 1001 15.8±0.84 128P388 3 17.8±1.92 14510 >26.4±18.82 >24530 >42.2±24.38 >343100 >47.2±18.90 >384表2例5化合物对P388的效果肿瘤(1)剂量(2),i.p MST(3)(天) T/C(%)(4)(mg/kg/注射)0 12.3±0.95 1001 16.8±0.84 137P388 3 17.8±1.92 14510 >26.2±10.18 >21330 >23.4±9.74 >190100 >36.4±8.05 >296
(表1和2的脚标)(1)肿瘤接种将106癌细胞腹膜内接种。
(2)剂量肿瘤接种后一到十天，每天腹膜内给药一次。
(3)MST表示存活天数。
(4)T/C(%)(治疗组MST/对照组MST)x100(5)标准如果T/C≥125，则可评定受试化合物在此剂量具有显著抗肿瘤效果。
(2)对小鼠白血病细胞增殖的抑制活性测定方法将100μl含3x103小鼠白血病细胞(P388)的细胞培养基〔10%含RPMI-1640的牛胎盘血清培养基(10% fetal bovine serum-containing-RPMI-1640 medium)〕放入96孔微型平皿中，在5%CO2中，将其在37℃培养24小时，将每份为10μl的含试验化合物的试验溶液分别加入，然后，在5%CO2中，将该细胞在37℃再培养24小时。将10μl的0.5%噻唑兰(Thiazoyl Blue)加入肉汤培养基，接种于5%CO中，在37℃进行2小时，以实现酶反应，加入20%十二烷基硫酸钠以中止反应，接种在37℃再进行4小时以分解形成的染料，测量550nm处吸收并与对照组比较。结果显示在表3。
表3对小鼠白血病细胞P388增殖的抑制活性试验化合物 50%抑制浓度(IC50,μM)例1化合物 <0.030例2化合物 0.29例3化合物 0.065例4化合物 0.096例5化合物 0.28例6化合物 0.059例7化合物 0.091例8化合物 0.30例9化合物 0.028例10化合物 0.46例11化合物 <0.026例12化合物 0.042例13化合物 0.22例14化合物 <0.027例15化合物 0.31例17化合物 0.044例22化合物 0.11例23化合物 <0.025例24化合物 0.001例25化合物 0.048例27化合物 0.027例28化合物 <0.029例29化合物 0.005例30化合物 0.003例31化合物 0.011例33化合物 0.11例34化合物 0.019例35化合物 0.17例36化合物 0.002例37化合物 0.095
从上述药理实验显然可以看到，本发明化合物显示很强的抗肿瘤活性，可用作控制和防止疾病，特别是治疗癌症的抗肿瘤剂。当本发明化合物用于这个目的时，它常被配制成含有效量本发明化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂。
可选择各种给药形式使用本发明化合物，例如，可以为口服药剂如片剂，胶囊，粉剂，颗粒剂或液体制剂，或者为无菌非肠道液体药剂如溶剂或悬浮液，或者为栓剂，软膏剂等。
可制备的固体制剂有片剂，胶囊，颗粒剂或粉剂，制备中也可使用合适的添加剂，添加剂是通常使用的，包括糖类如乳糖和葡萄糖;淀粉如玉米、小麦和大米;脂肪酸如硬脂酸;无机盐如硅酸镁铝酸盐和无水磷酸钙;合成高分子如聚乙烯吡咯烷酮和聚(亚烷基)二醇;脂肪酸盐如硬脂酸钙和硬脂酸镁;醇类如十八烷醇和苯甲醇;合成纤维素衍生物如甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素;此外还有明胶，滑石，植物油，阿拉伯胶等。
诸如片剂，胶囊，颗粒剂和粉剂的固体制剂一般含0.1-100重量百分比的有效成分，优选为5-100重量百分比。
被制备成的液体制剂有悬浮剂，糖浆，注射剂或滴剂，在液体制剂中使用的合适的添加剂通常为水，醇或植物油如大豆油，花生油和芝麻油。
特别地，在以肌肉注射，静脉注射或皮下注射形式非胃肠道用药中，合适的溶剂包括，如注射用蒸馏水，利度卡因盐酸盐水溶液(用于肌内注射)，生理盐水，葡萄糖水溶液，乙醇，聚乙二醇，静脉注射用液(如柠檬酸和柠檬酸钠水溶液等)，电解质溶液(用于静脉点注和静脉注射)等，及其它们的混合物。
除了组分被预先溶解的形式外，这些注射剂还可被制成它本身的粉末或在其中加入合适添加剂的形式，在使用时溶解。这样的注射剂通常含有0.1-10重量百分比，优选为1-5重量百分比的活性组分。
此外，悬浮剂，糖浆，或其他口服给药的液体制剂通常含有0.5-10重量百分比的有效组分。
本发明化合物的合适剂量可根据使用的化合物种类，药物组合物的种类和给药次数，被处理的具体部位，疾病的程度，病人的年令，医生的诊断，肿瘤的种类等而变化，但是，作为一种近似标准，每个成人每天的剂量，口服给药为10到500mg，非胃肠道给药，优选地，静脉注射的剂量为10到100mg。给药次数取决于给药方法和症状，为每天1到5次。此外，也可采取如间歇给药。如每两天给药或每三天给药。
下列实施例是为了更明确地描述本发明的，而不是对本发明的限制。
实施例A下式所示化合物
将3.4g12，13-二氢-1，11-二羟基-13-(β-D-吡喃葡糖基-5H吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮溶解在120ml10%氢氧化钾水溶液中，并将其在室温下搅拌2小时，加入120ml2N盐酸中和反应溶液，将沉淀出的红色结晶过滤，用水洗涤并干燥得到3.0g标题化合物。
FAB-MS(m/z)520(M)+，521(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSOI-d6)，δ(ppm)3.42(1H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.76(1H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.95(1H，d，J＝4.6Hz)，5.24(1H，d，J＝5.4Hz)，5.32(1H，dd，J＝4.9，5.1Hz)，7.06(2H，dd，J＝7.6，7.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝7.6Hz)，10.13(1H，s)，10.52(1H，s)，11.11(1H，s)实施例B下式所示化合物
将50mg rebeccamycin溶解在5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入5ml2N氢氧化钠水溶液，并将此混合物在80℃搅拌3小时。在反应溶液中加入60ml水，用冰冷却该混合物，将黄色沉淀滤出并收集。将其上硅胶层析柱(内径1.5cm，长45cm)，用氯仿洗过后，用氯仿-四氢呋喃(10∶1)进行洗脱，并将含所需产物的流分浓缩至干。用氯仿洗涤所得黄色粉末得到6.4mg标题化合物。
Rf值0.51(Merck Co.生产，Kiesel gel 60F254;展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃∶乙酸＝10∶1∶1∶0.2)FAB-MS(m/z)571[M+H]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，s)，9.07(1H，d，J＝7.8Hz)，8.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(2H，t，J＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，J＝8.9Hz)，3.96(2H，m)，3.87(1H，m)，3.61(3H，s)，3.54-3.73(3H，m)，实施例1式(1)所示化合物
将3.51g 12，13-二氢-1，11-二羟基-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕并吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮溶解在8ml水合肼中(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)在室温下将反应进行2小时。反应后，加入180ml纯水，用浓盐酸将溶液PH调节到5.0，将此混合物用冰充分冷却，滤出所得沉淀，用纯水洗涤并减压干燥得到3.51g式(1)所示标题化合物。(产率97%)FAB-MS(m/z)535(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，brs)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，8.72(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.05(1H，d，J＝9.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，5.42(1H，brs，J＝5.8Hz)，5.35(1H，brs)，5.22(1H，brd，J＝4.4Hz)，4.96(2H，brs)，4.91(1H，brd，J＝5.3Hz)，4.01(2H，m)，3.73(1H，m)，3.63(2H，m)，3.39(1H，m)实施例2式(2)所示化合物
将3.47g实施例1所得化合物溶入20mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下，将20ml 100mg/ml的二羟乙酸溶液(Sigma Co.)边搅拌边分批加入该溶液，由此形成沉淀并凝固成胶状。此外再加入200ml纯水，用冰冷却反应溶液，滤出所得沉淀，用纯水洗涤并减压干燥得到3.85g式(2)所示标题化合物(产率100%)FAB-MS(m/z)591(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.1(1H，brs)，10.5(1H，brs)，10.1(1H，brs)，9.01(1H，s)，8.69(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23(2H，t，J＝7.8Hz)，7.10(1H，d，J＝9.3Hz)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，5.44(1H，brs)，5.34(1H，brs)，5.24(1H，brs)，4.95(1H，brd，J＝5.9Hz)，4.02(2H，m)，3.76(1H，m)，3.64(2H，m)，3.40(1H，m)实施例3式(3)所示化合物
将24mg实施例1所得化合物溶解在0.5mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下，边搅拌边加入0.2ml15%琥珀酸半醛(Aldrich Chemical Co.)，一小时后，再加入5ml纯水。用冰冷却反应溶液后，滤出所得沉淀，用纯水洗并减压干燥得到25.3mg式(3)所示标题化合物。(产率91%)FAB-MS(m/z)619(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)12.1(1H，brs)，11.0(1H，brs)，10.4(1H，brs)，10.0(1H，brs)，8.69(1H，brs)，8.68(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.07(1H，d，J＝9.3Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，5.43(1H，brd，J＝5.4Hz)，5.33(1H，brs)，5.22(1H，brs)，4.93(1H，brd，J＝4.9Hz)，4.01(2H，m)，3.74(1H，m)，3.63(2H，m)，3.40(1H，m)实施例4式(4)所示化合物
将511mg rebeccamycin〔J.Antibiotics 40，668-678(1987)所述化合物〕溶解在3ml水合肼(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)中，溶液在室温下放置一小时。加入200ml纯水，滤出所得沉淀，用100ml纯水洗涤并减压干燥，得到497mg式(4)所示标题化合物6-N-氨基-rebeccamycin。(产率95%)FAB-MS(m/z)585(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.64(1H，brs)，9.24(1H，d，J＝7.8Hz)，9.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(2H，t，J＝7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，5.42(1H，d，J＝5.8Hz)，5.33(1H，t，J＝5.4Hz)，5.03(3H，brs)，3.97(2H，m)，3.84(1H，m)，3.59(3H，s)，3.50～3.70(3H，m)实施例5式(5)所示化合物
〔方法A〕将5g实施例1所得化合物溶解在60mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入1.8ml浓盐酸，将此混合物在60℃加热4小时，再加入0.8ml浓盐酸，将此混合物在37℃温热16小时。将其与1升乙酸乙酯混合，混合物用2%碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤，然后用无水硫酸钠将乙酸乙酯层脱水并浓缩至干，得到3.3g橙色粉末。将其溶于甲醇并上Sephadex LH20柱层析(内经3cm，长54cm，用甲醇洗脱)，将含所要产品的流分浓缩至干，得到2413.6mg式(5)所示标题化合物，为橙色粉末。
〔方法B〕将25.9mg实施例A所得化合物溶解在0.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入15.0mg甲酰肼，将此混合物在70℃搅拌2小时。将其与70ml乙酸乙酯混合，并用水(20ml)洗涤该混合物。用无水硫酸钠将乙酸乙酯层脱水并浓缩至干，得到26.9克橙色粉末。将其溶解在甲醇中并上Sephadex LH20柱层析(内径1.5cm，长48cm，甲醇洗脱)，将含所要产品的流分浓缩至干，得到16.3mg式(5)所示标题化合物，为橙色粉末。
Rf值0.35(Merck Co.生产，Kiesel gel 60F254;展开剂，氯仿-甲醇-四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)562(M)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，brs)，10.8(1H，s)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，8.64(1H，d，J＝8.3Hz)，8.47(1H，d，J＝8.3Hz)，8.44(1H，s)，7.21(2H，t，J＝7.8Hz)，7.06(1H，d，J＝9.7Hz)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，5.43(1H，d，J＝5.8Hz)，5.36(1H，brs)，5.22(1H，d，J＝5.4Hz)，4.92(1H，d，J＝5.4Hz)，4.02(2H，m)，3.75(1H，m)，3.62(2H，m)，3.39(1H，m)实施例6式(6)所示化合物
将30ml乙酸和2ml乙酸酐加入到510mg实施例1所得化合物中，并加热到90℃将此化物溶解在其中。加水使混合物达到300ml，并将反应产物吸附在Diaion HP20柱上(内径3cm，长13.5cm)，用600ml水洗柱之后，用300ml甲醇洗脱。浓缩甲醇洗脱液至干，将残留物溶解在50ml甲醇中，将此溶液浓缩到大约5ml。加入100ml乙酸乙酯。4℃放置过夜，滤出橙色沉淀，得到426mg式(6)所示标题化合物。
Rf值0.43g式(Merck Co.生产，Kiesel gel 60F254;展开剂，氯仿-甲醇-四氢呋喃＝2∶1∶1)
FAB-MS(m/z)576(M)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.7(1H，s)，10.4(1H，brs)，10.05(1H，s)，8.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，t，J＝7.8Hz)，7.01-7.06(3H，m)，5.35-5.45(2H，m)，5.23(1H，brs)，4.92(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.74(1H，m)，3.58-3.70(2H，m)，3.40(1H，m)，2.10(3H，s)实施例7式(7)所示的化合物
72.5mg实施例1所得的化合物溶于8ml四氢呋喃和5ml甲醇的混合物中，加入140μl2N盐酸和13.2μl37%的甲醛水溶液，于室温将混合物搅拌2小时，浓缩至干。将其溶于含80mg10%钯/碳的5mlN，N-二甲基甲酰胺中，将混合物于室温用氢气还原2小时，用硅藻土过滤。往所得滤液中加80ml乙酸乙酯，混合物连续用2%碳酸氢钠水溶液和水洗涤，将所得乙酸乙酯层脱水，并浓缩至干得28.8mg橙色粉末。将其溶于少量甲醇中，该溶液用Sephadex LH-20进行柱层析(内径1.5cm，长90cm，用甲醇洗脱)。得17.1mg式(7)所示的标题化合物，为橙色粉末。
Rf值0.49(使用Merck Co.的硅胶60F254(Kiesel gel 60F254);展开剂，氯仿-甲醇-四氢呋喃-乙酸＝20∶10∶10∶1)。
FAB-MS(m/z)549(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，s)，10.4(1H，s)，9.98(1H，s)，8.72(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.00-7.06(3H，m)，5.73(1H，q，J＝5.4Hz)，5.43(1H，d，J＝5.7Hz)，5.35(1H，brs)，5.22(1H，d，J＝5.4Hz)，4.90(1H，d，J＝5.4Hz)，3.96-4.03(2H，m)，3.74(1H，m)，3.58-3.70(2H，m)，3.40(1H，m)，2.74(3H，d，J＝5.4Hz)实施例8式(8)所示的化合物
500mg实施例2制得的化合物溶于6mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入75mg10%钯/碳(Pd-C)，于室温及搅拌下氢化3.5小时，反应混合物用铺硅藻土的滤纸过滤以除去Pd-C，往滤液中加150ml水，用1N NaOH将混合物调至pH5，再用乙酸乙酯萃取(200mlx5)，浓缩乙酸乙酯层，过滤收集沉出的晶体，得182.3mg式(8)所示的标题化合物。
FAB-MS(m/z)593(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)12.6(1H，brs)，10.9(1H，s)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，8.69(1H，d，J＝8.3Hz)，8.52(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(2H，t，J＝7.8Hz)，6.99～7.05(3H，m)，5.90(1H，brs)，5.42(1H，d，J＝5.4Hz)，5.35(1H，t，J＝5.4Hz)，5.21(1H，d，J＝4.9Hz)，4.89(1H，d，J＝5.4Hz)，4.03(2H，m)，3.83(2H，s)，3.74(1H，m)，3.63(2H，m)，3.39(1H，m)实施例9式(9)所示的化合物
往501.7mg实施例A所得化合物和501.7mg氨基脲氢氯化物中加30ml甲醇，然后加0.325ml三乙胺，将混合物加热回流8小时。反应后使反应溶液浓缩至干，加进300ml甲乙酮(MEK)和200ml水进行萃取，再往水层中加300ml MEK再萃取一次。将MEK层合并，浓缩至干，往残留物中加300ml甲醇使其溶解，将该溶液用Sephadex LH-20柱层析(3x28cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得461mg式(9)所示的标题化合物，为红色晶状粉末。
Rf值0.15(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)577(M)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，8.68(1H，d，J＝7.8Hz)，8.66(1H，brs)，8.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，t，J＝7.8Hz)，7.01～7.07(3H，m)，6.41(2H，brs)，5.44(1H，d，J＝5.4Hz)，5.38(1H，brs)，5.23(1H，d，J＝4.9Hz)，4.91(1H，brs)，4.00～4.09(2H，m)，3.75(1H，m)，3.60～3.68(2H，m)，3.39(1H，m)
实施例10式(10)所示的化合物
往22mg实施例A所得化合物和20mg硫代氨基脲中加4ml甲醇，将混合物加热回流22小时，将反应溶液浓缩至干，残留物溶于4ml甲醇中，该溶液用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x35cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得10.7mg式(10)所示的标题化合物。
Rf值0.29[硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.)展开剂;氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1]FAB-MS(m/z)594(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.4(1H，brs)，10.1(1H，brs)，9.73(1H，brs)，8.65(1H，d，J＝7.8Hz)，8.49(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(2H，s)，7.21(2H，t，J＝7.8Hz)，7.01～7.12(3H，m)，5.45(1H，brs)，5.37(1H，brs)，5.24(1H，brs)，4.91(1H，brs)，3.97～4.10(2H，m)，3.74(1H，m)，3.62(2H，m)，3.40(1H，m)
实施例11式(11)所示的化合物
9.5mg实施例1制得的化合物溶于2ml四氢呋喃(THF)中;往溶液中加30mg甲磺酸酐(Aldrich Chemical Co.)，将混合物于室温下静置48小时，将反应溶液浓缩至干，残留物溶于2ml甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x34cm)，用甲醇洗脱，含所需产品的流份浓缩至干，得8.3mg式(11)所示的标题化合物Rf值0.48(硅胶60F254，(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)612(M)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.5(1H，brs)，10.4(1H，s)，10.1(1H，s)，8.67(1H，d，J＝7.9Hz)，8.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.22(2H，t，J＝7.6Hz)，7.02～7.07(3H，m)，5.43(1H，d，J＝5.8Hz)，5.36(1H，brs)，5.22(1H，d，J＝5.2Hz)，4.89(1H，d，J＝4.8Hz)，4.03(2H，m)，3.75(1H，m)，3.63(2H，m)，3.40(1H，m)，
实施例12式(12)所示的化合物
往11.7mg实施例1所得化合物中加1ml甲醇和2ml四氢呋喃制成溶液，往其中加0.1ml丙酐(Aldrich Chemical Co.)，于室温将混合物搅拌4小时，往反应溶液中加2ml水和3ml甲醇，将混合物静置30分钟并浓缩至干，加3ml甲醇制成溶液，该溶液用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x30cm)，用甲醇洗脱，含所需产品的流份浓缩至干，得6.2mg式(12)所示的标题化合物。
Rf值0.55(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.6(1H，brs)，10.4(1H，brs)，10.0(1H，s)，8.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，t，J＝7.8Hz)，7.00～7.08(3H，m)，5.30～5.45(2H，m)，5.21(1H，m)，4.92(1H，m)，4.02(2H，m)，3.75(1H，m)，3.62(2H，m)，3.38(1H，m)，2.39(2H，q，J＝9.3Hz)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)实施例13式(13)所示的化合物
9.9mg实施例1制得的化合物溶于2ml四氢呋喃中，加0.06ml三氟乙酸酐(Aldrich Chemical Co.)，将混合物于室温放置15分钟，往反应混合物中加2ml水，将混合物浓缩至干，加2ml水和10ml乙酸乙酯进行萃取，将所得乙酸乙酯层浓缩至干。所得粗产品溶于3ml甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8×30cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得9.5mg式(13)所示的标题化合物。
Rf值0.53(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)
FAB-MS(m/z)630(M)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)12.7(1H，brs)，11.0(1H，brs)，10.5(1H，brs)，10.1(1H，brs)，8.61(1H，d，J＝7.6Hz)，8.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(2H，t，J＝7.6Hz)，7.02～7.07(3H，m)，5.42(1H，d，J＝5.8Hz)，5.35(1H，brs)，5.21(1H，brs)，4.91(1H，d，J＝5.5Hz)，4.02(2H，m)，3.76(1H，m)，3.61(2H，m)，3.39(1H，m)实施例14式(14)所示的化合物
将4ml甲醇和4ml苯加到31.6mg实施例8所制得的化合物中制成溶液。加0.15ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷(10%的己烷溶液Tokyo Kasei Co.)，将混合物于室温下放置10分钟，浓缩至干得29.3mg实施例8所得化合物的甲酯。将其溶在5ml甲醇中，加0.6ml浓氨水，于室温搅拌混合物16小时，将反应溶液浓缩至干，往残留物中加3ml甲醇制成溶液，将该溶液用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x36cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得16.9mg式(14)所示标题化合物。
Rf值0.22(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)592(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，s)，10.4(1H，brs)，10.0(1H，brs)，8.69(1H，d，J＝7.3Hz)，8.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，brs)，7.39(1H，brs)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，6.98～7.05(3H，m)，6.25(1H，t，J＝3.9Hz)，5.41(1H，d，J＝5.4Hz)，5.35(1H，brs)，5.20(1H，d，J＝5.4Hz)，4.87(1H，d，J＝5.4Hz)，4.02(2H，m)，3.74(1H，m)，3.68～3.70(4H，m)，3.39(1H，m)实施例15式(15)所示的化合物
将2ml甲醇加入到11mg实施例A所得化合物和10mg2-肼基吡啶(Aldrich Chemieal Co.)中制成溶液，将该溶液加热回流1.5小时，将反应溶液浓缩至干;加30ml水和50ml乙酸乙酯，用1N盐酸把水层调至pH5进行萃取，将所得乙酸乙酯层浓缩至干，所得粗产品溶于2ml甲醇中，用Sephadex LH20进行柱层析(1.8x36cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得10mg式(15)所示的标题化合物。
Rf值0.46(硅胶60F254，(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)6129(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，9.34(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8.3Hz)，8.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝4.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.18(2H，t，J＝7.8Hz)，7.00～7.08(3H，m)，6.86(1H，d，J＝7.8Hz)，6.78(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，5.44(1H，d，J＝5.8Hz)，5.37(1H，brs)，5.23(1H，d，J＝5.8Hz)，4.92(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.76(1H，m)，3.64(2H，m)，3.41(1H，m)实施例16式(16)所示的化合物
将4ml甲醇加到24mg实施例A所得化合物和4-肼基苯甲酸(Aldrich Chemical Co.)中，混合物被加热回流2小时，反应溶液用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x44cm)，用甲醇洗脱。将含所需产品的流份浓缩至干，得20.9mg式(16)所示的标题化合物，为红色晶状粉末。
Rf值0.31(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)655(M+H)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.5(1H，brs)，10.1(1H，brs)，9.11(1H，s)，8.65(1H，d，J＝7.9Hz)，8.48(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，t，J＝7.6Hz)，7.01～7.08(3H，m)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，5.20～5.60(3H，brs)，4.96(1H，brs)，4.03(2H，m)，3.76(1H，m)，3.64(2H，m)，3.41(1H，m)
实施例17式(17)所示的化合物
6ml50%甲醇加入到26mg实施例A所得的化合物和38mg草氨酸肼(oxamic hydrazine)(Aldrich Chemical Co.)中，混合物于80℃加热搅拌20小时，反应溶液浓缩至干，加15ml水和50ml乙酸乙酯，用1N盐酸把混合物调至pH2进行萃取，浓缩乙酸乙酯层，过滤收集沉出的结晶，得10mg式(17)所示标题化合物。
Rf值0.38(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)606(M+H)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.4(1H，s)，11.0(1H，s)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.9Hz)，8.46(1H，d，J＝7.9Hz)，8.38(1H，s)，8.11(1H，s)，7.21(2H，t，J＝7.9Hz)，7.02～7.07(3H，m)，5.41(1H，d，J＝5.8Hz)，5.35(1H，t，J＝5.8Hz)，5.19(1H，d，J＝5.2Hz)，4.89(1H，d，J＝5.5Hz)，4.03(2H，m)，3.76(1H，m)，3.63(2H，m)，3.40(1H，m)实施例18式(18)所示的化合物
26.7mg实施例1得到的化合物和5.5mg琥珀酸酐溶于0.5ml吡啶中，于室温下搅拌溶液18小时，减压下浓缩至干，残留物溶于少量N，N-二甲基甲酰胺中，进行高效液相层析(HPLC)[Chromatolex ODS，20x250mm，移动相20%乙腈]。将含所需产品的流份浓缩除去乙腈，调至pH2并用100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠脱水并浓缩至干，残留物溶于甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(内径1.5cm，长90cm，用甲醇洗脱)，将含所需产品的流份浓缩至干，得9.7mg式(18)所示标题化合物，为橙色粉末。
HPLC;Rt，5.3分钟(柱子Chromatolex ODS;内直径4.6mm，长250mm;检测UV 305nm，流动速度1ml/分;移动相27.5%乙腈三氟乙酸＝1000∶1)
FAB-MS(m/z)657(M+Na)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.7(1H，brs)，10.4(1H，brs)，10.1(1H，brs)，8.64(1H，d，J＝7.9Hz)，8.47(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.01～7.07(3H，m)，5.42(2H，brs)，5.22(1H，brs)，4.92(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.75(1H，m)，3.63(2H，m)，3.40(1H，m)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，2.52(2H，t，J＝7.3Hz)实施例19式(19)所示的化合物
30mg实施例1所得化合物溶于0.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加0.1ml甲基碘，将混合物于室温搅拌18小时，将其与50ml乙酸乙酯混合，混合物连续用1%碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩至干，残留物溶于甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.5x90cm)用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得18.0mg式(19)所示的标题化合物，为橙色粉末。
Rf值0.51(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃∶乙酸＝20∶10∶10∶1)FAB-MS(m/z)563(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，s)，10.3(1H，s)，9.95(1H，s)，8.70(1H，d，J＝8.3Hz)，8.53(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，t，J＝7.8Hz)，7.00～7.06(3H，m)，5.41(1H，d，J＝5.4Hz)，5.34(1H，t，J＝5.4Hz)，5.19(1H，d，J＝5.4Hz)，4.86(1H，d，J＝5.4Hz)，4.02(2H，m)，3.75(1H，m)，3.62(2H，m)，3.39(1H，m)，3.02(6H，s)实施例20式(20)所示的化合物
82.1mg叔丁氧羰基(Boc)甘氨酸溶于1ml二氯甲烷中，冰冷却下将溶液搅拌15分钟，加入溶于1ml二氯甲烷中的96.7mg二环己基碳化二亚胺，将混合物于冰冷却下搅拌15分钟，往其中加入溶于6ml吡啶中的227.6mg实施例1得到的化合物，将混合物于室温下搅拌17小时，将反应溶液浓缩至干，残留物溶于乙酸乙酯中，该溶液连续用饱和食盐水，酸性水(pH2)及水洗涤，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩至干，残留物用硅胶进行柱层析(1.5×55cm，洗脱剂∶甲苯∶甲醇＝6∶1)，将含所需产品的流份浓缩至干，得到105.2mg式(2)所示的标题化合物的Boc衍生物，为橙色粉末。将其溶于1.2ml三氟乙酸中，于室温下将溶液搅拌30分钟以除去叔丁氧羰基。将反应溶液浓缩至干，残留物溶于15ml水中，调节溶液至PH7.5-8，用正丁醇萃取，将40mL水加到正丁醇层中(50ml)，用稀盐酸将混合物调至pH2，浓缩至干。所得橙色粉末溶于甲醇中用Sephadex LH-20进行柱层析(1.5×38cm，用甲醇洗脱)，将含所需产品的流份浓缩至干，得63.7mg式(20)所示标题化合物的氢氯化物，为橙色粉末。
HPLC;Rt，8.7分钟(柱子Chromatolex ODS;内径，4.6mm;长度250mm;检测UV，305nm;流速1ml/1分钟;移动相，20%乙腈∶三氟乙酸-1000∶1→70%乙腈∶三氟乙酸＝1000∶1;30分钟线性梯度洗脱)。
FAB-MS(m/z)592(M+H)+1H-NMR(hydrochloride，400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.3(1H，brs)，11.0(1H，brs)，10.5(1H，s)，10.1(1H，s)，8.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.46(1H，d，J＝8.3Hz)，8.31(2H，s)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.03～7.08(3H，m)，5.46(1H，brs)，5.34(1H，brs)，5.27(1H，brs)，4.91(1H，brd，J＝4.9Hz)，4.03(2H，m)，3.98(2H，s)，3.76(1H，m)，3.64(2H，m)，3.40(1H，m)实施例21式(21)所示的化合物
40.0mg实施例A所得化合物溶于3mlN，N-二甲基甲酰胺中，加42.2mg1-脱氧-1-肼基-D-山梨(糖)醇，和0.1ml三乙胺，将混合物加热回流16小时，冷至室温，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x20cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得20.0mg式(21)所示的标题化合物。
FAB-MS(m/z)699(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.91(1H，s)，10.35(1H，brs)，9.96(1H，brs)，8.73(1H，d，J＝8.9Hz)，8.54(1H，d，J＝8.9Hz)，7.20(2H，t，J＝8.4Hz)，7.00-7.10(3H，m)，5.76(1H，t，J＝3.8Hz)，5.42(1H，d，J＝5.5Hz)，5.37(1H，brs)，5.22(1H，d，J＝5.5Hz)，4.89(1H，brs)，4.67(1H，d，J＝3.4Hz)，4.45(1H，d，J＝5.1Hz)，4.37(1H，d，J＝7.0Hz)，4.25-4.43(2H，m)，4.00(2H，m)，3.55-3.80(7H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.35-3.44(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)实施例22式(22)所示的化合物
100mg实施例A所得在化合物溶于5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入100mg卡巴肼，80℃下将混合物搅拌3小时并浓缩至干，残留物溶于甲醇中，用硅藻土过滤除去不溶物。浓缩所得滤液，残留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.5x20cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得91.2mg式(22)所示的标题化合物。
Rf值0.1(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)
FAB-MS(m/z)593(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.96(1H，s)，10.40(1H，s)，10.01(1H，s)，8.95(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8.2Hz)，8.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90(1H，s)，7.17(2H，t，J＝6.9Hz)，7.00-7.10(3H，m)，5.43(1H，d，J＝4.1Hz)，5.38(1H，brs)，5.20(1H，s)，4.90(1H，s)，4.39(2H，brs)，4.04(2H，m)，3.75(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.38(1H，m)实施例23式(23)所示的化合物
15.0mg实施例A所得化合物溶于1m 1N，N-二甲基甲酰胺中，加入32mg3-羟基苄基肼二氢氯化物和0.1ml10%碳酸氢钠水溶液，混合物于80℃下搅拌4小时，将其和50ml乙酸乙酯混合，连续用0.2N盐酸，饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩至干，残留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x15cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得15.3mg式(23)所示的标题化合物。
Rf值0.22(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝5∶1∶1)FAB-MS(m/z)641(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.90(1H，s)，10.38(1H，s)，9.99(1H，s)，9.30(1H，s)，8.70(1H，d，J＝8.1Hz)，8.53(1H，d，J＝8.5Hz)，6.86-7.22(8H，m)，6.61(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，6.03(1H，t，J＝5.1Hz)，5.43(1H，d，J＝5.4Hz)，5.35(1H，t，J＝5.0Hz)，5.22(1H，d，J＝5.4Hz)，4.89(1H，d，J＝5.4Hz)，4.19(2H，d，J＝5.1Hz)，4.00(2H，m)，3.72(1H，m)，3.53-3.70(2H，m)，3.38(1H，m)实施例24式(24)所示的化合物
64.6mg实施例A所得的化合物溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入30mg2-氰乙基肼，于90℃搅拌混合物1.5小时。往反应溶液中加50ml0.2N盐酸，用乙酸乙酯(50mlx2)萃取混合物，将乙酸乙酯层浓缩至干，残留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x30cm)，用甲醇洗脱，浓缩含所需产品的流份至干，得45.0mg式(24)所示的标题化合物。
Rf值0.39(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿甲醇＝3∶1)FAB-MS(m/z)588(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.91(1H，s)，10.36(1H，s)，9.98(1H，s)，8.70(1H，d，J＝8.4Hz)，8.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(2H，t，J＝8.4Hz)，6.95-7.10(3H，m)，6.15(1H，t，J＝4.2Hz)，5.42(1H，d，J＝5.7Hz)，5.34(1H，brs)，5.23(1H，d，J＝4.4Hz)，4.91(1H，d，J＝5.3Hz)，4.00(2H，m)，3.72(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.39(1H，m)，3.30(2H，td，J＝4.2，6.2Hz)，2.69(2H，t，J＝6.2Hz)实施例25式(25)所示的化合物
1.09g实施例A所得化合物溶于35mlN，N-二甲基甲酰胺-2ml水中，加455mg2-肼基-2-咪唑啉氢溴化物和211mg碳酸氢钠。混合物于80℃搅拌2小时并浓缩至干，残留物溶于300ml0.2N盐酸中并用正丁醇萃取(1Lx2)。将正丁醇层浓缩至干，残留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(3.0x80cm)用甲醇洗脱，将含所需产品的组份浓缩至干，得650mg式(25)所示的标题化合物。
Rf值0.55(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)FAB-MS(m/z)603(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.2(1H，s)，10.90(1H，brs)，10.50(1H，s)，10.14(1H，s)，9.42(1H，brs)，8.92(1H，brs)，8.62(1H，d，J＝10.6Hz)，8.45(1H，d，J＝9.5Hz)，7.22(2H，t，J＝6.5Hz)，7.02-7.10(3H，m)，5.48(1H，d，J＝4.7Hz)，5.32(2H，brm)，4.94(1H，d，J＝3.5Hz)，4.04(2H，m)，3.70-3.90(5H，m)，3.54-3.70(2H，m)，3.41(1H，m)实施例26式(26)所示的化合物
48.3mg实施例A所得的化合物溶于1mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入14.3mg1-氨基-4-(2-羟乙基)哌嗪和0.1ml饱和碳酸氢钠水溶液，于80℃搅拌混合物2小时。将其在50ml乙酸乙酯和50ml水之间分配，往水层中加5ml0.2N盐酸，用正丁醇萃取混合物(100mlx2)，将正丁醇层浓缩至干，残留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x30cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得22mg式(26)所示的标题化合物。
Rf值0.53(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)FAB-MS(m/z)648(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.92(1H，s)，10.50(2H，brs)，10.10(1H，s)，8.66(1H，d，J＝7.2Hz)，8.50(1H，d，J＝8.9Hz)，7.18(2H，t，J＝8.9Hz)，7.02-7.12(3H，m)，5.46(1H，d，J＝5.6Hz)，5.25-5.40(3H，brm)，4.86(1H，d，J＝5.6Hz)，3.95-4.20(4H，m)，3.70-3.90(4H，m)，3.55-3.70(4H，m)，3.20-3.50(6H，m)实施例27式(27)所示的化合物
24mg实施例A所得化合物溶于0.6mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入10mg叔丁基卡巴酸酯(t-butyl Carbazinate acid)。于80℃搅拌混合物6小时。和50ml乙酸乙酯混合，混合物连续用水(30mlx2)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩至干，残留物溶于1ml甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.6x20cm)，用甲醇洗脱，浓缩含所需产品的流份至干，得27.2mg式(27)所示标题化合物。
Rf值0.42(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇＝4∶1)FAB-MS(m/z)634(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.99(1H，s)，10.42(1H，s)，10.02(1H，s)，9.82(1H，brs)，8.65(1H，d，J＝7.7Hz)，8.49(1H，d，J＝7.7Hz)，7.18(2H，t，J＝7.7Hz)，7.00-7.10(3H，m)，5.42(1H，brs)，5.35(1H，brs)，5.21(1H，brs)，4.90(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.72(1H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.40(1H，m)，1.50(9H，s)实施例28式(28)及式(29)所示的化合物
177mg实施例1所得化合物溶于6mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入0.68ml烯丙基溴。室温下搅拌混合物1天，往混合物中加200ml水，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取混合物，用饱和盐水使乙酸乙酯层脱水并浓缩至干。残留物溶于3ml甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(2.5x40cm)，用甲醇洗脱。分别将含所需产品的流份浓缩至干，得42.1mg式(28)所示的标题化合物和67.5mg式(29)所示的标题化合物。
式(28)所示化合物Rf值0.68(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇＝2∶1)FAB-MS(m/z)575(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.90(1H，s)，10.38(1H，s)，9.98(1H，s)，8.70(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(1H，d，J＝10.2Hz)，7.20(2H，t，J＝7.7Hz)，6.95-7.08(3H，m)，5.92(2H，m)，5.40(1H，d，J＝6.4Hz)，5.32(1H，m)，5.20(2H，m)，5.05(1H，d，J＝11.5Hz)，4.88(1H，d，J＝5.8Hz)，4.00(2H，m)，3.67-3.78(3H，m)，3.58-3.65(2H，m)，3.35(1H，m)式(29)所示的化合物Rf值0.75(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇＝2∶1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.91(1H，s)，10.40(1H，brs)，10.00(1H，brs)，8.66(1H，d，J＝9.4Hz)，8.50(1H，d，J＝9.4Hz)，7.18(2H，t，J＝8.0Hz)，7.00-7.10(3H，m)，5.90(2H，ddt，J＝6.3，10.2，17.0Hz)，5.42(1H，d，J＝5.3Hz)，5.33(1H，brs)，5.23(2H，d，J＝17.0Hz)，5.22(1H，brs)，5.04(2H，d，J＝10.2Hz)，4.91(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.97(4H，d，J＝6.3Hz)，3.70(1H，m)，3.51-3.66(2H，m)，3.35(1H，m)实施例29式(30)及式(31)所示的化合物
20mg实施例1得到的化合物溶于1mlN，N-二甲基甲酰胺中，加0.3ml苄基溴，将混合物搅拌过夜，与40ml乙酸乙酯混合，用水(30mlx2)和饱和盐水连续洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩至干。残留物溶于1ml甲醇中，用SephadexLH-20进行柱层析(1.6x30cm)，用甲醇洗脱，含所需产品的流份分别浓缩至干，得13.2mg式(30)所示的化合物和7.2mg式(31)所示的化合物。
式(30)示的化合物Rf值0.44(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇＝3∶1)FAB-MS(m/z)715(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.85(1H，s)，10.35(1H，s)，9.96(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8.5Hz)，8.45(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50-7.65(4H，m)，7.10-7.40(8H，m)，6.95-7.10(3H，m)，5.40(1H，d，J＝5.4Hz)，5.30(1H，brs)，5.18(1H，d，J＝4.9Hz)，4.83(1H，d，J＝4.9Hz)，4.58(2H，s)，4.55(2H，s)，4.00(2H，m)，3.46-3.80(3H，m)，3.36(1H，m)式(31)所示的化合物Rf值0.38(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇＝3∶1)FAB-MS(m/z)625(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.88(1H，s)，10.40(1H，brs)，10.00(1H，brs)，8.67(1H，d，J＝7.9Hz)，8.51(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50(2H，d，J＝6.9Hz)，7.30(2H，t，J＝6.9Hz)，7.21(1H，t，J＝6.9Hz)，7.16(2H，t，J＝7.3Hz)，6.96-7.07(3H，m)，6.13(1H，t，J＝5.3Hz)，5.42(1H，d，J＝5.9Hz)，5.21(1H，d，J＝5.3Hz)，4.91(1H，brs)，4.55(1H，brs)，4.28(2H，d，J＝5.3Hz)，4.02(2H，m)，3.72(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.40(1H，m)实施例30式(32)所示的化合物
1.4g实施例A得到的化合物溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入1g肼基甲酸甲酯(methyl carbazinate)，于80℃搅拌混合物2小时，往混合物中加400ml，用乙酸乙酯(500mlx3)萃取混合物，将所得乙酸乙酯层浓缩至于，残留物溶于5ml甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(3.0x80cm)，用甲醇洗脱。将含所需产品的流份浓缩至干，得1.3g式(32)所示的标题化合物。
Rf值0.18(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇＝4∶1)FAB-MS(m/z)592(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.00(1H，s)，10.42(1H，brs)，10.18(1H，s)，10.04(1H，brs)，8.64(1H，d，J＝7.6Hz)，8.47(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，t，J＝8.3Hz)，7.00-7.10(3H，m)，5.42(1H，brs)，5.35(1H，brs)，5.21(1H，brs)，4.91(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.75(3H，s)，3.50-3.70(3H，m)，3.40(1H，m)实施例31式(33)所示的化合物
90mg实施例A得到的化合物溶于1mlN，N-二甲基甲酰胺，67mg(2R，3s)-3，4-O-异亚丙基-2，3，4-三羟基丁烷卡巴肼中，将混合物于80℃搅拌7小时，再于室温搅拌3天，往混合物中加50ml水，用乙酸乙酯(50mlx2)萃取，将所得乙酸乙酯层浓缩至干，残留物溶于3ml甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x25cm)，用甲醇洗脱。将含所需产品流份浓缩至干，得112mg式(33)所示标题化合物。
Rf值0.14(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇＝4∶1)FAB-MS(m/z)692(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.01(1H，s)，10.70(1H，s)，10.45(1H，s)，10.05(1H，s)，8.75(1H，d，J＝7.4Hz)，8.47(1H，d，J＝7.4Hz)，7.21(2H，t，J＝7.4Hz)，7.00-7.10(3H，m)，6.26(1H，d，J＝6.7Hz)，5.44(1H，d，J＝5.9Hz)，5.39(1H，brs)，5.24(1H，d，J＝5.9Hz)，4.93(1H，d，J＝5.9Hz)，4.31(1H，dd，J＝6.7，11.9Hz)，4.22(1H，t，J＝6.7Hz)，4.10(1H，ddd，J＝6.7，6.7，11.9Hz)，4.05(2H，m)，3.91(1H，t，J＝6.7Hz)，3.76(1H，m)，3.57-3.71(2H，m)，3.40(1H，m)，1.45(3H，s)，1.36(3H，s)实施例32式(34)所示的化合物
25mg实施例1所得化合物溶于5ml无水四氢呋喃中，加10mg对甲苯磺酸酐，室温搅拌混合物一天，将反应溶液浓缩至干，残留物溶于1ml甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x20cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得12.3mg式(34)所示的标题化合物。
Rf值0.49(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝3∶1∶1)
FAB-MS(m/z)688(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.98(1H，s)，10.87(1H，s)，10.42(1H，s)，10.05(1H，s)，8.54(1H，d，J＝7.9Hz)，8.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，t，J＝7.9Hz)，7.00-7.08(3H，m)，5.43(1H，d，J＝4.7Hz)，5.35(1H，brs)，5.23(1H，d，J＝4.9Hz)，4.90(1H，d，J＝4.4Hz)，4.04(2H，m)，3.75(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.40(1H，m)，2.42(3H，s)实施例33式(35)所示的化合物
20mg实施例1得到的化合物溶于2ml四氢呋喃中，加入0.1ml异氰酸苯酯，于室温下搅拌混合物2小时，将反应溶液浓缩至干，残留物溶于1ml甲醇中，用Sephodex LH-20进行柱层析(1.6x30cm)，用甲醇洗脱，把含所需产品的流份浓缩至干，得12mg式(35)所示的标题化合物。
Rf值0.38(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)653(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.00(1H，s)，10.40(1H，brs)，10.10(1H，brs)，9.48(1H，s)，9.50(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(2H，d，J＝7.8Hz)，7.27(2H，t，J＝7.8Hz)，7.20(2H，t，J＝7.8Hz)，6.95-7.10(4H，m)，5.43(1H，d，J＝4.2Hz)，5.30(1H，brs)，5.23(1H，brs)，4.95(1H，brs)，4.03(2H，m)，3.75(1H，m)，3.58-3.70(2H，m)，3.38(1H，m)实施例34式(36)所示的化合物
15mg实施例1得到的化合物溶于2ml四氢呋喃中，加16μl苯甲酰氯，室温下搅拌混合物2小时，蒸馏除去溶剂，残留物溶于1ml甲醇中，用Sephaedx LH-20进行柱层析(1.6x20cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩，得12mg式(36)所示的标题化合物。
Rf值0.57(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)639(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.35(1H，brs)，11.04(1H，s)，10.45(1H，brs)，10.08(1H，brs)，8.66(1H，d，J＝8Hz)，8.49(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(2H，d，J＝7.1Hz)，7.55-7.78(3H，m)，7.20(2H，t，J＝8.5Hz)，7.00-7.15(3H，m)，5.45(2H，brs)，5.25(1H，brs)，4.97(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.55-3.82(3H，m)，3.41(1H，m)实施例35式(37)所示的化合物
25mg实施例A得到的化合物溶于1.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入30mgα-吡啶甲酰肼(α-picolinohydrazide)，混合物于80℃下搅拌2小时，再与50ml乙酸乙酯混合，用水和饱和盐水连续洗混合物，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物溶于1ml甲醇之中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x15cm)，用甲醇洗脱。含所需产品的流份浓缩至干，得30mg式(37)所示的标题化合物。
Rf值0.58(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)640(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.43(1H，s)，11.02(1H，s)，10.45(1H，s)，10.07(1H，s)，8.82(1H，d，J＝4.2Hz)，8.75(1H，d，J＝7.3Hz)，8.48(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(2H，m)，7.75(1H，m)，7.20(2H，t，J＝7.0Hz)，7.00-7.15(3H，m)，5.45(1H，d，J＝6.3Hz)，5.40(1H，brs)，5.25(1H，d，J＝6.3Hz)，4.96(1H，brs)，4.04(2H，m)，3.76(1H，m)，3.55-3.72(2H，m)，3.42(1H，m)实施例36式(38)所示的化合物
30mg实施例A得到的化合物溶于1mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入30mg2-肼基乙醇，于80℃搅拌混合物2小时，浓缩至干，残留物溶于1ml甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x20cm)，用甲醇洗脱。把含所需产品的流份浓缩至干，得32mg式(38)所示的标题化合物。
Rf值0.32(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇＝2∶1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.91(1H，s)，10.35(1H，brs)，9.98(1H，brs)，8.70(1H，d，J＝6.7Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)，7.18(2H，t，J＝7.6Hz)，6.99-7.06(3H，m)，5.76(1H，t，J＝5.2Hz)，5.41(1H，d，J＝5.6Hz)，5.32(1H，brs)，5.20(1H，d，J＝5.2Hz)，4.90(1H，brs)，4.51(1H，t，J＝4.9Hz)，3.96-4.06(2H，m)，3.73(1H，m)，3.55-3.70(4H，m)，3.39(1H，m)，3.12(2H，m)实施例37式(39)所示的化合物
40mg实施例A得到的化合物溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入10mg1-氨基吡咯烷基氢氯化物和0.1ml碳酸氢钠水溶液。80℃下将混合物搅拌2小时，加入40ml水，混合物用乙酸乙酯(40mlx2)萃取，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩至干，残留物溶于1ml甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.8x20cm)，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得10.0mg，式(39)所示的标题化合物。
Rf值0.33(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇＝4∶1)FAB-MS(m/z)589(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.91(1H，s)，10.35(1H，s)，9.95(1H，s)，8.78(1H，d，J＝8.3Hz)，8.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，t，J＝7.6Hz)，6.98-7.06(3H，m)，5.40(1H，d，J＝5.5Hz)，5.33(1H，t，J＝5.7Hz)，5.18(1H，d，J＝5.5Hz)，4.85(1H，d，J＝4.8Hz)，4.02(2H，m)，3.74(1H，m)，3.53-3.68(2H，m)，3.30-3.42(5H，m)，1.97(4H，m)实施例38式(40)所示的化合物
90mg6-苄氧甲基-1，11-二苄氧-12，13-脱氢-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-4，7(6H)-二酮(PCT/WO91/18003公开的化合物)，1.3g氧化银和550mg4A分子筛悬浮于30ml无水苯中。加热回流20分钟后，于10分钟内往其中滴加416.4mgα-溴-3-脱氧-3-叠氮基-2，4，6-三乙酰基-D-葡萄糖于5ml无水苯中的溶液。加热回流2天，用硅藻土过滤不溶物，将滤液浓缩至干，残留物溶于150ml乙酸乙酯中，用0.2N盐酸，水和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干燥，残留物溶于5ml氯仿中，用Sephadex LH-20进行柱层析(3.0x80cm)，用氯仿洗脱将含所需产品的流份浓缩至干，残留物用制备薄层层析法提纯〔正己烷∶丙酮∶四氢呋喃＝3∶1∶01(Rf∶0.5)，然后，甲苯∶丙酮＝10∶1(Rf∶0.5)〕，得到9.2mg6-苄氧甲基-1，11-二苄氧基-12，13-脱氢-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮。
9.2mg所得化合物溶于1ml单水合肼中，将溶液于室温下搅拌4小时，和30ml乙酸乙酯混合，用0.2N盐酸，水及饱和盐水连续洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物溶于0.5ml四氢呋喃-1ml甲醇中，加入钯黑，于室温氢气流中搅拌混合物3小时，用硅藻土过滤不溶物，往滤液中加1.5ml10%盐酸-甲醇，将混合物浓缩至干，残留物溶于0.5ml甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.0x15cm)，用甲醇洗脱，含所需产品的流份浓缩至干，得2.0mg式(40)所示的标题化合物。
Rf值0.5(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)FAB-MS(m/z)534(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.80(1H，s)，10.48(1H，s)，10.20(1H，s)，8.79(1H，d，J＝7.9Hz)，8.52(3H，br)，8.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.61(1H，d，J＝6.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.10(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.05(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.16(1H，d，J＝3.9Hz)，5.18(1H，br)，4.93(1H，br)，4.40(1H，m)，4.16(1H，m)，4.03(1H，m)，3.78(1H，m)，3.68(1H，m)，3.42(1H，m)实施例39式(41)所示的化合物
30mg实施例A得到的化合物溶于1.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加60mg氰基乙酰基肼，混合物于80℃搅拌9小时，将其与30ml乙酸乙酯混合，混合物连续用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩至干。残留物溶于少量甲醇中，用Shephadex LH-20进行柱层析(1.5x15cm)，用甲醇洗脱，含所需产品的流份被浓缩至干，得27.8mg式(41)所示的标题化合物。
Rf值0.53(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝3∶1∶0.1)FAB-MS(m/z)601(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.14(1H，s)，11.01(1H，s)，10.42(1H，s)，10.04(1H，s)，8.65(1H，d，J＝7.6Hz)，8.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.21(2H，t，J＝7.6Hz)，7.05(3H，t，J＝7.6Hz)，5.41(2H，d，J＝4.5Hz)，5.19(1H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，d，J＝6.8Hz)，4.13(2H，s)，4.04(2H，br)，3.75(1H，m)，3.64(2H，m)，3.43(1H，m)实施例40式(42)所示的化合物
1g12，13，-二氢-1，11-二羟基-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮溶于25ml四氢呋喃中，加入过量重氮甲烷的乙醚溶液，于4℃搅拌混合物过夜，过滤收集形成的黄色沉淀，将其溶于3ml单水合肼中，使该溶液于室温反应1.5小时，反应后加200ml纯水，过滤收集所得沉淀，连续用纯水和甲醇洗涤，减压干燥得到683.4mg式(42)所示的标题化合物。
HPLC;Rt10.5分钟(柱子Chromatolex ODS;内径4.6mm;长，250mm;检测，UV 305nm，流速1ml/分钟，移动相∶甲醇∶水＝6∶4)。
FAB-MS(m/z)563(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，s)，8.87(1H，d，J＝7.8Hz)，8.65(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，6.90(1H，d，J＝9.3Hz)，5.40(1H，brs)，5.18(1H，brs)，5.00(2H，brs)，4.90(2H，brs)，4.06(6H，s)，4.00(2H，m)，3.78(1H，m)，3.63(2H，m)，3.42(1H，m)实施例41式(43)所示的化合物
按照实施例2的方法，从679mg实施例40得到的化合物制得708.8mg式(43)所示的标题化合物。
HPLC;Rt10.9分钟(柱子Chromatolex ODS;内径4.6mm;长，250mm;检测，UV310nm，流速1ml/分钟，移动相乙腈水＝2.8→乙腈∶水＝6∶4，30分钟线性梯度洗脱)FAB-MS(m/z)618[M]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)13.5(1H，brs)，11.1(1H，s)，9.01(1H，s)，8.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94(1H，d，J＝9.3Hz)，5.43(1H，d，J＝5.4Hz)，5.22(1H，d，J＝5.4Hz)，5.01(1H，brs)，4.93(1H，d，J＝5.4Hz)，4.07(6H，s)，4.05(1H，m)，3.96(1H，m)，3.79(1H，m)，3.60(2H，m)，3.44(1H，m)实施例42式(44)所示的化合物
704mg实施例41得到的化合物溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，加60mg10%的钯/碳(Pd-C)，室温及搅拌下将混合物氢化6小时，用铺硅藻上的滤纸过滤反应混合物除去Pd-C，往滤液中加200ml乙酸乙酯，混合物用50ml碳酸氢钠水溶液(pH8)萃取。水层调至pH2，再用乙酸乙酯(500ml)萃取。乙酸乙酯层用2%碳酸氢钠水溶液(70ml)萃取，减压下将2%碳酸氢钠水溶液层浓缩并吸附于Diaion HP20柱上(内径3cm，长30cm)，用水洗，再用300ml甲醇洗脱。将甲醇洗脱液浓缩至干，残留物液于少量N，N-二甲基甲酰胺中，溶液用制备HPLC层析(柱子)Chromatolex ODS;内径20mm;长，250mm;检测，UV310nm;流速9ml/分钟;移动相乙腈∶水＝25∶75)。将含所需产品的流份浓缩至干，残留物溶于少量水中，用SephadexG-15进行柱层析(内径3cm，长63cm)，用水∶甲醇＝9∶1洗脱。将含所需产品的流份浓缩并冷冻干燥，得84.2mg式(44)所示标题化合物的钠盐。
HPLCRt8.9分钟(柱子Chromatolex ODS;内径4.6mm;长，250mm;检测，UV310nm;流速1ml/分;移动相，乙腈∶水∶三氟乙酸＝300∶700∶1)FAB-MS(m/z)643(M+Na)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，brs)，8.85(1H，d，J＝7.8Hz)，8.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，5.63(1H，brs)，5.42(1H，brs)，5.10(1H，brs)，4.99(1H，brs)，4.06(6H，s)，4.02(2H，m)，3.80(1H，m)，3.67(1H，t，J＝8.8Hz)，3.58(1H，m)，3.42(1H，t，J＝8.3Hz)，3.34(2H，s)
实施例43
按照和实施例2相同的方法，从70mg实施例4得到的化合物制得23.8mg式(45)所示的标题化合物。
FAB-MS(m/z)641(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.8(1H，s)，9.26(1H，d，J＝7.8Hz)，9.09(1H，d，J＝7.8Hz)，8.94(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(2H，t，J＝7.8Hz)，6.98(1H，d，J＝9.3Hz)，5.44(1H，d，J＝5.9Hz)，5.33(1H，brs)，5.09(1H，d，J＝5.4Hz)，3.96(2H，m)，3.85(1H，m)，3.67(2H，m)，3.59(3H，s)，3.56(1H，m)
实施例44式(46)所示的化合物
按照和实施例42相同的方法，从1g实施例43得到的化合物制得210mg式(46)所示的标题化合物FAB-MS(m/z)643(M+H)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.7(1H，s)，9.26(1H，d，J＝7.8Hz)，9.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，t，J＝7.8Hz)，6.93(1H，d，J＝9.2Hz)，6.00(1H，brs)，5.42(1H，brs)，5.31(1H，brs)，5.03(1H，brs)，3.96(2H，brs)，3.85(2H，s)，3.83(1H，m)，3.59(3H，s)，3.50-3.70(3H，m)
实施例45式(47)所示的化合物
按照和实施例5相同的方法，从51.4mg实施例4得到的化合物制得48.2mg式(47)所示的标题化合物。
FAB-MS(m/z)613(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，brs)，10.8(1H，brs)，9.20(1H，m)，9.03(1H，m)，8.48(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45(2H，t，J＝7.8Hz)，6.93(1H，brt，J＝9.3Hz)，5.41(2H，m)，5.04(1H，d，J＝5.9Hz)，3.99(2H，brs)，3.86(1H，m)，3.60(3H，s)，3.52-3.67(3H，m)
实施例46式(48)所示的化合物
按照和实施例6相同的方法，从14.1mg实施例4得到的化合物制得13mg式(48)所示的标题化合物。
FAB-MS(m/z)627(M+H)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.8(2H，s)，9.20(1H，m)，9.04(1H，m)，7.74(2H，m)，7.47(2H，m)，6.93(1H，m)，5.41(1H，m)，5.32(1H，brs)，5.04(1H，m)，3.96(2H，brs)，3.85(1H，m)，3.58(3H，s)，3.50-3.70(3H，m)，2.12(3H，s)
实施例47式(49)所示的化合物
1ml单水合肼加到3.2mg12，13-二氢-2，10-二羟基-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮中，于室温搅拌混合物2小时，将其在乙酸乙酯和0.2N盐酸之间分布，连续用水和饱和盐水洗乙酸乙酯层，浓缩至干，残留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.0x5cm)，用甲醇洗脱，含所需产品的流份被浓缩至干，得3.0mg式(49)所示的标题化合物。
Rf值0.22(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝3∶1∶1)FAB-MS(m/z)534[M]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.16(1H，s)，9.76(1H，s)，9.73(1H，s)，8.90(1H，d，J＝7.3Hz)，8.82(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18(1H，d，J＝2.0Hz)，6.98(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(2H，dt，J＝2.0，7.3Hz)，5.97(1H，d，J＝7.2Hz)，5.84(1H，t，J＝3.3Hz)，5.32(1H，d，J＝5.3Hz)，5.10(1H，d，J＝5.3Hz)，4.93(1H，d，J＝5.2Hz)，4.90(2H，s)，4.04-3.86(2H，m)，3.78(1H，m)，3.60-3.35(3H，m)实施例48式(50)所示的化合物
0.4ml水合肼加到7.1mg2，10-二氟-12，13-二氢-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮中，于室温搅拌混合物40分钟。往其中加1.34ml浓盐酸，用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯层并浓缩，残留物溶于3.7mlN，N-二甲基甲酰胺和0.37ml浓盐酸中，将溶液室温下搅拌过夜，将其在乙酸乙酯和水之间分配，再将乙酸乙酯层浓缩至干，残留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析，用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，得4.6mg式(50)所示的标题化合物。
FAB-MS(m/z)566[M]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.9(1H，s)，10.8(1H，brs)，9.07(1H，dd，J＝5.8，8.8Hz)，9.01(1H，dd，J＝5.9，8.8Hz)，8.45(1H，s)，7.93(1H，brd，J＝8.8Hz)，7.44(1H，brd，J＝8.8Hz)，7.27(2H，m)，6.28(1H，d，J＝8.8Hz)，6.20(1H，brs)，5.42(1H，brs)，5.13(1H，brd，J＝5.4Hz)，4.96(1H，d，J＝5.4Hz)，4.09(1H，brd，J＝7.3Hz)，3.94(2H，m)，3.83(1H，brd，J＝7.3Hz)，3.58(1H，m)，3.45(1H，m)实施例49式(51)所示的化合物
其中Bn代表苄基。
100mg6-苄氧甲基-11，11-二苄氧基-12，13-二氢-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮，1.4g氧化银和0.7g4A分子筛悬浮于40ml无水苯中，将悬浮液加热回流20分钟，然后于10分钟内往其中滴加1-溴-2，3，5-三-O-乙酰基-D-核糖于10ml无水苯中的溶液。再将混合物加热回流3小时，用硅藻土过滤不溶物。
滤液被浓缩至干，残留物溶于100ml乙酸乙酯中，连续用0.2N盐酸，水和饱和盐水洗该溶液，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。残留物溶于氯仿中，用Sephadex LH-20进行柱层析(2.5x20cm)，用氯仿洗脱，含所需产品的流份被浓缩至干，残留物用硅胶进行层析(2.5x25cm)，用甲苯-乙酸乙酯洗脱(3∶1)，含所需产品的流份被浓缩至干，残留物进一步用制备藻层层析法提纯(甲苯-乙酸乙酯＝5∶1，(Rf＝0.6))，得20.8mg6-苄氧甲基-1，11-二苄氧基-12，13-二氢-(β-D-呋喃核糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮。
20.8mg上述化合物溶于2ml单水合肼中，室温搅拌溶液2小时，与30ml乙酸乙酯混合，连续用0.2N盐酸，水和饱和盐水洗混合物，浓缩至干，残留物溶于甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.0x15cm)，用甲醇洗脱。将含所需产品的流份浓缩至干，残残留物再用制备薄层层析法提纯(氯仿-甲醇＝10∶1(Rf＝0.5))，保2.9mg式(51)所示的标题化合物。
Rf值0.5(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)
FAB-MS(m/z)684[M]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.45(1H，s)，8.90(1H，d，J＝0.75Hz)，8.68(1H，d，J＝0.75Hz)，7.18(2H，d，J＝0.75Hz)，7.11(2H，d，J＝0.75Hz)，7.20-7.50(11H，m)，5.35-5.45(5H，m)，5.17(1H，d，J＝0.38Hz)，5.10(1H，d，J＝0.45Hz)，4.98(2H，s)，3.90-4.00(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)实施例50式(52)所示的化合物
33.0mg实施例A所得化合物溶于3mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入8.4ml羟基乙酰肼，于80℃将混合物搅拌2天，浓缩至干，残留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20进行层析(1.5x25cm)用甲醇洗脱，将含所需产品的流份浓缩至干，残余物溶于30ml乙酸乙酯中，用水洗溶液，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩至干，残留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.5x15cm)，用甲醇洗脱，含所需产品的流份被浓缩至干，得29.0mg式(52)所示的标题化合物。
FAB-MS(m/z)593[M+H]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.00(1H，s)，10.55(1H，s)，10.41(1H，s)，10.02(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，t，J＝7.8Hz)，7.04(3H，m)，5.88(1H，t，J＝7.0Hz)，5.41(1H，d，J＝6.2Hz)，5.35(1H，br)，5.20(1H，d，J＝6.2Hz)，4.90(1H，d，J＝6.2Hz)，4.16(2H，d，J＝5.7Hz)，4.03(2H，m)，3.74(1H，m)，3.59-3.68(2H，m)，3.39(1H，m)实施例51式(53)所示的化合物
35.0mg实施例A得到的化合物溶于1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入35.0mg草酸乙基肼(ethyl-hydiazine oxalate)和0.5ml饱和碳酸氢钠水溶液。混合物于80℃搅拌1天，浓缩至干，残留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20进行柱层析(1.5x15cm)，用甲醇洗脱，含所需产品的流份浓缩至干，得到20.8mg式(53)所示的标题化合物。
Rf值0.5(硅胶60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展开剂，氯仿∶甲醇∶四氢呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)563[M+H]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.90(1H，s)，10.35(1H，s)，9.96(1H，s)，8.72(1H，d，J＝7.9Hz)，8.54(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17(2H，t，J＝7.9Hz)，7.03(3H，m)，5.72(1H，t，J＝4.8Hz)，5.41(1H，d，J＝6.3Hz)，5.35(1H，t，J＝4.0Hz)，5.21(1H，d，J＝4.0Hz)，4.87(1H，d，J＝6.3Hz)，3.96-4.09(2H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.58-3.67(2H，m)，3.37-3.45(1H，m)，3.07(2H，m)，1.09(3H，t，J＝7.1Hz)实施例5250g实施例5的化合物溶于日本药典中的600g聚乙二醇400溶于400g注射用蒸馏水形成的溶液中。用0.2μm的过滤器过滤除去细菌，按常规方法，把5ml滤液装入洗过并消毒过的小瓶中，将小瓶上塞加盖，得每并中含250mg实施例5的化合物的注射液。用静脉点滴方法给将5-10ml上述注射液(250-500mg实施例5的化合物)用500ml浸剂(如5%葡萄糖)稀释制成点滴剂。
权利要求
1.一种制备式[Ⅰ]所示化合物的方法
其中R1和R2各自表示氢原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基或杂环基(低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基和杂环基可以有1到5个选自下列的取代基羧基，氨基甲酰基，磺基，氨基，氰基，单-低级烷氨基，双-低级烷氨基，羟基和卤原子)，或式-Y-R3基团，而其中Y表示羰基，硫羰基或磺酰基，R3表示氢原子，低级烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，低级烷氧基，肼基，氨基，芳氨基，氨基甲酰基或杂环基(低级烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基和杂环基可以有1到4个选自下列的取代基卤原子，被选择性地保护的羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氰基和低级烷氧羰基，而氨基和氨基甲酰基可各自由被选择性地取代的低级烷基单-或双-取代，其中低级烷基的取代基选自下列基团卤原子，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基和低级烷氧羰基)；或R1和R2结合起来表示低级亚烷基(低级亚烷基可有1到4个选自下列的取代基氨基，单-低级烷氨基，双-低级烷氨基，羟基，羧基和磺酰基)；或R1和R2与它们连接的氮原子结合起来形成杂环基(杂环上可以有被选择性地取代的低级烷基，低级烷基的取代基选自氨基，羟基，羧基和磺基)，G表示戊糖或己糖基，X1和X2各自表示氢原子，卤原子，氨基，单-低级烷氨基，双-低级烷氨基，羟基，低级烷氧基，芳烷氧基，羧基，低级烷氧羰基或低级烷基，或其药学上可接受的盐，该方法包括将式[Ⅱ]或式[Ⅲ]所示化合物或其官能团被保护的衍生物与式[Ⅳ]所示化合物或其R13和R23官能团(如有的话)被保护的衍生物反应
其中Y表示氢原子或被取代或未被取代的低级烷基，而X1，X2和G与权利要求1中相同R13和R23各表示氢原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基或杂环基(低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基和杂环基可以有1到5个选自下列的取代基羧基，氨基甲酰基，磺基，氨基，氰基，单-低级烷氨基，双-低级烷氨基，羟基和卤原子)，或式-Y-R3基团，其中Y表示羰基，硫羰基或磺酰基，R3表示氢原子，低级烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，低级烷氧基，肼基，氨基，芳氨基，氨基甲酰基或杂环基(低级烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基和杂环基可各自有1到4个选自下列的取基卤原子，被选择性地保护的羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氰基和低级烷氧羰基，而氨基和氨基甲酰基可各自由被选择性地取代的低级烷基单一或双一取代，其中低级烷基的取代基选自卤原子，羟基，氨基，羟基，氨基甲酰基和低级烷氧羰基)；或R13和R23与连接它们的氮原子结合起来形成杂环基(杂环上可以有被选择性地取代的低级烷基，低级烷基的取代基选自氨基，羟基，羧基和磺基)；如果需要，可除去产物中的保护基而制备式[Ic]所示化合物
其中R13，R23，X1，X2和G有与上述相同的定义；或者当R13，R23表示氢原子时，将上述式[Ⅰc]化合物或其官能团被保护的衍生物的氨基(
)甲酰化，烷基化，链烯基化，炔基化，芳烷基化，甲氨酰化，硫代甲氨酰化，烷羰基化或磺酰基化；或将上述化合物或衍生物与式(Ⅴ)化合物或其官能团被保护的衍生物缩合，其中R6表示氢原子或羰基，或选择性地有1到4个取代基的低级烷基，低级烷基的取代基选自氨基，单-低级烷氨基，双-低级烷氧基，羟基，羰基和磺基，如果需要，可除去产物上的保护基；或者，当将上述式[Ⅰc]化合物(13和/或R23含有双键时)或它与式[Ⅴ]化合物缩合而制备的化合物或其官能团被保护的衍生物中的双键还原，并且，如果需要，除去产物上的保护基；如果需要的话，可将所得的式[Ⅰ]化合物转变成药学上可接受的盐。
全文摘要
一种制备式[I]所示化合物及其药学上可接受的盐的方法，其中R该化合物有极强的抗肿瘤效果。
文档编号C07H19/23GK1073948SQ92114888
公开日1993年7月7日 申请日期1992年11月28日 优先权日1991年11月29日
发明者小尻胜久, 近藤久雄, 荒川浩治, 大久保满, 须田宽之 申请人:万有制药株式会社