乙酸衍生物的制作方法

专利名称：乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及乙酸衍生物，它们的制备方法，含有这些化合物的药物组合物以及它们在医学中的用途。
糖蛋白复合物Gp Ⅱb/Ⅲa是血小板上血纤维蛋白原的连接位置，它可以调节血小板聚集和血栓形成所需的粘着作用已得到普通地承认。我们现已发现一组非肽类化合物，它们通过阻断血纤维蛋白原与假定的血纤维蛋白原受体Gp Ⅱb/Ⅲa复合物的连接而抑制血纤维蛋白原依赖性血小板聚集。
为此，本发明提供式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物其中
X1和Y1，相同或不同，代表CH或N;
X2代表CH或当X1代表CH时，也可以代表N;
Y2代表N，或当Y1代表N时也可以代表CH;
Z代表N或N+R5;
R1代表氢原子或羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基;
R2代表氢原子或当X1和X2都代表CH时，也可以代表氟，氯或溴原子或C1-4烷基。
R3代表氢原子或当Y1和Y2都代表N时，也可以代表C1-4烷基或羟甲基;
R4代表氢原子或当Z代表N时，R4也可以代表C1-4烷基;
R5代表C1-4烷基或苯基C1-4烷基;
R6代表氢原子或C1-4烷基。
在下式中，术语“环-A-”，“环-B-”，“环-C-”将在后面用于描述式(Ⅰ)的一些环。
可以知道上面所指的用于药物用途的盐是生理上可接受的盐，但是其它盐类可以在例如式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受盐的制剂中找到用途。
本领域技术人员将进一步知道当R2不是氢时式(Ⅰ)化合物至少含有一个手性中心(如式(Ⅰ)中＊所示)并且这些化合物以旋光异构体对的形式(即对映体)存在。本发明包括所有这些异构体及包括外消旋混合物在内的异构体的混合物。
式(Ⅰ)化合物的合适的生理上可接受的盐包括与无机或有机酸形成的酸加成盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，苯甲酸盐，萘甲酸盐，羟萘甲酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，氨基磺酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，戊烯二酸盐，乙酸盐，丙三羧酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐和顺丁烯二酸盐)和无机碱盐例如碱金属盐(例如钠盐)。
式(Ⅰ)化合物的其它盐包括与三氟乙酸形成的盐。
可以理解本发明包括式(Ⅰ)化合物的所有异构体及它们的盐和溶剂化物，包括所有的互变异构和旋光体及其混合物(例如外消旋混合物)。
可以进一步理解的是本发明包括式(Ⅰ)化合物药学上可接受的衍生物。药学上可接受的衍生物是指式(Ⅰ)化合物的任何药学上可接受的酯或盐或这些酯的溶剂化物，或任何其它化合物，该化合物通过给受者施用能够产生(直接或间接)式(Ⅰ)化合物或其活性代谢产物或残余物。
本领域技术人员知道可以将式(Ⅰ)化合物在其任何功能基上进行修饰以得到其药学上可接受的衍生物。这些衍生物中特别有意义的是在羧基或脒功能基上进行修饰的化合物。
这些有趣的化合物包括式(Ⅰ)化合物的羧酸酯，这些酯的例子有C1-6烷基酯，更优选的是C1-3烷基酯，如乙酯。
作为药学上可接受的衍生物的其它有趣的化合物包括式(Ⅰ)化合物的苯甲酰基脒，烷氧羰基脒和二烷氧基氧膦基脒衍生物，它们可以通过脒基的转变来制备。
本领域技术人员知道式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的衍生物可以在一个以上的位置上进行衍生。
本领域技术人员进一步知道式(Ⅰ)的羧酸酯衍生物在式(Ⅰ)化合物的制备中可以用作中间体，或作为式(Ⅰ)的药学上可接受的衍生物，或二者兼而为之。
作为一个基团或其一部分，术语“烷基”指直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。
在式(Ⅰ)化合物中，下面含义是优选的X1和X2均代表CH;
Y1和Y2均代表N;
Z代表N或N+R5，其中R5代表甲基或苄基;
Z最优选代表N;
R1代表氢原子;
R2代表氢，氟或氯原子，或C1-4烷基;
R2最优选代表氢原子;
R4代表氢原子;
R6代表氢原子或甲基;以及R6最优选代表氢原子。
当R2代表氯或溴原子或C1-4烷基时，R2优选在脒功能基的间位。
可以理解本发明包括上面所指的优选及特殊基团的所有组合。
本发明特别优选的化合物是4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
本发明其它优选化合物包括反-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[亚氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[6-(氨基亚氨基甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
反-4-[1-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-4-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基][1，4′-双哌啶]-1′-乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
1′-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基][4，4′-哌啶]-1-乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
反-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-(苯甲基)哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;
顺-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-(苯基甲基)哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;
顺-4-[4-[4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
反-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[亚氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[6-(氨基亚氨基甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
反-4-[1-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-4-哌啶基]-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基][1，4′-双哌啶]-1′-乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸，外消旋混合物或单个对映体的形式，及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
1′-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基][4，4′-二哌啶]-1-乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
反-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;
顺-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;
顺-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[[(乙氧羰基)氨基]亚氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[[(乙氧羰基)氨基]亚氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[亚氨基[(甲氧羰基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[亚氨基[(甲氧羰基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[[(二乙氧基氧膦基)氨基]亚氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[[(二乙基氧膦基)氨基]亚氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[(苯甲酰基氨基)亚氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[4-[(苯甲酰基氨基)亚氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;
4-[4-[5-(氨基亚氨基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;以及4-[4-[5-(氨基亚氨基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌嗪乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
式(Ⅰ)化合物抑制血液血小板的聚积，这一点可以用Born型旋光聚积计在人体凝胶过滤血小板(GFP)上进行研究来加以说明(Born，G.V.，1962，Nature，194，927-929)。
考虑到它们的血纤维蛋白原拮抗剂活性，本发明化合物用于人和兽医医学是有益的，特别用于治疗或预防血栓疾病。血栓疾病的特例在本领域是公知的，包括
血管疾病如心肌梗塞，心致死，绞痛，短暂局部缺血(ischemic)发作和血栓发作，动脉硬化，脉管壁疾病，外周血管疾病，肾病，视网膜病，手术后血栓，肺栓塞，深静脉血栓及视网膜厚静脉血栓。本发明化合物在用于预防器官移植(尤其是心和肾)冠状动脉旁路，外周动脉旁路，血管成形术，血栓溶解和动脉内膜切除术期间及术后并发症是有益的。
本发明化合物也可以用于治疗或预防涉及糖蛋白复合物Gp Ⅱb/Ⅲa或其它氧基哌吲哚受体的其它病症。因此，例如本发明化合物可以加快伤口的愈合及用于治疗骨质疏松症。
本发明化合物也可以用于治疗某些癌病。例如，本发明化合物可用于防止或延缓癌转移。
再者，按照本发明，我们提供了用于人或兽医医学，特别用于治疗或预防血栓疾病的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。
另外，按照本发明，我们提供了式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物在生产用于治疗或预防血栓疾病的药物方面的用途。
还有，按照本发明，我们提供了对患有或易感血栓疾病的人或动物体进行治疗的方法，该方法包括向所说的受治疗者施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。
较好的情况是将式(Ⅰ)化合物与一种或更多种其它治疗剂结合使用。用于辅助治疗的合适试剂的例子包括溶解血栓剂或刺激血栓溶解或纤维蛋白溶解的任何其它化合物及细胞毒性药物。可以理解本发明包括式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受盐或溶剂化物与一种或一种以其它治疗剂结合的用途。
式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受盐和溶剂化物可以方便地以药物组合物的形式给药。因此，作为本发明的另一个方面，我们提供了含有式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物的适用于人或兽医医学的药物组合物。这些组合物可以以常规方式与一种或更多种生理上可接受的载体或赋形剂相混合来使用。
本发明化合物可以制成任何合适形式的制剂来给药。例如，这些化合物可以制成用于局部给药或吸入给药的制剂，或较优选用于口服或肠胃外给药。
对于口服给药，药物组合物可以采用如片剂、胶囊、粉剂、溶液、糖浆或悬浮液的形式，它们与可接受的赋形剂按常规方法制备。
对于胃肠外给药，药物组合物可以是注射剂或连续输注剂(如静脉内，血管内或皮下)。组合物可以采用在油性或水溶性赋形剂中的悬浮液，溶液或乳液形式并可以含有配剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。用于注射给药，它们可以采用单位剂量形式或优选加入防腐剂的多剂量形式。
此外对于肠胃外给药，活性组份与合适的赋形剂重新组合成粉剂。
本发明化合物也可以制成贮存制剂。这种长期作用的制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给药。因此，例如，本发明化合物可以与合适的聚合或亲水材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或作为微量溶解的衍生物例如微量溶解盐。
如上所述，本发明化合物也可以与其它治疗剂混合使用。因此，从进一步的考虑，本发明提供了一种混合剂，它含有式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物以及另一种治疗剂，特别是血栓溶解剂。
上面所指的混合剂可以方便地以药物制剂的形式使用，这种药物制剂含有上面限定的混合剂及药学上可接受的载体或赋形剂，它包括在本发明的另一个方面。这种混合剂的单个组份可以以单独或混合的药物制剂连续地或同时给药。
当式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受盐或溶剂化物与第二种对相同病情具有抵抗活性的治疗剂混合使用时，每种化合物的剂量与当化合物单独使用时的不同。合适的剂量很容易被本领域技术人员确定。
用于人体治疗的式(Ⅰ)化合物的推荐日剂量为0.01mg/kg至30mg/kg，它们可以以1到4个剂量方便地给药。所用的精确剂量将取决于病人的年龄及状况以及给药途径。因此，例如0.1mg/kg至10mg/kg的日剂量对于全身给药是合适的。
合适的制备式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物的方法在下面加以描述。在下面的式子中，除非另外声明，X1，X2，Y1，Y2，Z，R1，R2，R3，R4，R5和R6如上面式(Ⅰ)中定义;RP代表保护基;Hal代表卤素，例如溴。
因此，按照第一个方法(A)，其中R1代表氢原子的式(Ⅰ)化合物可以从式(Ⅱ)化合物通过将所说的式(Ⅱ)化合物用合适的烷化剂处理，再在升高的温度下(如回流)在一种合适溶剂例如醇溶剂(如甲醇)中与氨源(如乙酸铵)反应，随后除去羧酸保护基来制备。
烷化作用(如乙基化)可以在室温下在一种合适的溶剂(如二氯甲烷)中用一种适当的三烷基氧鎓盐(如三乙基氧鎓四氟硼酸盐)方便地进行。此外，烷化作用(如甲基化或苄基化)可以在升高的温度下(如回流)在一种合适的溶剂如酮(如丙酮)中用烷基或苄基卤化物(如碘甲烷)方便地进行。我们知道当烷基化是用C1-4烷基或苯基C1-4烷基卤化物进行时，也可以得到其中Z代表N+R5的化合物。
按照进一步的方法(B)，其中R1代表羟基的式(Ⅰ)化合物可以从式(Ⅲ)化合物
或其被保护衍生物来制备，具体步骤是在合适碱如碱或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钾)或醇盐如叔丁醇钾的存在下在一种溶剂如醇(如甲醇或叔丁醇)中将所说的式(Ⅲ)化合物用羟胺或其酸加成盐(如盐酸羟胺)处理。然后，如果需要除去存在的保护基，当使用碳酸盐或碳酸氢盐时，与羟胺或其酸加成盐的反应可以在升高的温度(如回流)下方便地进行。当使用醇盐时，反应可以在约20°到80℃的温度范围内方便地进行。
按照进一步的方法(C)，其中R1代表羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式(Ⅰ)化合物可以通过下面步骤方便地制备，即将式(Ⅱ)化合物用上面方法(A)中描述的合适的烷化剂处理，然后将在此生成的硫代亚胺酸盐(thioimiclate)与胺R1NH2(其中R1代表羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)反应，随后除去羧酸保护基。与胺R1NH2的反应可以在合适的溶剂如醇(如甲醇)或醚(如四氢呋喃)中在升高的温度下方便地完成。
按照进一步的方法(D)，式(Ⅰ)化合物也可以通过下面步骤制备，即在酸性条件下，将后面的式(Ⅳ)化合物与醇(如乙醇)反应，然后分别在上面方法(A)或(C)中所描述的条件下或在室温下将所得的亚胺酸盐用氨源(如乙酸铵)或胺R1NH2(其中R1是羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)处理，随后除去羧酸保护基。
按照另一个方法(E)，式(Ⅰ)化合物可以用其它式(Ⅰ)化合物作为前体通过互相转化来制备。因此，例如，R1代表氢原子的式(Ⅰ)化合物可以在一种溶剂如醇(如乙醇)或乙酸中优选在乙酸酐的存在下将R1代表羟基的相应的式(Ⅰ)化合物催化氢化来制备。合适的催化剂包括Reney镍或常规的钯，铂或铑催化剂。
按照另一个方法(F)，R1是氢，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基且环-C-代表
的式(Ⅰ)化合物可以通过下列步骤方便地制备，即在加压及铂催化剂(如PtO2)存在下将式(Ⅻ)化合物
(其中R1是氢，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)氢化，随后除去羧酸保护基。该反应可以在一种溶剂如醇(如乙醇)中并任意地在一种酸如盐酸的存在下方便地进行。
制备式(Ⅰ)化合物的另一个方法(G)包括将式(Ⅰ)化合物的被保护衍生物去保护。该方法的具体例子是式(Ⅰ)化合物可以从式(Ⅰ)化合物的被羧基保护的衍生物来制备。
合适的羧基保护基包括如W.Green所著“Pro-tective Groups in Organic Syntheris”第二版(John Wiley和Sons，1991)中所描述的那些，它也描述了除去这些基团的方法。具体的羧酸保护基包括如羧酸酯基，如羧酸烷基或芳烷基酯，例如酯官能团中的烷基或芳烷基部分可以是甲基，乙基，叔丁基，甲氧甲基，苄基，二苯甲基，三苯甲基或对一硝基苄基。当酯是非支链烷基(如甲基)酯时，去保护可以在酸水解的条件下进行，如用盐酸。叔丁基或三苯甲基酯基可以在中等酸水解的条件下除去，例如在室温下用甲酸或三氟乙酸或用盐酸的乙酸。苄基，二苯甲基和硝基苄基酯基可以在金属催化剂(如钯)的存在下通过氢解除去。
当需要式(Ⅰ)化合物的一个特殊的异构体时，例如这里该化合物是季铵盐，所需的异构体可以通过将上面方法(A)-(G)的最终产物或在所说的方法的最终去保护步骤之前用制备性高效液相色谱(h.p.l.c)来分离。
式(Ⅱ)化合物可以从式(Ⅳ)化合物
通过将所说的式(Ⅳ)化合物用硫化氢处理来制备。该反应可以在一种溶剂如二甲基甲酰胺或吡啶中在一种有机碱如胺(如三乙胺)的存在下方便地完成。
未保护的式(Ⅲ)化合物也可以按照上面方法(E)所述方法通过除去羧酸保护基RP从式(Ⅳ)化合物制得。
其中环-C-代表
的式(Ⅳ)化合物可以按照上面方法(A)所述方法通过烷化作用从其中环-C-代表
的相应的式(Ⅳ)化合物制得。
其中环-B-代表
及环-C-代表
的式(Ⅳ)化合物可以通过在还原条件下将式(Ⅴ)化合物
与式(Ⅵ)化合物
反应来制备。
因此，例如，可以将式(Ⅴ)及(Ⅵ)化合物的混合物在合适的酸存在下在合适的溶剂中在约室温下用一种还原剂如金属硼氢化物处理。该还原反应可以在溶剂如醇(如甲醇)中在酸(如盐酸)的存在下用氰基硼氢化钠并最好与分子筛一起方便地进行。此外，该还原反应可以用三乙酰氧基硼氢化钠在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中在酸(如乙酸)的存在下进行。
式(Ⅵ)化合物可以从被C1-4烷基任意取代的N-保护(如N-苄基保护)哌啶-4-酮通过除去保护基并随后在合适碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钾)的存在下在溶剂如腈(如乙腈)中在升高的温度(如回流)下用试剂HalvHR6CO2RP处理来制备。当保护基是芳烷基如苄基时，保护基的除去可以在合适过渡金属催化剂如钯催化剂(如Pd(OH)2)的存在下通过氢解来进行。
其中环-B-代表
的式(Ⅳ)化合物可以通过在碱如碱或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸氢钠)的存在下在合适的溶剂如质子惰性极性溶剂(如二甲基甲酰胺，乙腈或二甲亚砜)中并方便地在升高的温度下将式(Ⅶ)化合物
与式(Ⅷ)化合物
进行反应来制备。
式(Ⅷ)化合物可以从式(Ⅵ)化合物通过下列反应制得，即在还原条件例如上面所述的式(Ⅴ)及式(Ⅵ)化合物之间的反应条件下将所说的式(Ⅵ)化合物与合适的被任意保护(如N-苄基保护)的哌嗪衍生物进行反应，随后，如果需要，用常规条件如上面所述例子除去任何存在的N-保护基。
其中环-B-代表
的式(Ⅳ)化合物可以从式(Ⅸ)化合物
通过在制备式(Ⅵ)化合物所述的条件下将所说的式(Ⅸ)化合物用试剂HalCHR6CO2RP处理来制备。
式(Ⅸ)化合物可以在上面由式(Ⅶ)化合物制备式(Ⅳ)化合物中所述的条件下通过将式(Ⅶ)化合物与式(Ⅹ)化合物
进行反应来制备。其中R4是氢的式(Ⅹ)化合物是已知化合物，R4是烷基的式(Ⅹ)化合物可以通过式(Ⅺ)化合物的氢化来制备。
式(Ⅺ)化合物最好在合适过渡金属催化剂如钯催化剂[如四(三苯基膦)钯(O)]和合适碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钠)的存在下通过4-卤代吡啶衍生物与4-吡啶基硼酸的反应来制备。该反应可以在溶剂如醚水溶液(如1，2-乙二醇二甲醚水溶液)中方便地进行。
上面其中R1是氢的式(Ⅻ)化合物可以在上面所述由式(Ⅳ)化合物经过式(Ⅱ)化合物制备式(Ⅰ)化合物的条件下从式(ⅩⅢ)化合物制得。
其中R1是C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式(Ⅻ)化合物也可以在上面方法(C)或(D)所述条件下从式(ⅩⅢ)化合物制得。
式(ⅩⅢ)化合物可以在上面所述制备式(Ⅵ)化合物的条件下通过用试剂HalCHR6CO2RP处理式(ⅩⅣ)化合物制得，
只是该反应可在没有碱的情况下方便地进行。
其中环-B-代表
的式(ⅩⅣ)化合物可以在溶剂如醇(如丁醇)中将式(Ⅴ)化合物与合适的4-卤代吡啶进行反应来制备。
其中环-B-代表
的式(ⅩⅣ)化合物可以在上面所述式(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物之间反应的条件下将式(Ⅶ)化合物与式(ⅩⅤ)化合物来进行反应来制备。
式(ⅩⅤ)化合物可以在上面所述从式(Ⅶ)化合物制备式(Ⅳ)化合物的条件下将合适的4-卤代吡啶与合适的哌嗪反应来制备。
其中环-B-代表
的式(Ⅴ)化合物可以通过在碱性条件下将哌嗪
与式(Ⅶ)化合物反应来制备。合适的碱包括碱或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸钾。该反应可以在溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在升高的温度(如100°-200℃)下方便地进行。
其中环-B-代表
的式(Ⅴ)化合物可以在合适的还原条件下由式(ⅩⅥ)化合物
制得。很方便地，将式(ⅩⅥ)化合物在醇溶剂(如乙醇)或卤代烃(如二氯甲烷)中在升高的温度下用溴化苄处理得到式(ⅩⅦ)的盐
例如用硼氢化物还原剂如硼氢化钠在合适的溶剂如醇(如乙醇)或二甲基甲酰胺或其混合物中将其还原得到式(ⅩⅧ)化合物
将式(ⅩⅧ)化合物除去苄基并还原双键得到所需的式(Ⅴ)化合物。苄基的除去可以通过在钯催化剂如Pd(OH)2一碳的存在下氢解或在碱如“质子海绵”的存在下与氯甲酸1-氯乙酯反应随后用甲醇处理方便地进行。双键的还原可以在铂催化剂如铂-碳或氧化铂或钯催化剂如氢氧化钯-碳的存在下并任意地在酸(如盐酸)的存在下通过氢化方便地进行。
其中环-C-代表
的式(Ⅳ)化合物可以在上面所述还原和氢化式(ⅩⅦ)和(ⅩⅧ)化合物的条件下将式(ⅩⅢ)化合物还原并氢化来制备。
式(ⅩⅥ)化合物可以通过下列步骤制备，即在常规条件下将式(Ⅶ)化合物转化成相应的式(ⅩⅨ)的硼酸，
然后在上面所述的制备式(Ⅺ)化合物的条件下将所说的式(ⅩⅨ)化合物与4-卤代吡啶如4-溴吡啶反应。
式(ⅩⅥ)化合物也可以通过在前面所述硼酸偶合的条件下将其中Hal是溴的合适的式(Ⅶ)化合物与式(ⅩⅩ)的化合物反应来制备。
式(ⅩⅩ)化合物是W.J.Thompson等人在J.Org.Chem.，1988，53，2052中描述过的已知化合物。
式(Ⅶ)既是已知化合物也可以用常规的化学方法从已知的式(Ⅶ)化合物制备。
式(Ⅰ)化合物或其中环-A-代表C1-4烷基取代苯基的中间体可以通过其中环-A-代表溴取代苯基的相应化合物的修饰方便地制备。因此，例如，溴取代的中间体可以在钯催化剂如1-氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(Ⅱ)的存在下用锌试剂RZnBr(其中R是C1-4烷基)处理。烷化作用也可以在钯催化剂如双(三苯基膦)苄基氯化钯的存在下用锡试剂R4Sn(其中R是C1-4烷基)进行。
其中环-B-代表
的式(Ⅳ)化合物也可以通过在上面所述制备式(Ⅵ)化合物的条件下将式(ⅩⅪ)化合物
用试剂HalCHR6CO2RP处理来制备。
式(ⅩⅪ)化合物可以通过下列步骤制备，即在还原条件(例如如上面所述式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物之间的反应)下将式(Ⅴ)化合物与N-保护的哌啶-4-酮，任意被C1-4烷基取代，进行反应，然后除去N-保护基。合适的保护基包括-CO2AlK(其中AlK是烷基如叔丁基)或芳烷基如苄基。前面的保护基可以通过酸解(如在约室温下用三氟乙酸)除去，后面的可以在上面所述从式(ⅩⅧ)化合物中除去苄基的条件下除去。
其中环-A-代表
的式(Ⅳ)化合物可以通过在钯催化剂[如四(三苯基膦)钯(O)]的存在下将相应的式(ⅩⅫ)的卤代化合物
用合适的无机腈如氰化钠处理来制备。该反应可以在溶剂如芳烃(如甲苯)中并最好在氧化铝的存在下在升高的温度下方便地进行。
式(ⅩⅫ)化合物可以通过将2，5-二卤代吡啶(如2，5-二溴吡啶)与式(Ⅷ)化合物或式(ⅩⅩⅢ)进行反应来制备，这是比较合适的。
该反应可以在上面所述式(Ⅶ)及(Ⅷ)化合物间反应的条件下方便地进行。
其中环-A-代表
的式(Ⅸ)化合物可以用上面所述由式(ⅩⅫ)化合物制备式(Ⅳ)化合物的方法从式(ⅩⅩⅣ)化合物
方便地制备。
式(ⅩⅩⅣ)化合物可以在上面所述式(Ⅶ)及(Ⅷ)化合物间反应的条件下通过将2，5-二卤代吡啶(如2，5-二溴吡啶)与式(Ⅹ)化合物反应来制备。
其中环-A-代表
和环-B-代表
的式(ⅩⅣ)化合物可以用上面所述由式(ⅩⅫ)化合物制备式(Ⅳ)化合物的方法从式(ⅩⅩⅤ)化合物
来制备。
式(ⅩⅩⅤ)化合物可以在上面所述式(Ⅶ)及(Ⅷ)化合物间反应的条件下通过2，5-二卤代吡啶(如2，5-二溴吡啶)与式(ⅩⅤ)化合物的反应来制备。
其中环-A-代表
及环-B-代表
的式(Ⅴ)化合物可以用上面所述由式(ⅩⅫ)化合物制备式(Ⅳ)化合物的方法从式(ⅩⅩⅥ)化合物制得。
式(ⅩⅩⅥ)化合物可以在上面所述式(Ⅶ)及式(Ⅷ)化合物间反应的条件下通过将2，5-二卤代吡啶(如2，5-二溴吡啶)与合适的哌嗪衍生物反应来制备。
式(ⅩⅩⅢ)化合物可以在上面所述制备式(Ⅵ)化合物的条件下通过将式(Ⅹ)化合物用试剂HalCHR6CO2RP处理来制备。
其中环-A-代表
的式(ⅩⅥ)化合物可以按照上面所述使用式(ⅩⅫ)化合物的方法从式(ⅩⅩⅦ)化合物
通过将所说的化合物与合适的无机腈反应方便地制备。
式(ⅩⅩⅦ)化合物可以在前面所述硼酸偶合的条件下通过2，5-二卤代吡啶(如2，5-二溴吡啶)与式(ⅩⅩ)化合物的反应来制备。
上面所述的卤代吡啶和二卤代吡啶在本领域中是已知的。烷基取代的卤代吡啶也是已知化合物，它们在Chem.Pharm.Bull.1988，36，2244和J.Het.Chem.，1988，25，81中已做过描述，或者它们可以按照其中所描述的方法加以制备。
本领域技术人员会知道上面所描述的某些用于制备式(Ⅰ)化合物或其中的中间体的方法不能用于某些可能的环及取代基的结合。
本领域技术人员也会知道对于上面所述的某些方法产品所需的立体化学既可以通过用旋光纯起始物质开始又可以通过在合成的任何方便阶段拆分外消旋混合物来获得。
最终产品，中间体或起始物质的拆分可以用任何本领域已知的合适方法进行，参见例如ELEliel的“Stereochemistry of Carbon Compounds”(McGraw Hill，1962)及SHWilen的“Tables of Resolving Agents”。
上面所述的某些中间体是新化合物，可以理解这里所有的新中间体构成了本发明的另一个方面。式(Ⅳ)化合物是关键中间体并代表了本发明的一个特殊方面。
很方便地，式(Ⅰ)化合物在处理之后以酸加成盐如三氟乙酸盐加以分离。式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸加成盐可以用常规的方法从相应的三氟乙酸盐通过离子交换加以制备，例如用碱如氢氧化钠水溶液中和三氟乙酸盐，随后加入合适的有机或无机酸。式(Ⅰ)化合物的无机碱盐也可以通过加入合适的强碱如氢化钠从相应的三氟乙酸盐制得。
式(Ⅰ)化合物的溶剂化物(如水合物)可以在上面提到的方法步骤之一的处理过程中生成。
下面的制备例和实施例说明了本说明但在任何方面不限制本发明。所有的温度是℃。薄层色谱(T.l.C)在二氧化硅板上进行。系统A是二氯甲烷-乙醇-0.880氨。系统B是二氯甲烷-乙醇-0.880氨。制备性高效液相色谱(h.p.l.c)用Dynamax 60A C188μM25cm×41.4mmid柱进行，用混合溶剂(ⅰ)在水中的0.1%三氟乙酸及(ⅱ)在乙腈中的0.05%三氟乙酸洗脱。分析h.p.l.c用Dynamax60AC188μM25cm×4.6mmid.柱进行，用如制备性h.p.l.c的洗脱剂。
中间体14-哌啶酮盐酸化物将N-苄基-4-哌啶酮(10g)溶解在无水乙醇(100ml)，用稀盐酸(2N，29ml)处理并在室温下，在Pearlmann催化剂(1g)上加压氢化18h。通过“hyflo”过滤除去催化剂并真空除去溶剂得到标题化合物(8.59g)。
T.l.C.SiO2(系统B 9550.5)Rf 0.33。
中间体24-氧杂-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体1(8.5g)悬浮在乙腈(100ml)中并用2-溴乙酸叔丁酯(11.1ml)和碳酸钾(17.3g)处理。将混合物加热回流24h。真空除去溶剂并将残余物分配在水(250ml)和乙酸乙酯(3×250ml)之间。将有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到黄色油状标题化合物(12.1g)。
T.l.C.SiO2(系统B 9550.5)Rf 0.65。
中间体34-(1-哌嗪基)苄腈在氮气及搅拌下，将4-氯苄腈(16.5g)与在二甲亚砜(300ml)中的哌嗪(31g)和碳酸钠(26.1g)一起在180℃下加热20h。将混合物倒入水(1.2l)中并用氯仿萃取(3×500ml)。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到黄色油状标题化合物(23.6g)。
T.l.C.SiO2(系统A83.5151.5)Rf 0.55。
中间体44-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体3(3g)的甲醇(100ml)溶液用中间体2(6.84g)，在乙醇(5ml)中的1M氯化氢和3分子筛(约2.5g)处理。加入氰基硼氢化钠(1.06g)并将混合物在室温下搅拌48h。真空除去溶剂并将残余的固体分配在水(25ml)和二氯甲烷(150ml)之间并过滤。分出滤液层并将水溶液层用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发得到一种黄色油。用Merck 9385硅胶通过快速柱色谱纯化并用系统B(9640.4)洗脱得到白色固体状标题化合物(5.46g)。
h.p.L.C.分析(梯度分布在25分钟内10-90%(ⅱ))RT11.2分。
中间体5(4-氰基苯基)硼酸将正一丁基锂的己烷溶液(1.58M;383ml)在大约-100°和氮气下滴加到搅拌的4-溴苄腈(100g)的新蒸馏的四氢呋喃(1.9L)的溶液中。50分钟内加完并在-97°和-96°滴加三异丙基硼酸盐(140ml)之前，保持温度在约-100°共15分钟。1小时内加完并在约-97°继续搅拌2.5小时。将混合物允许升至-10°，并在10分钟内滴加盐酸(2M;352ml)。将反应混合物倒入水(1L)中，并进行相分离。将有机相用水(1L)和饱和盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到白色固体状标题化合物(60.0g)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)7.82，7.96(4H，AA′BB′，芳香族)，8.45(2H，br.s，OH)。
中间体64-(4-吡啶基)苄腈将中间体5(6g)，4-溴吡啶盐酸盐(9.93g)，碳酸钠(18g)和四(三苯基膦)钯(O)(2.36g)的水(70ml)和1，2-乙二醇，二甲醚(140ml)的混合物在氮气下加热回流20小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物在水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)中分配。将水相用乙酸乙酯(300ml)萃取，将合并的有机相用水(300ml)和饱和盐水(300ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到米色固体。将其用干柱快速硅胶(Merck 7736)色谱法纯化，先后用二氯甲烷和系统A(9640.4)洗脱得到无色固体状标题化合物(3.47g)。
T.l.c SiO2(系统A9550.5)Rf0.5。
中间体74-(4-氰基苯基)-1-(苯基甲基)溴化吡啶鎓(a)将中间体6(7.62g)和溴化苄(5.6ml)的无水乙醇(200ml)的混合物在氮气下加热回流4天。进一步加入等量的溴化苄(1.4ml)，并将反应物再加热回流20小时。将反应混合物冷却至室温，并真空除去溶剂。将残余物用己烷和乙酸乙酯的混合物(31，200ml)研磨得到淡棕色固体状标题化合物(12.5g)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)5.9(2H，S，CH2ph)，7.4-7.7(5H，m，CH2ph)，8.16，8.27，8.64，9.38(8H，2xAA′BB′，芳香族)。
(b)将中间体6(8.41g)和溴化苄(7.7ml)的无水二氯甲烷(80ml)的混合物在氮气下加热回流5小时。将混合物冷却至室温并真空除去溶剂。将固化残余物用己烷(100ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物研磨。滤出固体并用己烷(200ml)洗涤得到无色固体状标题化合物(13.6g)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)5.9(2H，S;CH2ph)，7.4-7.7(5H，m，CH2ph)，8.16，8.27，8.64，9.38(8H，2xAA′BB′;芳香族)。
中间体84-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]苄腈将中间体7(12.4g)在无水乙醇(250ml)和无水二甲基甲酰胺(50ml)混合物中的溶液在氮气下冷却至约0°。在10分钟内分批加入硼氢化钠(2.68g)。将温度再保持约0°15分钟。将反应混合物升至室温并在氮气下继续搅拌18小时。真空除去溶剂，将黑色残余物预先吸收在硅胶(Merck 7734)上，并用硅胶(Merck 9385)柱过滤，用系统A(9820.2)洗脱，蒸发溶剂得到一种棕色油。将这种油在无水乙醇(250ml)中用20%氢氧化钯-碳(1∶1水糊，2g)在室温和压力下氢化36小时。将反应混合物用hyflo过滤，并真空除去溶剂得到一种棕色油。将其用干柱快速硅胶(Merck 7736)色谱法进行纯化，用己烷∶二氯甲烷∶己醇∶0.880氨(100∶50∶1∶0.1和50∶50∶1∶0.1)洗脱得到黄色油状标题化合物(4.5g)。
T.l.c SiO2(系统A98∶2∶0.2)Rf 0.75。
中间体94-(-4-哌啶基)苄腈(a)将中间体8(1.13g)和2M盐酸水溶液(2ml)的无水乙醇(150ml)溶液用20%氢氧化钯-碳(1∶1水糊;285mg)在室温和压力下氢化21小时。将混合物用hyflo过滤，真空除去溶剂并将固体残余物在乙酸乙酯(100ml)和碳酸钠(2N;100ml)中分配。用乙酸乙酯(100ml)萃取水相，将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到无色油状标题化合物(547mg)。
T.l.c SiO2(系统A95∶5∶0.5)，Rf 0.1。
(b)将中间体8(4.6g)和1，8-双(二甲氨基)萘(0.36g)的无水1，2-二氯乙烷(80ml)溶液冷却至约0°并用1-氯乙基氯甲酸酯(5.4ml)处理5分钟。将反应混合物在氮气下加热回流4小时，冷至室温，并真空浓缩。加入甲醇(80ml)并将混合物加热回流4小时。将反应物冷却至室温并真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(200ml)和碳酸钠(2N;200ml)中分配。用乙酸乙酯(200ml)萃取水相，将合并的有机相用饱和盐水(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到一种红色固体。将其用快速硅胶(Merck 9385)柱色谱法纯化，用系统A(95∶5∶0.5和90∶10∶1)洗脱得到淡棕色固体状标题化合物(1.49g)。
T.l.c SiO2(系统A98∶2∶0.2)Rf 0.2。
中间体104-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体4(1g)溶解在二甲基甲酰胺(60ml)中并用三乙胺(1.09ml)处理。在烧瓶被塞好之前将硫化氢气体鼓入溶液20分钟，并在室温搅拌3天。将混合物倒入2N碳酸钠(250ml)中并用二氯甲烷(3×300ml)萃取。将合并的有机相用盐水/水(1∶1)(4×300ml)和盐水(250ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空蒸发得到黄色固体状标题化合物(630mg)。h.p.l.c分析(梯度分布在25分钟内10-99%(ⅱ)RT10.3分钟。
中间体114-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将在甲醇(300ml)中的1-苄基哌嗪(8.56g)和中间体2(10.3g)用1M氯化氢的乙醇(50ml)和3个分子筛(5g)处理。将混合物在室温搅拌并在5分钟内分批加入氰基硼氢化钠(3.1g)。将混合物在21°搅拌40小时，用hyflo过滤并真空蒸发。将残余物在水(150ml)和乙酸乙酯(200ml)中分配，将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余物用快速硅胶(Merck 9385)色谱法纯化，用系统B(95∶5∶0.2)作洗脱剂，得到无色晶体状标题化合物(7.80g)。
T.l.c SiO2(系统B 89∶10∶1)Rf 0.4。
中间体124-(1-哌嗪基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体11(7.29g)溶解在乙醇(200ml)中，并先后加入1M氯化氢的乙醇(45ml)和水(10ml)。将该溶液加到预一氢化的20%氢氧化钯-碳(3.1g)的乙醇(50ml)中，并在室温和压力下氢化24小时(吸收440ml)。用hyflo过滤混合物并真空蒸发。将在水(50ml)中的残余物用2M碳酸钠碱化至PH＞11，并真空除去水。将残余物用氯仿-甲醇(1∶1，200ml)研磨，并真空蒸发滤液。将残余物溶解在氯仿(100ml)中，再过滤并真空蒸发得到无色固体状标题化合物(5.6g)。
T.l.c SiO2(系统A 29∶10∶1)Rf 0.23。
中间体134-[4-(6-氰基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将2-氰基-5-溴吡啶(1.0g)和中间体12(1.08g)溶解在二甲亚砜(60ml)和水(10ml)中，加入碳酸氢钠(0.5g)，将溶液在氮气下在120°搅拌17小时。将混合物倒入乙酸乙酯(250ml)中，用水(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余物用快速硅胶(Merck 9385)色谱法纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱，以便除去起始原料。进一步用系统B(95∶5∶0.5)洗脱得到无色固体状标题化合物(407mg)。
T.l.c SiO2(系统B 90∶10∶1)Rf 0.4。
中间体144-[4-[6-(氨基硫代甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体13(401mg)溶解在二甲基甲酰胺(50ml)和三乙胺(5ml)中，将硫化氢气体通过0.5小时。将深绿色溶液在21°搅拌2天后倒入2M碳酸钠(100ml)和乙酸乙酯(150ml)中。过滤混合物并将水相进一步用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余物用己烷-乙醚(3∶1，20ml)研磨得到黄色固体状标题化合物(145mg)。
T.l.c SiO2(系统B 90∶10∶1)Rf 0.4。
中间体154-(3-甲基-1-哌嗪基)苄腈将4-氟苄腈(6.06g)，2-甲基哌嗪(5.0g)和碳酸钾(6.93g)的无水二甲基甲酰胺(50ml)混合物在100°加热2小时。将冷却的悬浮液倒入水(200ml)和二乙醚(100ml)中。用乙醚(5×50ml)萃取水相。将合并的乙醚萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发得到一种油。将其用快速硅胶(Merck 9385)色谱法纯化，用系统A(100∶8∶1)作洗脱剂得到一种澄清油状标题化合物(5.75g)。
T.l.c SiO2(系统A 100∶8∶1)Rf 0.25。
中间体164-[4-(4-氰基苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将乙酰氯(0.796g)小心加到无水甲醇(50ml)中。将中间体2(2.34g)和中间体15(2.0g)的甲醇(10ml)加到该溶液中。加入活化的3分子筛(10g)并将悬浮液在室温搅拌1小时。小心加入氰基硼氢化钠(0.63g)并将混合物在室温搅拌24小时。加入第二份氰基硼氢化钠(0.063g)并将混合物进一步搅拌18小时。将悬浮液用hyflo过滤并减压蒸发滤液。将残余物在乙酸乙酯(100ml)和8%碳酸氢钠(100ml)中分配。用乙酸乙酯(50m)萃取水相。蒸发干燥(MgSO4)过的有机萃取液得到一种油，将其用硅胶(Merck 9385)色谱法纯化，用乙酸乙酯-甲醇(19∶1)作洗脱剂得到白色固体状标题化合物(0.53g)。
T.l.c SiO2(乙酸乙酯-甲醇 19∶1)Rf 0.24。
中间体174-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体16(543mg)溶解在二甲基甲酰胺(80ml)-三乙胺(5ml)中，并将硫化氢气体通过0.5小时。将深绿色溶液在21°搅拌65小时然后真空除去大部分二甲基甲酰胺。将残余物在2M碳酸钠(100ml)和乙酸乙酯(200ml)中分配。过滤混合物，将有机相滤液干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余物用己烷-乙醚(2∶1，25ml)研磨得到黄色固体状标题化合物(540mg)。
T.l.c SiO2(系统B 89∶10∶1)Rf 0.33。
中间体184-([4，4′-双哌啶]-1-基)苄腈将4，4′-双哌啶二盐酸化物(3.2g)溶解在二甲亚砜(80ml)中，加入碳酸钾(5g)并将混合物在130°加热20分钟。加入4-氟苄腈(0.93g)并将混合物在氮气下在130°搅拌16小时。冷却混合物，加入乙酸乙酯(250ml)并将混合物用hyflo过滤。加入水(200ml)并分离有机相。用乙酸乙酯(100ml)再萃取水相，将合并的萃取液用水(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到无色固体标题化合物(1.17g)。
T.l.c SiO2(系统A 29∶10∶1)Rf 0.20。
中间体191′-(4-氰基苯基)[4，4′-双哌啶]-1-乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体18(1.17g)的二甲基甲酰胺(50ml)用碳酸钾(1.2g)和溴乙酸叔丁酯(0.8ml)处理并将混合物在100°加热16小时。真空除去大部分二甲基甲酰胺并将残余物在乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)中分配。干燥(Na2SO4)有机相并真空蒸发。过滤残余物的二氯甲烷(15ml)并真空蒸发得到无色固体状标题化合物(749mg)。
T.l.c搀入三乙胺的SiO2(己烷-乙酸乙酯 1∶1)Rf 0.24。
中间体201′-[4-(氨基硫代甲基)苯基][4，4′-双哌啶]-1-乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体19(745mg)的二甲基甲酰胺(80ml)用三乙胺(5ml)处理并将硫化氢气体通过30分钟。将溶液在21°搅拌65小时并真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(200ml)和2M碳酸钠(100ml)中分配并过滤。将滤出的固体与甲醇(50ml)加热回流0.5小时，冷却并过滤。将滤液和乙酸乙酯部分(上面的)合并，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。用己烷-乙醚(1∶1，20ml)研磨得到标题化合物(437mg)。
T.l.c.搀入三乙胺的SiO2(二氯甲烷-甲醇9∶1)Rf 0.5。
中间体214-(4-氰基苯基)[1，4′-双哌啶]-1′-乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体9(1.49g)，中间体2(1.88g)，乙酰氯(142μl)和活化的3分子筛(7.3g)的无水甲醇(80ml)混合物在氮气下在室温搅拌18小时。加入氰基硼氢化钠(0.51g)并将反应混合物在氮气下在室温搅拌22小时。用hyflo过滤混合物并真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(150ml)和碳酸氢钠(150ml)中分配。用乙酸乙酯(150ml)萃取水相并将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到一种红色油。将其用快速硅胶(Sorbsil C60，20-40μM)柱色谱法纯化，用系统A(98∶2∶0.2和97∶3∶0.3)洗脱得到无色固体状标题化合物(0.424g)。
T.l.c SiO2(系统A 98∶2∶0.2)Rf 0.35。
中间体22
4-[4-(氨基硫代甲基)苯基][1，4′-双哌啶]-1′-乙酸1，1-二甲基乙酯将硫化氢气体鼓入中间体21(0.420g)和三乙胺(5ml)的无水吡啶(25ml)溶液30分钟。将反应混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物用己烷∶二乙醚(3∶1)研磨，过滤后得到淡黄色固体状标题化合物(0.317g)。
T.l.c SiO2(系统B 90∶10∶1)Rf 0.15。
中间体233-溴-4-(1-哌嗪基)苄腈将3-溴-4-氟苄脂(20.0g)与哌嗪(25.8g)和碳酸钠(21.2g)的二甲亚砜(250ml)在氮气下在120°加热搅拌15小时。将冷却的混合物倒入水(1升)中并用二氯甲烷(3×500ml)萃取。用水(3×500ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发得到黄色固体状标题化合物(26.6g)。
T.l.c SiO2(系统A 95∶5∶0.5)Rf 0.15。
中间体244-[4-(2-溴-4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-1哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体2(10.0g)的甲醇(130ml)溶液先后用乙酰氯(942mg)和中间体23(12.5g)处理。先后加入3
分子筛(4g)和氰基硼氢化钠(2.95g)并将混合物在室温搅拌18小时。过滤反应混合物并用甲醇(50ml)洗涤滤饼。真空浓缩滤液得到浅黄色固体，将其在乙酸乙酯(200ml)和8%碳酸氢钠(200ml)中分配。干燥(Na2SO4)有机萃取液，在硅胶(Merck 9385)上浓缩，并用快速色谱法用系统B(97∶3∶0.3)洗脱得到黄色固体状标题化合物(4.18g)。
h.p.l.c分析(梯度分布在25分钟内10-90%(ⅱ))RT12.9分钟。
中间体254-[4-[4-(氨基硫代甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体24(1g)溶解在吡啶(50ml)中并用三乙胺(0.9ml)处理。在烧瓶被塞好之前将硫化氢气体鼓入溶液25分钟。
真空除去溶剂得到一种黄色油，将其用乙醚/己烷(1∶1)研磨得到黄色固体状标题化合物(1.05g)。
h.p.l.c分析(梯度分布在25分钟内10-90%(ⅱ))RT12.2分钟。
中间体264-[4-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯，三氟乙酸盐将中间体24(1g)悬浮在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(40ml)中并用四甲基锡(0.34ml)和四(三苯基膦)钯(O)(250mg)处理。将混合物在65°加热18小时，倒入水中并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将有机相用水(4×150ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发得到一种黄色油，将其用制备性h.p.l.c(梯度分布12分钟内10-35%(ⅱ)和35%(ⅱ)等浓(isocratic)6分钟)纯化，RT17.0分钟后，得到白色固体状标题化合物(395mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布在25分钟内10-90%(ⅱ))RT12.3分钟。
中间体274-[4-[4-(氨基硫代甲基)-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐将中间体26(395mg)溶解在吡啶(20ml)中，用三乙胺(0.37ml)处理并将硫化氢气体鼓入溶液20分钟。将烧瓶塞好并在室温搅拌24小时。真空除去溶剂得到橙色胶状标题化合物(540mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ))RT11.7分钟。
中间体284-氧-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯将4-哌啶酮单水合物盐酸化物(25g)和二甲氨基吡啶(2g)的乙腈(500ml)和三乙胺(100ml)的混合物在冰浴中冷却并用碳酸氢二叔丁酯(35.5g)处理。将混合物在氮气下在室温搅拌过夜。真空除去乙腈并将残余物在乙酸乙酯(400ml)和1N盐酸(400ml)中分配。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水相。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水(400ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到白色晶状固体的标题化合物(15.9g)。
T.l.c SiO2(己烷-乙酸乙酯1∶1)Rf0.4。
中间体294-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯将中间体28(15.9g)和中间体3(14.95g)的无水四氢呋喃(500ml)溶液用冰醋酸(4.6ml)和三乙酸基硼氢化钠(22g)处理。将反应物在氮气下在室温搅拌4.5小时。真空浓缩混合物并将残余物在2N碳酸钠(500ml)和乙酸乙酯(500ml)中分配。用乙酸乙酯(2×500ml)萃取水相。将合并的有机萃取液用盐水(750ml)洗涤并真空除去溶剂得到灰白色固体。将其用快速硅胶(Merck 9385)色谱法纯化，用含有2%三乙胺的二氯甲烷-甲醇(100∶1)洗脱得到白色固体状标题化合物(19.2g)。
T.l.c SiO2(系统B 90∶10∶1)Rf 0.67。
中间体304-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]苄腈三氟乙酸盐将中间体29(17.3)在三氟乙酸(100ml)和蒸馏水(10ml)中在氮气下在室温搅拌4.25小时。真空浓缩反应混合物并将残余物用乙醚研磨而纯化。滤出所得白色固体并干燥得到标题化合物(24.0g)。
分析值C，44.6;H，4.62;N，9.69;
C16H22N42.6C2HF3O理论值C，44.9;H，4.37;N，9.88%。
中间体314-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸乙酯将中间体30(6g)，2-溴丙酸乙酯(1.5ml)和碳酸钾(5.88g)的乙腈(150ml)的混合物在氮气下加热回流5小时。真空除去乙腈并将残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)中分配。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取水相并将合并的有机萃取液洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到慢慢结晶的黄色油状标题化合物(4.0g)。
T.l.c SiO2(系统A 95∶5∶0.5)Rf 0.27。
中间体324-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸乙酯将硫化氢气体通过中间体31(4g)和三乙胺(10ml)的吡啶(70ml)溶液30分钟。将容器塞好并将混合物在室温搅拌3天。真空除去吡啶并将残余物用乙醚(150ml)研磨得到黄色粉末状标题化合物(3.05g)。
T.l.c SiO2(系统A 95∶5∶0.5)Rf＝0.05。
中间体33顺-4-[4-[3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基]苄腈将中间体3(6.22g)与1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(6.83g)和三乙酸基硼氢化钠(9.2g)的含有冰醋酸(5.67ml)的二氯甲烷(150ml)一起在氮气下在室温搅拌19小时。将混合物加热回流21小时，冷却并用8%碳酸氢钠水溶液(150ml)处理。用二氯甲烷(2×70ml)萃取水相，并将有机相用8%NaHCO3水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到奶油色固体状标题化合物(11.7g)。
T.l.c SiO2(系统A 95∶5∶0.5)Rf 0.7。
中间体34顺-4-[4-(3-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]苄腈将中间体33(11.3g)与氯甲酸1-氯乙酯(6.52ml)的1，2-二氯乙烷(300ml)在氮气及搅拌下加热回流2小时。加入甲醇(80ml)，继续加热回流1小时。蒸除溶剂并将残余物用无水乙醚(3×80ml)研磨，过滤并干燥(8.71g)。将其用热乙醇(200ml)研磨，接着冷却，过滤并干燥残余物得到白色固体状标题化合物(5.25g)。
T.l.c SiO2(系统A，78∶20∶2)Rf 0.2。
中间体35顺-4-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体34(2.0g)与溴乙酸叔丁酯(1.03ml)和无水碳酸钾(1.47g)的无水乙腈(50ml)在氮气及搅拌下加热回流18小时。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯(3×50ml)和水(100ml)中分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到淡棕色固体状标题化合物(1.9g)。
T.l.c SiO2(系统A，89∶10∶1)Rf 0.9。
中间体361-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪将2，5-二溴吡啶(11.7g)，哌嗪(8.5g)，碳酸钾(6.9g)和二甲亚砜(100ml)的混合物在氮气及搅拌下在140°加热24小时。加入乙酸乙酯(400ml)并将混合物用水(3×150ml)，盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余物用硅胶(Merck 9385)柱色谱法纯化，用系统B(70∶30∶1)洗脱得到无色固体状标题化合物(7.64g)。
熔点72-74℃。
中间体376-(1-哌嗪基)-3-吡啶腈将中间体36(2g)与氰化铜(1)(1.79g)的N-甲基-2-吡咯烷酮(6ml)在180°加热24小时。加入氨溶液(20ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。合并的有机萃取液用水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物用快速硅胶(Merck 9385)柱色谱法纯化，用系统A，94∶6∶0.6洗脱得到奶油色固体状标题化合物(0.330g)。
T.l.c.(系统A，90∶10∶1)Rf 0.45。
中间体384-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体37(0.131g)，中间体2(0.35g)，乙酸(0.1ml)和三乙酸基硼氢化钠(0.35g)的四氢呋喃(15ml)在氮气下在室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯(50ml)和碳酸钠溶液(2N，10ml)中分配。干燥(MgSO4)有机相，真空蒸发并将残余物用硅胶(Merck 9385)柱色谱法纯化，用系统A96∶4∶0.4洗脱得到奶油色固体状标题化合物(0.39g)。
T.l.c(系统A，95∶5∶0.5)Rf 0.3。
实施例1(a)反-4-[4-[4-氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸盐(b)顺-4-[4-[4-氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸盐将中间体10(624mg)溶解在丙酮(170ml)中并用甲基碘(0.927ml)处理。将混合物加热回流21/2小时，真空除去溶剂得到一种黄色固体，将其溶解在甲醇(120ml)中并用乙酸铵(345mg)处理。将混合物在60°加热6小时。真空除去溶剂得到一种黄色固体，将其用制备性h.p.l.c(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等浓8分钟)纯化，RT16.5分钟后得到白色粉末状标题化合物(a)(65mg)，质谱[MH+]416，和RT17.0分钟后得到淡粉红色粉末状标题化合物(b)(100mg)，也具有质谱[MH+]416。
实施例24-[4-[4-氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯在18°将叔-丁醇钾(0.123g)加到搅拌着的中间体4(0.384g)和羟基胺盐酸化物(0.076g)的叔-丁醇(15ml)的混合物中。加热18小时后，将残余物在热乙酸乙酯(50ml)和热4%碳酸氢钠(50ml)中分配。用热乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相。将合并的有机萃取液在硅胶(Merck 7734)上蒸发。将干燥的载体加到硅胶(Merck 7734)柱上并用系统A(100∶8∶1)洗脱。收集适当的洗脱液并蒸发产生白色固体状标题化合物(0.11g)。
T.l.c.SiO2(系统A 100∶8∶1)Rf 0.19和0.24。
实施例34-[4-[4-[亚氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐将甲基碘(0.85ml)加到搅拌着的中间体10(3.0g)的丙酮(200ml)的悬浮液中，并将混合物加热回流3小时。真空除去溶剂并将残余物溶解在甲醇(200ml)中。加入三氟乙胺(1.15ml)并将混合物在氮气下在约60°加热5小时。真空除去溶剂得到一种黄色泡沫，将其用制备性h.p.l.c(梯度分布18分钟内10-70%(ⅱ)纯化，RT11.07分钟后得到白色粉末状标题化合物(182mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ)RT9.63分钟。
实施例44-[4-[6-(氨基亚氨基甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐将中间体14(154mg)的丙酮(25ml)用碘甲烷(30μl)处理并加热回流1.5小时。再加入碘甲烷(20μl)，再加热回流2小时后，将溶液匀化，真空除去溶剂，将残余物溶解在甲醇(25ml)中，加入乙酸铵(300mg)。将溶液加热回流8小时并真空蒸发。将残余物用制备性h.p.l.c(20%(ⅱ)等浓)纯化得到无色固体状标题化合物(46mg)。h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ))RT8.6分钟。
实施例54-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐将中间体17(540mg)的丙酮(25ml)用碘甲烷(100μl)处理，加热回流4小时，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在甲醇(25ml)中，加入乙酸铵(0.5g)，将溶液在回流下搅拌8小时，并真空蒸发溶剂。将残余物用制备性h.p.l.c(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等浓8分钟)纯化得到无色固体状标题化合物。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ))RT9.3分钟。
实施例6反-4-[1-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-4-哌啶基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸盐将中间体20(433mg)的丙酮(25ml)用碘甲烷(70μl)处理并将混合物加热回流3小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在甲醇(25ml)中，并加入乙酸铵(0.5g)。将混合物加热回流8小时，冷却并真空蒸发。用梯度制备性h.p.l.c(梯度分布9分钟内10-40%(ⅱ)和40%(ⅱ)等浓9分钟)得到无色固体状标题化合物(61mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ)RT11.7分钟。
实施例7
4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基][1，4′-双哌啶]-1′-乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐将中间体22(317mg)和碘甲烷(130μl)的丙酮(30ml)在氮气下加热回流7小时。真空浓缩混合物并将残余物再溶解在甲醇(30ml)中。加入乙酸铵(176mg)并将混合物在氮气下在60°加热7小时。冷却后，真空蒸发溶剂得到一种棕色残余物，将其用制备性h.p.l.c(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等浓8分钟)纯化，RT15.9分钟后，得到黄色晶状固体标题化合物(88mg)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)1.5(9H，s，tBu)，1.9-2.4(8H，m，CH2S)，2.9-3.7(10H，Zxm，N-CH2S，N-CH，Ar-CH)，4.05(2H，brm，N-CH2CO2tBu)，7.48(2H，1/2AA′BB′，芳香族CH5)，7.85(2H，1/2AA′BB′，芳香族CH5)，9.15，9.3(4H，Zxbrs，脒NH)，10.2(1H.brs，HO2CCF3)实施例84-[4-[4-(氨基亚胺基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将实施例2(0.209g)和10%钯-碳(0.1g)的冰醋酸(20ml)的混合物在氢气氛下搅拌2天。过滤悬浮液和减压蒸发滤液。将残余物在氯仿(25ml)和2N碳酸钠(50ml)中分配。用氯仿(25ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并蒸发得到一种奶油色固体。将其用硅胶(Merck 7734)色谱法纯化，用系统A(10∶8∶1)作洗脱剂得到奶油色粉末状标题化合物(0.09g)，具有h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ))RT8.65分钟。
实施例94-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐将中间体25(1.05g)溶解在丙酮(70ml)中并用甲基碘(0.20ml)处理。将混合物加热回流5小时并真空除去溶剂得到一种黄色固体，将其溶解在甲醇(50ml)中并用乙酸铵(488mg)处理。将混合物在60°加热6小时并真空除去溶剂得到一种黄色固体。将其由制备性h.p.l.c(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)等浓8分钟)纯化，RT16.3分钟后得到白色固体状标题化合物(105mg)。
质谱[MH]+481。
实施例104-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐将中间体27(540mg)与甲基碘(43μl)的丙酮(50ml)加热回流3小时，真空除去溶剂得到一种橙色油，将其溶在甲醇(50ml)中，用乙酸铵(163mg)处理并在60°加热6小时。除去溶剂得到一种橙色油，将其用制备性h.p.l.c(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等浓8分钟)纯化，RT16.5分钟后得到奶油色固体状标题化合物(100mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ))RT9.24分钟。
实施例114-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸乙酯将甲基碘(0.35ml)加到搅拌着的中间体32(2g)的丙酮(100ml)悬浮液中，并将混合物在氮气下加热回流2.5小时。加入更多的甲基碘(0.35ml)并将混合物加热回流1小时。蒸发丙酮，将残余物溶解在甲醇(100ml)中，并用乙酸铵(1.52g)处理。将混合物加热回流6小时并真空除去甲醇得到一种黄色泡沫。将泡沫溶解在乙腈(10ml)，水(15ml)和甲醇(5ml)中，并用制备性h.p.l.c(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等浓8分钟)纯化，RT13.4分钟后得到白色固体状标题化合物(1.45g)。
分析值 C，40.0;H，4.3;N，8.0;
C21H33N5O24.5C2HF3O2理论值C，40.0;H，4.2;N，7.8%。
实施例121′-4-(氨基亚氨基甲基)苯基][4，4′-双哌啶]-1-乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体20(940mg)悬浮在丙酮(40ml)中并加入碘甲烷(70μl)。将混合物搅拌回流15小时，进一步用碘甲烷(70μl)处理并再加热回流1小时。再加入一定量的碘甲烷(50μl)，将混合物再加热回流1小时。真空除去丙酮并将残余物的甲醇(60ml)用乙酸铵(1.5g)处理，进一步加热回流8小时，并真空蒸发溶剂。用制备性h.p.l.c(梯度分布18分钟内10-70%(ⅱ)纯化得到粗产品(740mg)。进一步用快速硅胶(Merck 9385，65g)色谱法纯化，用系统B(19∶10∶1)洗脱得到无色固体状标题化合物(108mg)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)8.9和8.52(4H，2xbrs，脒NH)。7.7 7.05(4H，AA′BB′，芳香族CH′S)4.03(2H brd，芳香族-N-CH2;平伏的)，3.33(2Hs，NCH2-COO)，3.05和2.8(2H brs+4H brt，其余-CH2N)，2.1(2H brm，2x-CH)和1，9-0.9(8Hm，其余)。
实施例13(a)反-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-(苯基甲基)哌啶鎓三氟乙酸盐(b)顺-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-(苯基甲基)哌啶鎓三氟乙酸盐将中间体10(1.84g)溶解在丙酮(100ml)中，用溴化苄(1.57ml)处理并加热回流18小时。真空除去溶剂得到一种黄色固体，将其溶解在甲醇(100ml)中并用乙酸铵(1.02g)处理。将混合物在60℃加热6小时，蒸发溶解得到一种橙色油。将其用制备性h.p.l.c(梯度分布12分钟内10-30%(ⅱ)和30%等浓6分钟)纯化，RT17.1分钟后得到白色固体状标题化合物(a)(32mg)，RT17.3分钟后得到白色固体状标题化合物(b)(92mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ))RT11.9分钟(化合物(a))，RT12.0分钟(化合物(b))。
实施例14顺-4-[4-[4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体35(1.5g)与羟基胺盐酸化物(290mg)和叔-丁醇钾(0.45g)的甲醇(20ml)在氮气下搅拌下加热回流。将羟基胺盐酸化物和叔-丁醇钾分别在0，1.5，3.5和5.5小时后以四个等量分批加入，并将混合物加热回流过夜。将混合物倒入水(120ml)中并滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到白色固体(1.33g)。将该固体用热甲苯(15ml)研磨，趁热过程，用乙醚洗涤并干燥得到白色固体状标题化合物(0.902g)。
T.l.c.SiO2(系统A，89∶10∶1)Rf 0.6。
实施例154-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例8(152mg)用三氟乙酸和水(9∶1，50ml)的混合物处理。在真空除去试剂之前将混合物在室温搅拌20分钟得到粉红色固体状标题化合物(120mg)。
分析值 C，39.6;H，4.5;N，9.2;
C18H27N5O2.3.65C2HF3O2理论值C，39.9;H，4.1;N，9.2%。N.m.r(σ，DMSO)9.03，8.88(4H，2xbrs，NHs)，7.8(2H，1/2AA′BB′，芳香族CHs)，7.2(2H，1/2AA′BB′，芳香族CHs)，3.98(2H，S-CH2-COOH)，2.8-4.0(13H，m，CH2S，被水遮掩)，2.22(2Hbrd，N-CH2-CH2，平伏的)，1.95(2H，brq，N-CH2-CH2，轴向的)。
实施例16(a)反-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-羟基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸盐(b)顺-4-[4-[4-氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸盐。
将实施例1a(58mg)用三氟乙酸和水(9∶1，25ml)处理并将混合物在室温搅拌20分钟。真空除去溶剂得到白色固体状标题化合物(42mg)。
分析值 C，40.2;H，4.6;N，8.6;
C19H30N5O23.75C2HF3O2理论值H，40.4;H，4.3;N，8.9%。N.m.r(σ，MeOD)7.75(2H，1/2AA′BB′，芳香族CHs)，7.16(2H，1/2AA′BB′，芳香族CHs)，4.22(2H，S，N+-CH2-COOH)，3.88(2H，brd，N+-CH2，平伏的)，3.68(5H，m，Ar-N-CH2+N-CH)，3.32-3.42(9H，m+s，N+-CH2，轴向的，N-CH2哌嗪，N-Me)，2.3-2.42(4H，m，NCH2-CH2哌啶)。
将实施例1b(92mg)用三氟乙酸和水(9∶1，25ml)的混合物处理并在室温搅拌25分钟。真空除去溶剂得到淡粉红色固体状标题化合物(49mg)。
分析值 C，41.0;H，4.5;N，9.2;
C19H30N5O23.5C2HF3O2理论值C，41.1;H，4.5;N，9.2%。
实施例174-[4-[4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例2(0.12g)的三氟乙酸(4.51ml)和水(0.5ml)的溶液在室温搅拌5小时。减压蒸发溶液并将残余物用乙酸异丙酯研磨得到米色粉末状标题化合物(0.2g)。
分析值C，42.02;H，5.01;N，9.37;
C18H27N5O3·3C2HF3O2·0.4C5H10O2理论值C，41.95;H，4.60;N，9.41%。
质谱[MH+]362。
实施例184-[4-[4-[亚氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例3(50mg)的三氟乙酸/水(10∶1，22ml)在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂得到泡沫状标题化合物(37mg)。
分析值 C，38.7;H，4.4;N，7.5;
C20H28N5O2F3·3.75C2HF3O2·0.5C2H6O(乙醇)理论值C，39.0;H，4.0;N，8.0%。
h.p.l.c分析(梯度分布18分钟内10-90%(ⅱ)RT5.36分钟。
实施例194-[4-[6-(氨基亚氨基甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例4(44mg)溶解在三氟乙酸-水(9∶1，10ml)中，并且混合物允许放置4小时。真空除去溶剂并将残余物用无水乙醚研磨得到无色固体状标题化合物(42mg)。
分析值 C，37.65;H，4.0;N，9.9;
C17H26N6O2·4C2HF3O2理论值C，37.4;H，3.8;N，10.4%。
实施例204-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例5(252mg)的三氟乙酸-水(9∶1，20ml)允许放置2小时并真空蒸发溶剂。将残余物用无水乙醚(2×5ml)研磨得到标题化合物(232mg)。
分析值 C，43.0;H，5.3;N，8.6;
C19H29N5O2·3.3C2HF3O2·0.5C4H10O(二乙醚)理论值C，42.8;H，4.8;N，9.1%。
质谱[MH+]360.2。
实施例21反-4-[1-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-4-哌啶基]-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸盐将实施例6(60mg)溶解在三氟乙酸-水(9∶1，10ml)中，并将溶液放置4小时。真空除去溶剂并将残余物用无水乙醚(5ml)研磨。用制备性h.p.l.c(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等浓8分钟)纯化，RT13.5分钟后得到无色固体状标题化合物(15mg)。
分析值 C，45.0;H，5.1;N，8.3;
C20H30N4O2·2.9C2HF3O2理论值C，45.0;H，4.8;N，8.1%。
N.m.r(σ，D6-DMSO)8.9和8.6(4H，2xbrs，脒NH′S)，7.73(2H，1/2AA′BB，芳香族CH′S)，7.10(2H，1/2AA′BB，芳香族CH′S)，4.3(2H，S，N-CH2-COOH)，4.05(2H brd，Ar-NCH2平伏的)，3.7(2H，brd，CH2-N-CH2平伏的)，大约3.4(2H，Ar-N-CH2，轴向的一不清楚)，3.2(3H，S，N-CH3)，2.82(2H，brt，CH2-N-CH2轴向的)，2-1.1(10H，m，其余)。
实施例224-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基][1，4′-双哌啶]-1′-乙酸三氟乙酸盐将实施例7(82mg)的三氟乙酸(4.5ml)和水(0.5ml)的混合物在氮气下在室温搅拌3.5小时。真空除去溶剂得到米色固体状标题化合物(67mg)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)1.9-2.4(8H，m，CH2S)，3-4(10H-H2O+2xm，N-CH2S，N-CH，Ar-CH)，4.08(2H，S，NCHCO2H)，7.5(2H，1/2AA′BB′，芳香族CH5)，7.83(2H，1/2AA′BB′，芳香族CHs)，9.25，9.3(4H，2xbrs，脒NHs)，10.3(1H，brs，HO2CCF3)。
质谱[MH+]345。
实施例234-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯三氟乙酸盐将中间体15(0.15g)溶在乙醇(70ml)中并将氯化氢气体鼓入冷却的(冰浴)溶液20分钟，然后将其在室温搅拌过夜。真空除去溶剂产生淡粉红色固体状标题化合物(100mg)。
质谱[MH+]374.2。
分析值 C，39.0;H，4.0;N，7.7;
C20H31N5O2·4.5C2HF3O2理论值C，39.3;H，4.0;N，7.9%。
实施例244-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例9(100mg)用三氟乙酸和水(9∶1，25ml)的混合物处理，并将混合物在室温搅拌2小时。真空除去试剂得到一种粉色油，将其用乙醚研磨得到粉红色固体状标题化合物(80mg)。
分析值C37.3;H，4.0;N，8.7;
C18H26BrN5O2.3.2C2HF3O2理论值C，37.1;H，3.7;N，8.9%。
N.m.r(σ，D6-DMSO)9.1，9.3(4H，2xbrs脒NHs)，8.13(1H，d，芳香族CH)，7.88(1H，dd，芳香族CH)，7.4(1H，d，芳香族CH)，4.0(2H，brs，N-CH2-COOH)，3.2-3.8(13H，m，其余，CH25+CH)，2.28(2H，brd，CH2-CH平伏的)，1.95(2H，brddd，CH2-CH轴向的)。
实施例254-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例10(97mg)用三氟乙酸和水(9∶1，25ml)处理并将混合物在室温搅拌3小时。真空除去试剂得到一种油，将其用乙醚研磨得到白色固体状标题化合物(58mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ)RT3.5分钟。
分析值 C，41.6;H，4.6;N，9.6;
C19H29N5O2.3.3C2HF3O2理论值C，41.8;H，4.4;N，9.5%。
实施例26
4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸将实施例11(1.45g)溶解在2N盐酸(～100ml)中并将混合物在约60°搅拌3天。真空除去溶剂得到粉红色固体状标题化合物(0.98g)。
质谱[MH+]360。
N.m.r(σ，D6-DMSO)1.53(3H，d，Me)，2.28(2H，m，CHCH2(轴向))，2.42(2H，m，CHCH2(平伏的))，3.06-3.72(11H，m，环CH+CH′2S)，4.15(2H，m，CH2N(平伏的))，4.23(1H，q，CH，CO2H)，7.18，7.83(4H，AA′BB′，芳香族)，8.89，9.13(2H，2brs，脒)。
实施例271′-[4-(氨基亚胺基甲基)苯基][4，4′-双哌啶]-1-乙酸，三氟乙酸盐将实施例12(105mg)的三氟乙酸-水(9∶1，15ml)溶液在22℃放置2.5小时。真空除去溶剂，将残余物用制备性h.p.l.c(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等浓8分钟)纯化得到无色固体状标题化合物(27mg)。
质谱[MH+]345.5。分析值C，42.9;H，4.4;N，7.9;
C19H28N4O2.3.25CF3CO2H理论值C，42.8;H，4.4;N，7.8%。
实施例28反-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓三氟乙酸盐将实施例13(a)(30mg)用三氟乙酸和水(1∶1)(10ml)处理，并将混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂得到米色固体状标题化合物(26mg)质谱[MH+]436。
分析值C，45.7;H，4.5;N8.4;
C25H24N5O2.3.5TFA理论值C，46.0;H，4.5;N，8.4%。
实施例29顺-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓三氟乙酸盐将实施例13b(86mg)用三氟乙酸和水(9∶1，10ml)处理，并将混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂得到白色固体状标题化合物(76mg)质谱[MH+]436分析值 C，46.5;H，4.6;N，8.5;
C25H34N5O2.3.25TFA理论值C，46.9;H，4.7;N，8.7%。
实施例30顺-4-[4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸三盐酸盐在氮气下，将乙酸(10ml)和乙酸酐(0.3ml)一起加到实施例14(0.9g)和5%钯-碳(100mg)的混合物中。将混合物在室温和压力下氢化至到停止吸收氢气。通过高流量洗涤的5NHCl过滤混合物，并用5N盐酸(3×100ml)洗涤滤饼。将滤液在氮气下搅拌18小时，得到一种深绿色溶液，将混合物浓缩至约4ml，并加入异丙醇(40ml)，得到一种沉淀，将其滤出，并用异丙醇洗涤得到浅绿色固体(488mg)。将其从约5∶1异丙醇∶水(约30ml)中重结晶得到一种浅灰色粉末状标题化合物(148mg)。
分析值 C，44.1;H，6.9;N，13.4;
C19H29N5O2·3HCl.2.7H2O理论值C，44.1;H，7.3;N 13.5%h.p.l.c分析(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)RT5.6分钟。
实施例314-[4-[4-[[(乙氧羰基)氨基]亚氨基甲基]苯基]1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将氢氧化钠溶液(2N∶3ml)加到实施例8(0.7g)中并将悬浮液蒸发至干。将固体残余物悬浮在无水吡啶(15ml)中并加入氯甲酸乙酯(0.214ml)。1小时后，真空除去溶剂并将残余物用制备性h.p.l.c(梯度分布17分钟内10-45%(ⅱ)纯化，RT12.9分钟后得到米色固体状标题化合物(0.03g)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ))Rt10.8分钟。
实施例324-[4-[4-[[(乙氧羰基)氨基]亚氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例31(0.032g)的三氟乙酸(6ml)和水(1ml)的溶液在氮气下在室温搅拌5小时。蒸发溶剂得到白色固体状标题化合物(0.025g)。
分析值 C，37.3;H，3.6;N，6.8;
C21H31N5O4.4.8CF3CO2H理论值C，37.7;H，3.7;N7.1%。
质谱[MH+]418实施例334-[4-[4-[亚氨基[(甲氧羰基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将实施例8(0.4g)的无水二氯甲烷(50ml)的溶液先后用氯甲酸甲酯(0.05ml)和氢氧化钠溶液(0.1N 26.4ml)处理，并将混合物剧烈搅拌20分钟。分离有机相，干燥(MgSO4)并蒸发产生黄色固体状标题化合物(0.3g)。
T.l.c(系统A，90∶10∶1)RT0.7。
实施例344-[4-[4-[亚氨基[(甲氧羰基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例33(0，4g)溶解在三氟乙酸(18ml)和水(3ml)中，并将混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩混合物并将残余物用制备性h.p.l.c(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)和20(ⅱ)等浓8分钟)纯化，Rt12分钟后得到米色固体状标题化合物(0.22g)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ))Rt3.55。
质谱[MH+]404实施例354-[4-[4-[[二乙氧基氧膦基)氨基]亚氨基甲基]苯基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将氢氧化钠溶液(2N，20ml)加到实施例8(0.9g)中并将溶液蒸发至干。先后将二甲基甲酰胺(10ml)和氰基磷酸二乙酯(0.264ml)加到固体残余物中，并将溶液在室温搅拌15小时。过滤溶液并真空蒸发滤液得到红色油状标题化合物(0.6g)。
质谱[MH+]538。
实施例364-[4-[4-[(二乙基氧膦基)氨基]亚氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例35(0.6g)在三氟乙酸(9ml)和水(1ml)中在室温搅拌2小时。真空浓缩混合物并将残余物用制备性h.p.l.c(梯度分布17分钟内5-40%(ⅱ)纯化，RT14.4分钟后得到泡沫状标题化合物(0.12g)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ)RT7.9分钟。
质谱[MH+]482实施例374-[4-[4-[(苯甲酰基氨基)亚氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将实施例8(0.3g)的二氯甲烷(20ml)用苯甲酰氯(27μl)和氢氧化钠溶液(0.1N，14ml)处理，接着剧烈搅拌2小时。分离有机相，干燥(MgSO4)，并真空蒸发产生一种黄色残余物，将其用制备性h.p.l.c(梯度分布17分钟内10-55%(ⅱ))纯化，RT13.1分钟后得到黄色固体状标题化合物(0.11g)。
质谱[NH+]506
实施例384-[4-[4-[(苯甲酰基氨基)亚氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将实施例37(0.1g)溶解在三氟乙酸(10ml)和水(1ml)中并将混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂得到一种黄色油，将其用制备性h.p.l.c(梯度分布11分钟内10-50%(ⅱ)纯化，RT11.1分钟后得到奶油色固体状标题化合物(0.07g)。
分析值 C，44.6;H，4.1;N，8.0;
C25H31N5O34CF3CO2理论值C，44.5;H，4.0;N，7.9%。
h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ)RT11.2分钟。
实施例394-[4-[5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯将中间体38(0.35)的甲醇(20ml)用4份叔丁醇钾(0.058g)和羟基胺盐酸化物(0.036g)每隔2小时处理一次同时在氮气下将混合物加热回流，当最后一份被加完后，将混合物加热回流8小时。冷却溶液，加入水(10ml)，滤出产品并真空干燥得到白色固体状标题化合物(0.25g)。
T.l.c(系统A，90∶10∶1)Rf0.4。
实施例404-[4-[5-(氨基亚氨基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐将实施例39(0.23g)，乙酐(78μl)和10%钯-碳(50mg)的冰醋酸(6ml)的混合物在室温和压力下氢化1小时。滤除催化剂并真空蒸发滤液。用制备性h.p.l.c(梯度分布17分钟内10-50%(ⅱ))纯化，RT10.8分钟后得到白色固体状标题化合物(0.12g)。
质谱[MH+]402实施例414-[4-[5-(氨基亚氨基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐将中间体40(0.1g)与三氟乙酸(9ml)和水(1ml)在室温搅拌1.5小时。真空除去溶剂得到油状残余物，将其用制备性h.p.l.c(梯度分布10分钟内5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等浓8分钟)纯化，Rt13.0分钟后得到白色固体状标题化合物(0.02g)。
质谱[MH+]347h.p.l.c分析(梯度分布25分钟内10-90%(ⅱ))RT4.12分钟。
实施例42生物数据根据下列方法测定本发明化合物抑制血小板聚集，从志愿者获得柠檬酸化全血(1份3.8%柠檬酸三钠9份血)，至少在收集前10天没有药物治疗。将血样用0.1mM阿司匹灵和0.05μM前列环素培养，然后在1000g离心4分钟(20℃)。将富集血浆的血小板(PRP)上清液在1300g进一步离心10分钟(20°)以沉淀血小板。弃去上清液并用一种生理盐溶液(HEPES 5mM，NaHCO3，12mM，NaCl 140mM，KH2PO40.74mM，D-葡萄糖5.6mM，KCl2.82mM和BSA 20g/l，PH7.4)洗涤固体颗粒以除去残余的血浆。洗完后，将固体颗粒再悬浮在生理盐溶液中，然后装到琼脂糖CL-2B柱上，该柱在室温下用生理盐溶液预平衡。空白柱用血小板(GFP)洗脱并用缓冲液将血小板稀释到约3000，000血小板/μl。将纯化的人体纤维蛋白原(Kinght L.C.等人，1981 Thromb Haemostasis，46(3)，593-596)加到最终浓度为0.5mg/ml以及Ca2+和Mg2+分别在1mM和0.5mM。将试验化合物在GFP中在37℃培养5分钟并将血小板聚集剂腺苷二磷酸(ADP)加到最终浓度为1×10-5M。该化合物的效力可以用IC50值表达，其中IC50值被定义为对血小板聚集产生50%抑制所需化合物的浓度。
以下是获得的本发明化合物的IC50值化合物实施例号 IC50(nM)15 3716a 4417 566218 31619 7620 7121 4122 7123 1623324 34225 56926 177
27 3228 3829 35430 2332 333234 159936 268338 126941 30实施例43药学实施例一片剂(a)发明化合物 5.0mg乳糖 95.0mg微晶纤维素 90.0mg交联聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg硬脂酸镁 2.0mg压片重量 200.0mg将本发明化合物，微晶纤维素，乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮用500微米筛子筛并用适当的混合器进行混合。将硬脂酸镁用一个250微米的筛子筛并与活性混合物混合。将上述混合物用适当的压片机压成片剂。
b)发明化合物 5.0mg乳糖 165.0mg预先成胶状的淀粉 20.0mg交联聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg硬脂酸镁 2.0mg压片重量 200.0mg将本发明化合物，乳糖和预先成胶状的淀粉一起混合并用水使其成颗粒。将湿物质干燥并磨细。将硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮用一个250微米的筛子过滤并与上述颗粒混合。将所得混合物用适当压片机压成片剂。
实施例44药学实施例-胶囊a)发明化合物 5.0mg预先成胶状的淀粉 193.0mg硬脂酸镁 2.0mg填充重量 200.0mg将本发明化合物和预先成胶状的淀粉用一个50微米网眼筛子过筛，一起混合并用硬脂酸镁润滑，(用一个250微米筛子筛)。将上述混合物装入适当尺寸的硬质凝胶胶囊中。
b)发明化合物 5.0mg乳糖 177.0mg
聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg交联聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg硬脂酸镁 2.0mg填充重量 200.0mg将本发明化合物和乳糖一起混合并用聚乙烯吡咯烷酮溶液使其成颗粒。将湿物质干燥并磨细。将硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮用一个250微米筛子过筛并与上述颗粒混合。将所得混合物装入适当尺寸的硬质凝胶胶囊中。
实施例45药学实施例-糖浆(a)发明化合物 5.0mg羟丙基甲基纤维素 45.0mg羟基苯甲酸丙酯 1.5mg羟基苯甲酸丁酯 0.75mg糖精钠 5.0mg山梨糖醇溶液 1.0ml适当缓冲剂 适量适当香料 适量纯化水至 10ml将羟基丙基甲基纤维素分散在一部分热纯化水和羟基苯甲酸酯中，溶液允许冷却至室温。将糖精钠香料和山梨糖醇溶液加到大体积溶液中。将发明化合物溶解在其余部分水中并加到上述大体积溶液中。加入适当的缓冲剂以控制PH在最稳定范围内。将溶液补足体积，过滤并装入适当容器中。
实施例46药学实施例-注射剂%W/V发明化合物 1.00注射BP水 至100.0将氯化钠加入溶液以调节溶液的张力，并用稀酸或碱或添加适当的缓冲盐调节PH值以便使本发明化合物溶液达到最稳定。也可以包括抗氧剂和金属螯合盐。
制备溶液，使其澄清并装入适当尺寸的针剂瓶中，通过玻璃熔化使其封口。将注射液用可接受循环之一在一个高压灭菌器中通过加热进行灭菌。或者用过滤将溶液灭菌并在无菌条件下装入无菌针剂瓶中。溶液可以在氮气惰性气氛下包装。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物和其可药用的衍生物及其盐和溶剂化物
其中X1和Y1可以相同或不同，代表CH或N；X2代表CH或当X1代表CH时，也可以代表N；Y2代表N或当Y1代表N时，也可以代表CH；Z代表N或N+R5；R1代表氢原子或羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基；R2代表氢原子或当X1和X2都代表CH时，也可以代表氟，氯或溴原子或C1-4烷基；R3代表氢原子或当Y1和Y2都代表N时，也可以代表C1-4烷基或羟甲基；R4代表氢原子或当Z代表N时，R4也可以代表C1-4烷基；R5代表C1-4烷基或苯基C1-4烷基；R6代表氢原子或C1-4烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中X1和X2均代表CH。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中Y1和Y2均代表N。
4.按照权利要求1至3任一项的化合物，其中Z代表N或N+C1-4烷基。
5.按照权利要求1至4任一项的化合物，其中Z代表N。
6.按照权利要求1至5任一项的化合物，其中R1代表氢原子。
7.按照权利要求1至6任一项的化合物，其中R2，R3和R4分别代表氢原子。
8.按照权利要求1至7任一项的化合物，其中R6代表氢原子。
9.按照权利要求1的化合物，其中X1和X2均代表CH;Y1，Y2和Z代表N;且R1，R2，R3，R4和R6代表氢原子。
10.4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
11.反-4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-〔2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基〕-1-甲基哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔氨基(羟基亚氨基)甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔亚氨基〔(2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔6-(氨基亚氨基甲基)-3-吡啶基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-2-甲基-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;反-4-〔1-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-4-哌啶基〕-1-〔2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基〕-1-甲基哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕〔1，4′-双哌啶〕-1′-乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)-2-溴苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)-2-甲基苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-α-甲基-1-哌啶乙酸乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;1′-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕〔4，4′-哌啶〕-1-乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;反-4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-〔2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基〕-1-(苯基甲基)哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;顺-4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-〔2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基〕-1-(苯基甲基)哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;顺-4-〔4-〔4-〔氨基(羟基亚氨基)甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-3-甲基-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;反-4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔氨基(羟基亚氨基)甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(亚氨基〔(2，2，2-三氟乙基)氨基〕甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔6-(氨基亚氨基甲基)-3-吡啶基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-2-甲基-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;反-4-〔1-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-4-哌啶基〕-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕〔1，4′-双哌啶〕-1′-乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)-2-溴苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)-2-甲基苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-α-甲基-1-哌啶乙酸，以外消旋混合物或单个对映体的形式存在，及其生理上可接受的盐和溶剂化物;1′-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕〔4，4′-双哌啶〕-1-乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;反-4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;顺-4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-(2-羟基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓盐，包括其生理上可接受的盐和溶剂化物;顺-4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-3-甲基-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔〔(乙氧羰基)氨基〕亚氨基甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔〔(乙氧羰基)氨基〕亚氨基甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔亚氨基〔(甲氧羰基)氨基〕甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔亚氨基〔(甲氧羰基)氨基〕甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔〔(二乙氧基氧膦基)氨基〕亚氨基甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔〔(二乙基氧羰基)氨基〕亚氨基甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔(苯甲酰基氨基)亚氨基甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔4-〔(苯甲酰基氨基)亚氨基甲基〕苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔5-〔氨基(羟基亚氨基)甲基〕-2-吡啶基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;4-〔4-〔5-(氨基亚氨基甲基)-2-吡啶基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物;以及4-〔4-〔5-(氨基亚氨基甲基)-2-吡啶基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
12.按照权利要求1至11任一项的化合物，其中式(Ⅰ)化合物是以盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，苯甲酸盐，萘甲酸盐，羟基萘甲酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，氨基磺酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，戊烯二酸盐，乙酸盐，丙三羧酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，顺丁烯二酸盐或钠盐的形式存在。
13.一种制备如权利要求1至12任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物的方法，它包括(A)制备其中R1代表氢原子的式(Ⅰ)化合物，包括将式(Ⅱ)化合物烷基化
(其中RP代表保护基)，随后与氨源反应;或(B)制备其中R1代表羟基的式(Ⅰ)化合物，包括将式(Ⅲ)化合物或其被保护的衍生物
用羟胺或其酸加成盐处理;或(C)制备其中Rk代表羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式(Ⅰ)化合物，包括从式(Ⅱ)化合物生成硫代亚胺酸盐，随后与胺R1NH2(其中R1代表羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)反应;或(D)从式(Ⅳ)化合物生成亚氨酸盐，
其中RP代表保护基)，随后用氨源或胺R1NH2(其中R1是羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)处理;或(E)将式(Ⅰ)化合物互相转化为另一个式(Ⅰ)化合物;或(F)制备其中R1代表氢，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基且Z代表N的式(Ⅰ)化合物，包括氢化式(Ⅻ)化合物
(其中R1是氢，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基);或(G)任意地从被保护的式(Ⅰ)衍生物中除去任何保护基;并在任何方法(A)至(G)之后以任意步骤生成可药用的衍生物，生成盐并进行拆分。
14.一种药物组合物，它包含按权利要求1至12任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种生理上可接受的载体或赋形剂。
15.用于人或兽医药的按权利要求1至12任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。
16.按权利要求1至12任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗或预防血栓疾病的药物的应用。
17.一种治疗患有或易感血栓疾病的人或动物体的方法，该方法包括对所述受治疗者给药有效量的按权利要求1至12任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的乙酸衍生物及其药学上可接受的衍生物，盐和溶剂化物。该化合物能抑制血纤维蛋白质依赖性血液血小板聚集。
文档编号C07D211/26GK1090273SQ9310114
公开日1994年8月3日 申请日期1993年1月21日 优先权日1992年1月16日
发明者B·波特, C·D·埃尔德雷德, H·A·凯利, J·R·惠特克罗夫特 申请人:格拉克索公司