专利名称：前手性烯烃的环氧化方法，用于该方法的催化剂和制造该种催化剂的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及由烯烃制备环氧化物，特别是富集手性环氧化物的新方法，在这种方法中使用的一些新催化剂以及与此方法有关的化合物。
WO91/14694叙述了一些如下式(I)的催化剂 其中M是过渡金属离子，A是一个阴离子，n是0、1或2。X1或X2中至少有一个选自甲硅烷基、芳基、仲烷基和叔烷基；X3或X4中至少有一个选自同上基团。Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6分别独立地选自氢、卤素、烷基、芳基、甲硅基和带有杂原子如烷氧基和卤素的烷基。另外，R1、R2、R3和R4中至少有一个选自第一组即H、CH3、C2H5和伯烷基；再有，如果R1选自所述第一组，则R2和R3选自第二组即芳基、含杂原子的芳基、仲烷基和叔烷基。如果R2选自所述第一组，则R1和R4选自所述第二组。如果R3选自所述第一组，则R1和R4选自所述第二组。如果R4选自所述第一组，则R2和R3选自所述第二组。据叙述，这种催化剂可用于对前手性烯烃进行对映选择性环氧化。
此外，WO91/14694还叙述了一些如下标为式(IA)的通式所表示的催化剂 此处，M定义为过渡金属离子，A是一个阴离子；n是3、4、5或6；X1或X2中至少有一个选自芳基、伯烷基、仲烷基、叔烷基和杂原子；X3或X4中至少有一个选自芳基、伯烷基、仲烷基、叔烷基和杂原子的基团；Y1或Y2中至少有一个选自芳基、伯烷基、仲烷基、叔烷基和杂原子的基团；Y4或Y5中至少有一个选自芳基、伯烷基、仲烷基、叔烷基和杂原子；Y3和Y6各独立地选自氢和伯烷基；R1和R4相互呈反式；R1和R4中至少有一个选自伯烷基和氢；而且在(C)n部分中的碳上有选自氢、烷基、芳基和杂原子的取代基。
据叙述，这样的催化剂可用于对称选择性环氧化前手性烯烃。此类催化剂属于先有技术已知的“Salen催化剂”这一类。
共同未决国际专利申请号PCT/GB93/01666(现在是国际专利申请，出版号WO94/03271也公开了一系列Salen催化剂，其结构上与式(I)不同，具有通式(II)的结构 在式中M是过渡金属离子；A是如果需要时的抗衡离子；
r.s和t各独立地为0至3，而且r+s+t在1～3的范围内；Ra、Rb、Rc各独立地为氢或CH2OR＇，这里R＇是氢或有机基团；B和E各独立地为氧、CH2、NRd，其中Rd是烷基、氢、烷基羰基或芳基羰基，或者SOn这里n是0或1或2的整数，要求B和E不能同时为CH2，若B是氧，NRd或SOn，则r不能是0，若E是氧、NRd或SOn则t不能是0；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各独立地为氢、烷基或烷氧基。
式(II)的化合物也可催化某些前手性烯烃的对映体选择性环氧化反应。
在先有技术中曾经有过建议，一起使用诸如氧化吡啶和2-甲基咪唑的化合物和某些手性(salen)锰(III)配合物催化剂改善了这些反应的化学产率(Syn.Lett.April 1991，265-266)，即使对被催化的反应在对映体选择性方面的影响目前还不清楚(Tetrahedron Vol.50，No15，P4323-4334，1994)。在这些文献中，氧化吡啶和2-甲基咪唑被看作是供体配位体，认为它们为Salen催化剂的金属离子提供配价键。
与使用这种供体配位体相联系的特定的问题是要从最终环氧化物产物中完全除去这种供体配位体，特别是在大规模反应中，更特别是在使用两相反应系统时。
目前已经发现，一种原先未曾报道过作为供体配位体的特殊化合物，N-氧化异喹啉，作为供体配位体特别有效，因为它能有利地增强催化剂交替，此外它还具有当作供体配位体使用的很好的溶解性能，使其可用于被金属Salen配合物催化的环氧化反应，而且随后容易由反应的环氧化产物中除去。此外还发现，有一类特殊的Salen催化剂特别适合于与供体配位体一起使用，由于有供体配位体存在，不仅使得反应速度稳定地增大，而且使环氧化反应的对映体选择专一性也增加。
此外，现在已制备出了另外一系列结构上与式(I)、(IA)及(II)都不同的Salen催化剂，它们意外地也能催化某些前手性烯烃的对映体选择性环氧化。
因此，本发明在第一方面提供了一种使前手性烯烃进行对映体选择的环氧化的方法，该方法包括使该前手性烯烃在Salen催化剂与一种给电子配位体源存在下与氧源反应，其特征在于，该供体配位体是N-氧化异喹啉，或者是具有供体配位体活性而且有基本上与N-氧化异喹啉相同溶解特性的化合物。
适用的Salen催化剂是式(I)、(IA)、(II)的化合物或者式(III)的化合物(式III化合物在下文中定义)。
本发明还提供用作供体配位体的N-氧化异喹啉或具有供体配位体活性而溶解性能与N-氧化异喹啉相同的化合物。
在本发明的另一方面，提供一种对前手性烯烃进行对映体选择性环氧化的方法，该方法包括在Salen催化剂及给电子配位体源存在下，让前手性烯烃与氧源反应，其特征在于，该Salen催化剂是式(II)的化合物。适于提供的给电子配位体源是能够与所述Salen催化剂的过渡金属M一起形成供电子键，使得在使用时能提高环氧化反应速度，也增大最终产物的对映体选择专一性的化合物。
适于提供的给电子配位体源是能够与所述Salen催化剂的过渡金属M一起形成供电子键，使得增大式(I)化合物的对映体选择专一性的化合物。
适用的给电子配位体源可选自N-氧化吡啶、N-氧化二甲基吡啶、N-氧化4-甲基吡啶、N-氧化4-苯基吡啶或N-氧化异喹啉，特别是N-氧化异喹啉。
在式(I)和(IA)化合物中优选的M、A、n、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3和R4如在WO91/14694中所定义。
适宜的催化剂是如前面所定义的式(IA)化合物。
优选的次级一类催化剂是如下所定义的式(IB)化合物 式中，Y1与Y4相同，都选自甲基、叔丁基或甲氧基，R2和R3或者都是苯基，或者与它们相联接的碳原子一起形成一个六元环。
在最优选的式(IB)催化剂中，Y1和Y4都是叔丁基，R2和R3与它们所联接的碳原子一起形成一个六元环。
在式II的化合物中除非在本文中另有说明，A、B、E、Ra、Rb、Rc、Rd、R＇、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n、r、s和t等诸字母的适当、优先及优选的代表意义已在WO94/03271中叙述。
适宜的有机基团R＇包括烷基、烷基羰基、芳基羰基或芳基衍生物。
R＇的特定的例子包括取代烷基。
R＇的一个例子是三苯基甲基。
s和t优选为0，r是1，Ra是H、B是O、E是CH2；或者r、s和t是1、Ra、Rb和Rc都是H、B和E都是O；或者s是O，r和t都是1，Ra是H或三苯基甲氧基甲基亚甲基，Rc是H，B是O，E是-CH2-；或者r和t都是1，s是0，Ra和Rc都是H，B是NRd，这里Rd是苯基羰基，而E是-CH2-。
适宜地，R2、R4、R5和R7各独立地代表H。
适宜地，R1、R3、R6和R8各独立地代表C1-6烷基。
R1和R8优先地代表支链烷基，比如叔烷基。
R3和R6最好也代表支链烷基。
对于R1和R8中的每一个，一种优选的例子是叔丁基。
R3和R6的特定例子是叔丁基和甲基。
R2、R4、R5和R7的例子是H。
式(II)化合物的例子包括在WO94/03271中所列举的那些，特别包括本文中引用的那些。
如上所述，本发明的再一个方面是发现了一系列的新型Salen催化剂因此，本发明的这一方面是提供了式(III)的化合物 式中M是过渡金属离子；A是如有需要时的抗衡离子；B、B＇、E和E＇各独立地选自H、芳基、C1-6烷基、甲硅烷基或芳基C1-6烷基，其中芳基或烷基部分任选取代基或B＇和B或者E＇和E在一起可形成C2-6聚亚甲基链；应保证只有一个标有*号的碳原子是手形中心；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各独立地是H、烷基或烷氧基。
在式(III)化合物中适宜地R2、R4、R5和R7各独立地代表H。
适宜地R1、R3、R6和R8各独立地代表C1-6烷基。
R1和R8优先代表支链烷基，如叔烷基。
R3和R6最好也代表支链烷基。
R1和R8一个优选的例子是叔丁基。
R3和R6的特定例子是叔丁基和甲基。
R2、R4、R5和R7的例子是H。
一种优选的B和E，其中一个是苯基、甲基或异丙基，另一个是H。最优选B和E中一个是苯基，另一个是H。
式(III)的化合物也是适用于本发明方法的Salen催化剂。
在式(I)、(IA)、(IB)、(II)和(III)的化合物中根据所用的阴离子不同，在M与A之间的键有电离度。
适用的过渡金属离子M包括处于适当氧化状态的Mn、Cr、Fe、Ni、Co、Ti、V、Ru和Os。
优选的过渡金属离子M是处于氧化态(II)或(III)的Mn。
应当理解，在某些案例中，例如，当M是Mn(II)时，无需抗衡离子。
适当的抗衡离子A包括在WO91/14694和在WO94/03271中叙述过的离子。
A优选Cl-。
在本发明的方法中适用的前手性烯烃包括含有如下基团作为其结构一部分的化合物环己烯、5，6-二氢-2H吡喃、1，2，5，6-四氢吡啶、1，2，3，4-四氢吡啶和5，6-二氢-2H-噻喃。
优先的前手性烯烃包括含有如下基团作为其结构形式的一部分的化合物1，2-二氢萘、2H-苯并吡喃、1，2-二氢喹啉、1，2-二氢异喹啉和2H-1，2-苯并吡硫喃。在钾通道活化剂领域中，这些化合物是公知的。
优选的前手性烯烃包括在EP-A-0376524中叙述的化合物，比如本文中的式(XIV)化合物，特别是2，2-二甲基-6-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃。
优选的前手性烯烃包括6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃。
适用的氧源包括氧化剂，比如次氯酸钠。
可以使用任何适当的操作程序来进行环氧化反应，其中让前手性烯烃、氧源、式(I)的化合物和给电子配位体源进行反应，提供所需的环氧化物。
反应可以适当地在两相体系中进行，特别是当氧源和/或反应组分之一溶于水，特别是当氧源为次氯酸钠时。
适用的两相体系就是在先有技术中考虑到特定反应物的性质而普遍使用的体系，一个例子是二氯甲烷和水。
在与水不相溶的惰性溶剂(如二氯甲烷)中的Salen催化剂，如式(I)、(IA)、(II)或(III)的化合物、前手性烯烃和给电子配位体源与在水中的氧源发生反应。
一般说来在pH范围为10～13、优选在10.5～12，最优选在11～11.5的条件下进行反应，一般以缓冲剂比如二氢磷酸钠的存在来控制pH。
可以在任何适当的温度下进行反应，只要保证以适当的速度生成所需产物即可。由于给电子配位体源的存在会引起反应速度加快，因此可以在比没用所述配位体时为低的温度下进行反应，比如在0～40℃的范围。
一般说是在常温下进行，或在稍高温度下进行，但优选常温。
合适的式(I)化合物与前手性烯烃的摩尔百分比在0.01～10的范围，优选在0.1～0.5、0.5～5、1～5、1～3、0.5～2的范围，最优选0.2～2的范围。
合适的给电子配位体源与前手性烯烃的摩尔比在0.05～3的范围，比如0.1～2.0或1～2，优选在0.1～2的范围。比如对N-氧化吡啶的适当摩尔比为0.5～2。对N-氧化异喹啉的适当摩尔比范围为0.1～0.5。
本发明也扩展到制备所有本身为EP-A0376524中式(I)化合物，特别是其特定实施例化合物的前体的环氧化合物。
本发明也扩展到制备所有其本身为WO92/22293中式(I)化合物，特别是其特定实施例化合物的前体的环氧化合物。
本发明也扩展到随后将每种所述的环氧化物转化为EP-A-0376524的各自的式(I)化合物，特别是将有关的前体环氧化物转化为EP-A-0376524的各自特定实例，尤其，将2，2-二甲基-6-五氟乙基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃转化为(-)反式-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-醇或其(+)反式异构体。
本发明也扩展到随后将每种所述的环氧化物转化为WO92/22293的各自的式(I)化合物，特别是将有关的前体环氧化物转化为WO92/22293的各自特定实例，具体说是将(3R，4R)6-乙酰基2，2-二甲基- 3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃转化为反式-6-乙酰基-4S-(4-氟苯甲酰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇或其3S，4R异构体。
本发明也扩展到在Salen催化剂如式(I)、(IA)、(IB)、(II)或(III)的化合物与给电子配位体之间形成的产物。
当本文中使用“手性Salen催化剂”一词时，指的是具有一种特定对映体优势，用它在从前手性烯烃基物得到的产物环氧化物中提供一种特定对映体优势的催化剂。
“烷基”一词当其单独使用或构成其它基团的一部分(如烷氧基或烷基羰基)时，包括含有1～12个碳原子的直链或支链烷基，适合的为1～6个碳原子，实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本文中使用时，“芳基”一词包括可任意地由不多于5个，优选不多于3个选自卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、烷基羰基和苯基羰基的基团取代的苯基和萘基。
优选的芳基是取代或未取代的苯基。
过渡金属M包括具有氧化态(II)或更高的金属。
芳基的适当取代基包括烷基、卤素和烷氧基。
对芳基可任意选择的取代基包括在本文中所述用于芳基的取代基，苯基是一个特别的例子。
应该理解，标有记号(*)的碳原子是手性中心，而且本发明涉及到每个单个的对映体及其任何混合物。
可以按照在WO91/14694中所述的操作程序或按照和它类似的程序制备式(I)、(IA)和(IB)的化合物。
可以按照在国际申请，公布号W91/14694或与其类似的操作程序制备式(II)的化合物。
WO91/14694和WO94/03271的内容，包括专门的叙述和实施例在此引作参考。
对于式(III)的化合物，本发明也提供了用于制备式(III)化合物的方法，它包括形成如下式(IV)化合物的过渡金属配合物 式中各个字母R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10，B、B＇、E和E＇都如在式(III)中所定义，而且只有一个标有*号的碳原子是手性中心，而且在后文中如有必要将分离任何对映体。
通过在高温下加入适当的过渡金属盐如醋酸锰(II)或(III)，优选醋酸锰(III)到溶于适当溶剂如乙醇或二氯甲烷的式(IV)化合物中就可以适当地形成过渡金属离子配合物。通过加入适当的所需抗衡离子源，如碱金属盐，比如LiCl就可任意地替代或交换抗衡离子。
用传统技术，如衍生物结晶或色谱可进行分离任意对映体。然而应该理解，最好是在形成过渡金属配合物之前进行对映体分离。
本发明进一步提供一种制备式(IV)化合物的方法，这包括以任何顺序依次使式(V)化合物与如下化合物缩合，在式(V)中B、B＇、E和E＇的定义如同式(III)，R11和R12各自独立代表H或胺保护基，但要求R11和R12中至少有一个是H (i)式(VI)的化合物 式中R1、R2、R3、R4和R9如式(III)所定义；(ii)式(VII)的化合物， 式中R5、R6、R7、R8和R10如式(III)所定义；然后视需要除去任何保护基R11或R12，分离所需的化合物，如有必要分离任何对映体。
优选从光学纯的式(V)化合物中分离出式(IV)化合物，而前者自己最好由光学纯原料制备。另外，使用先有技术中的传统方法如衍生物结晶或色谱可以将式(VI)或式(VII)对映体的外消旋体或混合物本身解析。
当需要在式中R1、R2、R3、R4和R9中的一个或多个与R8、R7、R6、R5和R10中的一个或多个不是分别相同的式(IV)化合物时，然后通过在惰性溶剂如乙醇中将被适当保护的式(V)化合物与式(VI)或(VII)化合物以1∶1的摩尔比加热，使式(V)化合物以任意顺序与式(VI)及式(VII)的化合物缩合，如有必要使用传统的分离技术如色谱提纯得到的中间体式(VIII)或式(IX)化合物 式中各字母R1～R12、E、E＇、B和B＇如式(V)、(VI)或(VII)所定义；除去任何保护基R11或R12，然后按需要使用式(VI)或式(VII)化合物重复该反应。
适当的保护基R11或R12包括传统的胺保护基，其加上和除去要与被保护分子的性质相容，这比如有苄基、甲硅烷基或酰基如苯甲酰基，优选甲硅烷基。
当R11或R12代表保护基时，可根据保护基性质不同，使用先有技术中的传统方法将其除去。
应该理解，当R1、R2、R3、R4和R9分别与R8、R7、R6、R5和R10相同时，式(VI)的化合物与式(VII)的化合物是相同的，因此最好使用式中R11和R12是H的化合物，并使用2摩尔的式(VI)或式(VII)化合物。
该反应适合在高温下，比如在所选溶剂的回流温度下，在惰性溶剂如乙醇中进行。
式(V)化合物可以是已知化合物或也可以按照已知方法或类似于已知方法或类似于与本文所述方法相似的方法制备。
式(VI)和式(VII)化合物可以是已知的商品，也可以按照已知方法或与已知方法相似的方法制备，比如G.Casiraghi等人在J.Chem.Soc.PerkinTransactions I.1980 p1862-1865中叙述的方法。
式(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的新型化合物构成本发明的一个方面。
如上所述，可用在共同未决国际专利申请号PCT/GB93/01666(目前的国际专利申请公布号WO94/03271)所述的方法制备本文的式(II)化合物。
为避免疑问，此方法涉及如下内容可以通过形成如下式(X)化合物的过渡金属配合物，然后如有必要分离任何对映体来制备式(II)的化合物 式中各字母R1～R10、B、E、r、s、t、Ra、Rb和Rc都如式(II)所定义。
可以在高温下，向溶于适当的溶剂如乙醇或二氯甲烷中的式(II)化合物内加入适当的过渡金属盐如醋酸锰(II)或(III)，优选醋酸锰(III)来适当形成过渡金属离子配合物。加入适当的所需抗衡离子源，比如碱金属盐，像LiCl可进行抗衡离子的任意替代或交换。
可通过传统技术如衍生物结晶或色谱来分离任何对映体。当然应该理解，优选在形成过渡金属离子配合物之前进行对映体分离。
也可以通过以任何顺序依次让式(XI)的化合物与如前式(VI)和式(VII)化合物进行缩合来制备式(X)化合物。反应条件类似于在上述式(V)化合物与式(VI)和式(VII)化合物之间反应的条件 式中r、s、t、Ra、Rb和Rc、E、B如式II所定义，R11和R12各独立代表H或胺保护基，但要求R11和R12中至少有一个是H。
优选由光学纯的式(XI)化合物来制备式(X)化合物，而前者本身是由光学纯原料制备的。另外，使用先有技术中的传统方法比如衍生物结晶或色谱可以解析式(X)或(XI)对映体自身的外消旋体或混合物。
当需要式中R1、R2、R3、R4和R9中的一个或多个并不分别与R8、R7、R6、R5和R10中的一个或多个相同的式(X)化合物时，然后可以通过将适当保护的式(XI)化合物与式(VI)或(VII)的化合物以1∶1的摩尔比在惰性溶剂如乙醇中加热，使式(XI)化合物以任何顺序依次与式(VI)和式(VII)化合物缩合，如有必要使用传统技术如色谱提纯得到的式(XII)或(XIII)中间体化合物；除去任何R11或R12保护基，按照需要用式(VI)或式(VII)的化合物重复该反应
式中字母R1～R12、r、s、t、Ra、Rb、Rc、E和B都如式(XI)、(VI)和(VII)中所定义。
适当的保护基R11和R12以及除去这些保护基的方法如前所述。
应该理解，当每个R1、R2、R3、R4和R9分别与每个R8、R7、R6、R5和R10相同时，式(VI)化合物与式(VII)化合物是相同的，因此优选使用式中R11和R12是H的式(XI)化合物，而且使用2摩尔的式(VI)或(VII)化合物。在惰性溶剂中如乙醇中以及在高温下，如在回流温度。
式(XI)化合物可以是已知化合物或也可以按照已知方法或与已知方法类似、或与本文中所述方法类似的方法相似的方法制备，比如，使用的式XI化合物为3，4-二氨基四氢呋喃，这种化合物可以按照如说明1和2中所述的方法按下式来制备。 另外，按照如在说明4～6中所述的如下式子可制备(S，S)反式3，4-二氨基四氢呋喃。 按照如说明8～13所述的操作程序可制备5R，6R-二氨基-1，3-二氧杂环庚烷。
按照如说明15～17所述的操作程序可制备3R，4S-二氨基四氢吡喃。
按照如说明21～24所述的操作程序可制备3R，4S-二氨基-(2S)(三苯甲氧甲基)四氢吡喃。
按照如说明25～27所述的操作程序可制备(±)反式-1-苯甲酰-3，4-二氨基哌啶。
最好通过将可用传统技术解析的式(XI)化合物进行解析得到的化合物用来制备呈手性形式的式(III)催化剂。式(XI)的化合物本身可由比如在前面概要叙述过的适当前体化合物制备，它们可以用传统技术解析或也可以以被解析的形式购买到。另外，也可以用传统技术解析式(X)的对偶化合物。
本发明还提供制备式(A)化合物(如WO93/17026中所定义)或者在适当场合制备其药物可接受的盐，或其药物可接受的溶剂化物的方法，它包括让式(I)化合物、氧源、式(C)化合物和给电子配位体进行反应，然后将得到的式(B)化合物转化为式(A)化合物，或者在适当的场合，转化为其药物可接受的盐，或其药物可接受的溶剂化物。
本发明还涉及到式(I)化合物与上述源化合物提供的给电子配位体之间形成的产物。
式(C)化合物可作为商品购得，也可按照在EP-A-0376524中规定或概述的操作程序制备。
下面各说明及实施例用来描述本发明。
(A)使用WO91/14694催化剂的实施例实施例1使用N-氧化吡啶作为给电子配位体制备(3R，4R)-6-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃用8N NaOH将次氯酸钠(54ml，13.7％w/v)、0.05M NaHPO4(50ml)和水(70ml)的溶液pH值调至11.3。将6-乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃(10g，0.049mol)和R，R-[1，2-二(3，5-二叔丁基亚水杨酰氨基)环己烷]氯化锰(III)催化剂(320mg，1mol％)、N-氧化吡啶(9.5g，2当量)和二氯甲烷(50ml)混合在一起，并将混合物搅拌1小时。
用DCM(200ml)稀释该溶液，通过硅藻土过滤并分层分离。用DCM(200ml)对水层进行再萃取，然后合并有机层。用水(2×400ml)洗涤有机相，并蒸发至干，得到12g棕色油状物，ee95％(手性高效液相色谱hplc)。以环氧化物为晶种在异丙醚(IPE，21/2体积)中结晶此油状物，得到灰白/棕色固体标题化合物(6.45g，60％)ee＞99％。
不加入如N-氧化吡啶的给电子配位体时，同样反应一般要求1mole％催化剂在室温下约4小时实现完全转化(粗环氧化物ee92％)。
实施例2用N-氧化异喹啉作为给电子配位体制备(3R，4R)-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃。
用稀释的正磷酸将次氯酸钠(44ml17％w/v)、水(70ml)和0.05MNaH2PO4(50ml)的溶液的pH调节至11.3。加入2，2-二甲基-6-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃(13.6g，50mmol)、二氯甲烷(100ml)、N-氧化异喹啉(0.725g、10mol％)和R，R-[1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)环己烷]氯化锰(III)(64mg，0.2mol％)，然后在室温下快速搅拌混合物。2小时后，HPLC分析指出有95％的苯并吡喃转化为环氧化物。再在室温下搅拌混合物3小时，但苯并吡喃不再转化为环氧化物，用手性HPLC测量粗(3R，4R)环氧化物的e.e为92.5％。用二氯甲烷(200ml)稀释混合物，再用硅藻土过滤，分层分离。用水(3×100ml)洗涤有机层，然后蒸发至干，得到黄色固体状粗标题化合物(15.0克)。用3倍体积己烷重结晶粗产物，得到无色针状纯标题化合物(8.0g，54％，e.e＞99％)。
不用如N-氧化异喹啉的给电子配位体，同样的反应一般需要2％mole的催化剂才能得到完全的转化。
实施例3用N-氧化异喹啉作为给电子配位体，制备(3R，4R)-6-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃。
用10mole％N-氧化异喹啉代替N-氧化吡啶重复实施例1的操作。催化剂量也减至0.1mole％。在15分钟之内就达到了完全转化为所需的环氧化物(e.e.96％)。
实施例4用N-氧化异喹啉作为给电子配位体，制备(3R，4R)-6-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-8-碘-2H-1-苯并吡喃用0.2当量的N-氧化异喹啉代替N-氧化吡啶，重复实施例1的操作。催化剂量减至0.2mole％。在2小时后观察到完全转化为环氧化物(e.e.98％)。用3倍体积IPE重结晶粗产物，得到对映体纯的标题化合物。m.p.123.6～125.4℃，产率72％。
(B)使用WO94/03271催化剂的实施例实施例5用N-氧化吡啶作为给电子配位体，制备(3R，4R)-6-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃用8N NaOH调节次氯酸钠(21.5ml，17.3％w/v)、水(34ml)和0.05MNa2HPO4(25ml)溶液的pH值至13。随二氯甲烷(50ml)一起加入6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(5.0g，25mmol)、N-氧化吡啶(5.0g，52mmol)和S，S-Mn Salen催化剂(3S，4S)-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)四氢呋喃氯化锰(III)(D34，152mg，1mole％)，然后在室温下搅拌该混合物。2小时后按HPLC分析反应完成。用二氯甲烷稀释该混合物及用硅藻土过滤。分离两相，用水(200ml)洗涤有机相，然后减压蒸发至干，得到棕色油状粗标题化合物(5.0g)。HPLC表明e.e为94％。
用二异丙醚重结晶粗产物得到对映体纯的标题化合物(e.e.＞99.8％)，回收率44％。
实施例6不用给电子配位体制备(3S，4S)6-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃用8N NaOH调节次氯酸钠溶液(8.0ml，17.3％w/v)，水(14ml)和0.05M Na2HPO4(10ml)的pH值至13。与二氯甲烷(20ml)一起加入6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(2.0g，10mmole)和R，R-MnSalen催化剂(R，R)-5，6-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)-1，3-二氧杂环庚烷]氯化锰(III)(D31，63mg，1mole％)，在室温下搅拌混合物过夜。HPLC表明还剩下大约13％的苯并吡喃。
用二氯甲烷(50ml)稀释混合物，用硅藻土过滤。分离有机层然后用水(100ml)洗涤；蒸发至干得到油状粗标题化合物(2.1g，96％wt产率)。用手性HPLC分析此试样指出e.e为86％。
实施例7用N-氧化吡啶作为给电子配位体，制备(3S，4S)-6-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃重复实施例6的程序，但加入N-氧化吡啶(1.9g，20mmole)。HPLC分析表明，在室温下搅拌过夜后反应完成。用同样方法分离粗产物，得到2.3g标题化合物，e.e95％。用二异丙基醚重结晶粗产物，以50％的回收率得到对应体纯(e.e＞99.8％)的标题化合物。
实施例8用N-氧化异喹啉作为给电子配位体，制备(3R，4R)-6-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃重复实施例5的操作，但加入N-氧化异喹啉(1.74g，12mmole)代替N-氧化吡啶。HPLC分析表明，在室温下搅拌之后，在30分钟内反应完成。用同样方法分离粗产物，得到棕色油状物粗标题化合物(5.1g)。手性HPLC表明其e.e为94％。用二异丙醚重结晶以48％的回收率得到对映体纯(e.e＞99.8％)的标题化合物。
实施例9制备(3S，4S)-6-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃用8N NaOH调节次氯酸钠溶液(31ml，12.1％w/v，50mmole)、水(34ml)和0.05M Na2HPO4(25ml)的pH值至13。与二氯甲烷(50ml)一起加入6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(5.0g，25mmole)、N-氧化异喹啉(0.362g，5mmole，0.2当量)和(3R，4S)-二-(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)四氢吡喃氯化锰(III)(0.032g，0.05mmole，0.2mole％)并在15-20℃下搅拌该混合物。4小时后据HPLC分析指出反应完成。用二氯甲烷稀释该混合物并且用硅藻土过滤。分离两相，用水洗涤有机相(2×200ml)，然后减压蒸发至干，得到淡棕色油状粗标题产物(5.3g)。手性HPLC表明它具有e.e92％。
用二异丙醚重结晶粗产物，以41％的回收率得到对映体纯(e.e＞99.8％)的标题化合物，m.p51℃。
实施例10制备(3S，4S)-6-氰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃用6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(4.63g，25mmole)作为苯并吡喃代用品重复实施例9中所述的操作。粗(3S，4S)环氧化物的e.e为93％。用2-丙醇重结晶，以75％的回收率得到标题化合物(e.e＞99％).m.p144-145℃。
实施例11制备(3S，4S)-6-溴-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃用6-溴-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(5.98g，25mmole)作为苯并吡喃的代用物重复在实施例9中所述的操作。形成的粗(3S，4S)环氧化合物表明有e.e95％。用己烷/醋酸乙酯将其重结晶，以65％的回收率得到标题化合物(e.e.＞99％)，m.p.101～102℃。
(C)使用式(III)化合物作为催化剂的实施例实施例12(R)-1-苯基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基亚水杨基氨基)乙烷-氯化锰(III)(E12)将(R)-1-苯基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷(D37，2.42g，5.0mmole)溶于乙醇(50ml)并加入固体醋酸锰(II)四水合物(2.45g，10.0mmole)，将溶液回流2小时，然后加入无水LiCl(0.64g，15.0mmole)将溶液再回流30分钟。冷却后加入1ml水到搅拌的溶液中，过滤除去沉淀，用90％的含水乙醇(10ml)洗涤，然后用P2O5在真空下干燥，得到棕色固体状标题化合物，2.73g，产率95％。
实施例13用E12将2，2-二甲基-6-五氟乙基苯并吡喃进行手性环氧化，得到2，2-二甲基-6-五氟乙基-1H-苯并吡喃(3R，4R)环氧用水将次氯酸钠水溶液(8.5％w/v，17.5ml，20.0mmole)稀释至25ml，然后加入0.05M NaH2PO4水溶液(10ml)。将pH至调至11.3，然后将溶液冷却至0℃，然后在0℃下将其加到2，2-二甲基-6-五氟乙基苯并吡喃(2.78g，10.0mmole)和(E12)(0.115g，0.20mmole)在二氯甲烷(10ml)的溶液中，在0℃下反应物搅拌1小时，再在室温下过夜。
加入己烷(100ml)和水(50ml)分配有机层。再用一份己烷(100ml)萃取水层，合并有机层并用MgSO4干燥，真空下蒸出溶剂得到棕色油状物标题化合物2.7g(94％产率)。
用快速色谱(硅胶60，MERCK 9385，230-400目，30g)以0～5％的乙醚在己烷中溶液洗脱提纯此油状物，得到淡黄色标题化合物，具有部分结晶，2.11g产率72％(1H.NMR，TLC，HPLC)与真实标本一致，手性HPLC表明e.e.＝63％。
实施例14(R)-1-苯基-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)乙烷氯化锰(III)(E14)将(R)-1-苯基-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)乙烷(D38，1.70g，3.0mmole)溶于乙醇(30ml)中，加入四水醋酸锰(II)(1.47g，6.0mmole)。将此溶液回流16小时，然后加入LiCl(0.38g，9.0mmole)，反应物再回流30分钟，然后冷却至室温。在搅拌的溶液中加入水(1ml)，过滤除去得到的沉淀，得到棕色固体状产物，在真空下用P2O5真空干燥，得到2.56g标题化合物，产物78％。
实施例15用E14使2，2-二甲基-6-五氟乙基苯并吡喃手性氧化，得到2，2-二甲基-6-五氟乙基-1H-苯并吡喃-(3R，4R)-环氧用水将次氯酸钠水溶液(8.5％，w/v，17.5ml，20.0mmole)稀释到25ml，然后加入0.05M NaH2PO4水溶液(10ml)。将pH值调节到11.3，并将溶液冷却到0℃，然后在0℃下将其加到2，2-二甲基-6-五氟乙基苯并吡喃(2.78g，10.0mmole)和(R)-1-苯基-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)(E14)(0.131g，0.20mmole)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。在0℃下将反应物搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。
加入己烷(100ml)和水(50ml)，分配掉有机层。再有一份己烷(100ml)萃取水层，合并有机层用MgSO4干燥，在真空下除去溶剂，得到黄色油状标题化合物，2.91g，99％产率。
在硅胶60，MERCK，230～400目(40g)上以0～5％的乙醚/己烷洗脱将油状物进行快速色谱提纯，得到淡黄色晶状固体的标题化合物6.81g，产率62％，(1HNMR，TLC，HPLC)表明与真实试样一致，手性HPLC测得e.e.＝68％。
实施例16(S)-1-甲基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)(E16)将(S)-1-甲基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷(D39)(338mg，0.8mmole)溶于乙醇(8ml)中再加入四水合醋酸锰(II)(392mg，1.6mmole)。将混合物回流2小时，然后加入LiCl(102mg，2.4mmole)然后再回流1小时，将混合物冷至常温。加入几滴水，过滤得到的沉淀，在真空下用P2O5干燥，得到270mg棕色粉末状标题化合物，产率66％。
实施例17用E16将2，2-二甲基-6-五氟乙基苯并吡喃手性环氧化，得到2，2-二甲基-6-五氟乙基苯并吡喃-(3S，4S)-环氧用水将次氯酸钠水溶液(16.75％w/v，8.9ml，20mmole)稀释至25ml，然后加入0.05M NaH2PO4水溶液(10ml)。将pH值调至11.3，并将溶液冷却至0℃。然后在0℃下将其加到2，2-二甲基-6-五氟乙基苯并吡喃(2.78g，10mmole)和(S)-1-甲基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)(E16，102mg，0.20mmole)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。在0℃搅拌反应物1小时，然后在室温下搅拌过夜。
加入己烷(100ml)和水(50ml)，分配掉有机层。再用一份己烷(100ml)萃取水层，合并有机层用MgSO4干燥，在真空下除去溶剂得到2.78g棕色油状粗标题化合物，产率95％。HPLC定量分析表明，它含有2.27g(77％产率)标题化合物，TLC，HPLC表明与真实试样一致，手性HPLC测得e.e＝32％。
实施例18(S)-1-异丙基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)(E18)将(S)-1-异丙基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷(D40，240mg，0.53mmole)溶于乙醇(10ml)中，加入二水合醋酸锰(III)(0.14g，0.53mmole)。该混合物回流2小时，然后加入LiCl(34mg，0.8mmole)，然后再回流一小时，将溶液冷却，真空下除去溶剂，将残渣在硅胶(Merck 9385，20g，用0-6％甲醇/氯仿洗脱)色谱提纯，得到60mg棕色粉末状标题化合物，产率21％。
实施例19用E18将2，2-二甲基-6-五氟乙基苯并吡喃手性环氧化，得到2，2-二甲基-6-五氟乙基苯并吡喃(3S，4S)-环氧用水将次氯酸钠水溶液(15.24％w/v，2ml，4mmole)中稀至5ml，加入0.05M NaH2PO4水溶液(2ml)并调节pH至11.3。将溶液冷却至0℃，然后将其加到(0.56g，2mmole)和催化剂(S)-1-异丙基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)(E18，21.5mg，0.04mmole)在二氯甲烷(6ml)的溶液中。在0℃搅拌混合物1小时，然后在室温搅拌过夜。
加入己烷(20ml)和水(10ml)，分离有机层。再用己烷(20ml)萃取水层，合并有机层用MgSO4干燥，在真空下除掉溶剂得到0.51g黄色油状标题化合物。HPLC定量分析表明，它含有0.42g(71％产率)标题化合物，TLC，HPLC表明与真实试样一致，手性HPLC测得e.e＝23％。
实施例20用E14将6-乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃手性环氧化，得到6-乙酰基-2，2-二甲基-(3R，4R)苯并吡喃-环氧用8N NaOH将次氯酸钠溶液(8.6ml，17.3％w/v)、水(14ml)和Na2HPO4(0.05M，10ml)的pH调至11.3。加入6-乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃(2g)和E14(65.6mg 1mole％)和二氯甲烷(20ml)，在室温下快速搅拌此混合物过夜。
用二氯甲烷(50ml)稀释混合物，用硅藻土过滤，分离两层并用水(100ml)洗有机相，再蒸发至干得到标题化合物(2.0g，92％)，用手性HPLC测得e.e＝67％。
实施例21以N-氧化吡啶为给电子催化剂，使用E14将6-乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃手性环氧化，得到6-乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃(3R，4R)-环氧加入N-氧化吡啶(1.9g，2eq)重复实施例20的反应。使用手性HPLC发现标题化合物的e.e为79％。
制备式(II)化合物用中间体的说明(按在WO94/03271中的叙述)说明1(±)2，5-二氢-3-硝基呋喃(D1)在25℃搅拌(±)反式-3-氯汞基-4-硝基-2，5-二氢呋喃[1](38.54g，109.6mmole)和Et3N(11.07g，109.6mmole)在CH2Cl2(2.2L)中的混合物1.25小时。加入5％柠檬酸水溶液(1.1L)并继续搅拌5分钟。用硅藻土过滤该混合物、分离并用5％的柠檬酸水溶液(220ml)洗涤有机层。用Na2SO4干燥并真空浓缩。在硅胶(Merck9385，300g)上用CHCl3-己烷(1∶1→1∶0)洗脱色谱提纯残渣，得到5.45g淡黄色油状D1(43.2％)，在冷藏箱它会结晶。
δ(CDCl3)4.95(4H，S)和7.10(1H，S)〔1〕P.Bitha and Y-I.Lin，J.Heterocvclic Chem.，1988，25，1035-1036.
说明2(±)3，4-二氨基四氢呋喃(D2)使用Bitha和Lin[1]的方法由(D1)制造的(±)4-氨基-3-硝基四氢呋喃(4.66g，35.3mmole)在含有10％的碳载钯(2.5g)的乙醇(100ml)溶液中，在20℃和35psi压力下在Parr振摇设备中加氢65小时。过滤悬浮液，用乙醇(100ml)洗涤固体，将合并的滤液在真空下蒸发，得到3.26g无色油状(±)(D2)，得率81.5％。
δ(CDCl3)1.40(4H，bs)，3.20(2H，m)，3.50(2H，dd)和4.08(2H，dd).
说明3(±)3，4-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)四氢呋喃(D3)回流加热外消旋二胺(D2，855mg，8.38mmole)和3-叔丁基-5-甲基水杨醛(3.22g，16.76mmole)在乙醇中的溶液1.5小时，在真空下除去溶剂，在硅胶(Merck9385，300g)用CHCl3作为洗脱剂色谱提纯残渣，得到1.35g(35.8％)淡黄色针状(±)(D3)。
δ(CDCl3)1.42(18H，s)，2.25(6H，s)，3.95-4.10(2H，m)，4.43(2H，q)，6.90(2H，d)，7.15(2H，d)，8.30(2H，s)和13.10(2H，bs).
说明4(S，S)反式-3，4-二(甲磺酰氧基)四氢呋喃(D4)在0℃先后用三乙胺(7.2ml，51.7mmole，2.2eq)和甲磺酰氯(3.82ml49.35mmole，2.1eq)处理1，4-脱水-L-1，2，3，4-丁四醇(2.45g，23.5mmole，购自Aldrich化学品公司)在THF(75ml)和Et2O(75ml)混合物中的溶液。搅拌该混合物4小时，然后在0℃储藏过夜(～16小时)。
过滤反应物，用THF(20ml)洗涤该固体。将合并的滤液在真空下蒸发，并在10％的柠檬酸水溶液(60ml)和EtOAc(150ml)之间分配。用MgSO4干燥有机相并蒸发，得到5.82g无色油状(D4)(95％)。
δ(CDCl3)3.12(6H，s)4.00(2H，dd)，4.18(2H，dd)和5.25(2H，dd).
说明5(S，S)反式-3，4-二叠氮基四氢呋喃(D5)在100～110℃加热二甲磺酸酯(D4)(5.80g，22.3mmole)和叠氮化锂(5.46g，111.5mmole，2.5eq)在DMSO(60ml)中的混合物40小时。在冷却到常温后，用水(1L)稀释反应物，并用EtOAc(1L，2×0.75L)萃取。将合并的有机相用水(0.5L)和盐水(0.5L)洗涤，用MgSO4干燥，在真空下干燥，得到2.18g(61.5％)淡黄色油状标题化合物。
δ(CDCl3)3.75(2H，dd)和3.90-4.05(4H，m).
说明6(S，S)反式-3，4-二氨基四氢呋喃在10分钟内，向0℃的氢化锂铝(2.05g，54mmole)在无水THF(150℃)的混合物中滴加二叠氮化物(D5)(2.08g，13.5mmole)在THF(50ml)中的混合物。15分钟后让溶液温热至常温，然后搅拌16小时。
将反应混合物再冷至0℃，先后用水(2ml)、15％NaOH水溶液(2ml)再用水(6ml)中止反应，然后温热至常温。搅拌1小时后，用硅藻土过滤混合物，用THF(2×150ml)漂洗，将合并的滤液在真空下蒸发，得到1.28g(93％)淡黄油状(D6)。
δ(CDCl3)1.30(4H，bs)，3.20(2H，dd)，3.50(2H，dd)和4.08(2H，dd).
说明7
(S，S)反式3，4-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)四氢呋喃(D7)。
回流加热(S，S)-二胺(D6)(1.26g，12.35mmole)和3-叔丁基-5-甲基水杨醛(4.74g，24.70mmole)在乙醇(75ml)中的溶液3.5小时。冷却该溶液，真空除去溶剂，得到5.50g(99％)黄色油状粗产物(5)。
在硅胶(Merck9385，梯度CHCl3/己烷)色谱提纯粗试样(4.55g)，得到4.39g(95.5％产率)黄色泡沫状纯产物(D7)。
δ(CDCl3)1.42(18H，s)，2.25(6H，s)，3.95-4.10(4H，m)4.33(2H，q)，6.90(2H，d)，7.15(2H，d)，8.30(2H，s)和13.15(2H，bs).
说明8(2R，3R)-1，4-二苯甲酰氧基-2，3-二甲磺酰氧基丁烷向在冰浴中冷却的(2R，3R)-(+)-1，4-二苯甲酰氧基-2，3-丁二醇(25.3g，83.7mmole，购自Aldrich化学品公司)在二氯甲烷(165ml)的溶液中加入甲磺酰氯(13.0ml，167.4mmole)，然后慢慢加入三乙胺(23.3ml，167.4mmole)，使温度不会升到5℃以上。一旦加完，边在冰浴冷却边搅拌反应物3小时。然后加入水(600ml)并分离有机相。用二氯甲烷(200ml)再萃取水相，并用水(400ml)和盐水(400ml)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，蒸发掉溶剂，得到淡黄色固体。用乙醚进行研制，得到无色结晶状标题化合物(28.2g，74％)，m.p.＝72～73℃。
1H n.m.r.(CDCl3)δ3.03(s，6H，2xCH3)，3.76(m，4H，2xCH2O)，4.48(d，2H，CH2Ph)，4.57(d，2H，CH2Ph)，5.00(m，2H，2xCH)，7.27-7.39(m，10H，2xPh)13C n.m.r.(CDCl3)δ38.8(2xCH3)，68.7(2xCH2)73.7(2xCH2)，78.7(2xCH)，128.1，128.2，128.6，137.0(2xPh).
EI-MSm/e459(MH+)，367(M+-CH2Ph).
C20H26O8S2理论C52.39，H5.72％.
实测C52.36，H5.59％.
说明9(2R，3R)-二甲磺酰氧基丁烷1，4-二醇将(2R，3R)-1，4-二苯甲酰氧基-2，3-二甲磺酰氧基丁烷(27.6g，60.3mmole)(D8)溶于丙酮(500ml)中，加入10％pd/c(29.9g)在丙酮(300ml)中的悬浮液，在常温和1大气压下混合物加氢2小时。通过二氧化硅和硅藻土层过滤混合物3次，蒸出溶剂，得到浅黄色油状标题化合物(14.7g，87％)，放置后会固化。
1H n.m.r.(DMSO-d6)δ3.24(s，6H，2xCH3)，3.69(m，4H，2xCH2)，4.76(m，2H，2xCH)，5.33(t，2H，2xOH).
13C n.m.r.(DMSO-d6)δ38.1(2xCH3)，59.7(2xCH2)，80.3(2xCH).
EI-MSm/e279(MH+)，261(MH+-H2O)，183(M+-OMs)，165(M+-OMs，H2O).
说明10(6R，7R)-二甲磺酰氧基-2，4，9，11-四氧杂十二烷在40℃下将(2R，3R)二甲磺酰氧基丁烷-1，4-二醇(14.7g，52.9mmole)(D9)溶于二甲氧基甲烷(89.5ml)和二氯甲烷(30ml)。加入LiBr(0.91g)和一水合对甲苯磺酸(1.01g，5.29mmole)，回流加热混合物3小时。让反应物冷却至常温，倒入饱和碳酸氢钠溶液(200ml)，用醋酸乙酯(2×200ml)萃取并用MgSO4干燥，蒸发得到无色油状物。在硅胶上用0-1％甲醇/二氯甲烷进行柱色谱提纯，得到无色油状标题化合物(8.2g，42％)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ3.13(s，6H，2xCH3)，3.39(s，6H，2xOCH3)，3.87(m，4H，2xCH2)，4.66(m，4H，2xOCH2O)，5.02(m，2H，2xCH).
13C n.m.r.(CDCl3)δ38.8(2xSCH3)，55.8(2xOCH3)，66.1(2xCH2)，78.4(2xCH)，96.8(2xOCH2O)CI-MSm/e 384(MNH4+).C10H22O10S2理论C32.78，H6.05％.
实测C32.22，H5.62％.
说明11(5R，6R)-二甲磺酰氧基-1，3-二氧杂环庚烷回流加热(6R，7R)-二甲磺酰氧基-2，4，9，11-四氧杂十二烷(8.2g，22.4mmole)(D10)和一水合对甲苯磺酸(0.26g，1.34mmole)在甲苯(165ml)中的溶液过夜。蒸出溶剂，用乙醚研制棕色残渣。得到淡灰色标题化合物(5.9g，91％)，m.p.133-134℃1H n.m.r.(CDCl3)δ3.13(s，6H，2xCH3)，3.84(m，2H，CH2)，4.06(m，2H，CH2)，4.77(s，2H，OCH2O)，4.81(m，2H，2xCH).
13C n.m.r.(CDCl3)δ38.8(2xCH3)，64.1(2xCH2)78.3(2xCH)，94.6(OCH2O)EI-MSm/e291(MNH+).195(M+-OMs).
C7H14O8S2理论C28.96，H4.86％.
实测C29.22，H4.61％.
说明12(5R，6R)-二叠氮基-1，3-二氧杂环庚烷搅拌(5R，6R)-二甲磺酰氧基-1，3-二氧杂环庚烷(5.0g，17.2mmole)D11和叠氮化锂(4.2g，86mmole)在二甲基亚砜(60ml)中的混合物并加热到110-120℃过夜。然后冷却反应混合物，倒入水(200ml)中，并用醋酸乙酯(2×150ml)萃取。用水(2×150ml)和盐水(150ml)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并蒸发，得到棕色油状标题化合物(2.7g，85％)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ3.49(m，2H，2xCH)，3.74(m，2H，2xCH2)，3.93(m，2H，CH2)，4.73(s，2H，OCH2O).
13C n.m.r.(CDCl3)δ64.3(2xCH)，64.6(2xCH2)94.3(OCH2O).
EI-MSm/e185(MH+)，157(MH+-N2)，142(M+-N3).
C5H8N6O2理论C32.61，H4.38，N45.63％.
实测C32.33，H4.67，N45.38％.
说明13(5R，6R)-二氨基-1，3-二氧杂环庚烷在0℃和氩气气氛下向氢化锂铝(2.1g，55.3mmole)在无水THF(70ml)的浆液中逐滴加入(5R，6R)-二叠氮基-1，3-二氧杂环庚烷(2.6g，14.1mmole)(D12)在无水THF(50ml)中的溶液。在滴加过程中，用冰盐浴将反应温度保持低于10℃。一旦滴加完毕，让反应混合物温热至常温，再搅拌1.5小时。然后冷却并加入水(2ml)、2M NaOH(2ml)和水(4ml)中止反应，再用冰盐浴维持温度低于10℃。让中和反应的反应混合物温热至常温，再搅拌2小时，用硅藻土过滤，再用THF好好洗涤滤饼。蒸发合并的滤液，得到淡黄色的油状标题化合物(1.3g，70％)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.56(brs，4H，2xNH3)，2.62(m，2H，2xCH)，3.58(m，2H，CH2)，3.77(m，2H，2xCH2)，4.72(s，2H，OCH2O)13C n.mr.(CDCl3)δ57.9(2xCH)，67.5(2xCH2)93.8(OCH2O).
C5H12N2O2理论C45.44，H9.15，N21.20％.
实测C45.13，H8.76，N19.58％.
EI-MSm/e133(MH+)，116(M+-NH2)+.
说明14制备(5R，6R)-二(3，5-二叔丁基)水杨酰氨基-1，3-二氧杂环庚烷将(5R，6R)-二氨基-1，3-二氧杂环庚烷(1.0g，7.6mmole)(D13)和3，5-二叔丁基水杨醛(3.6g，15.4mmole，2eq)溶于乙醇(100ml)，在回流下搅拌该溶液3小时。然后让反应混合物冷却，蒸出溶剂，在硅胶上用4％乙醚/己烷洗脱柱色谱提纯残渣。得到亮黄色泡沫状标题化合物(3.5g，82％)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.23(s，18H，6xCH3)，1.41(s，18H，6xCH3)，3.85(m，2H，CH2)，4.07(m，2H，CH2)，4.87(s，2H，OCH2O)，6.99(d，2H，Ar)，7.33(d，2H，Ar)，833(s，2H，2xCH＝N)，13.20(brs，2H，2xOH).
13C n.m.r.(CDCl3)δ29.4(6xCH3)，31.4(6xCH3)34.1(2xCCH3)，35.0(2xCCH3)，67.7(2xCH)，73.8(2xCH2)，94.2(OCH2O)，117.6，126.4，127.4，136.6，140.3，157.9(Ar)，168.4(2xC＝N)C35H52N2O4理论C74.43，H9.28，N4.96％.
实测C74.56，H9.15，N4.92％.
CI-MSm/e565(MH+).
说明15(3R，4R)-二乙酰氧基四氢吡喃(D15)
在25℃和大气压力下将3，4-二-O-乙酰基-D-Xylal[2]11.16g在含有PtO2(400mg)的50％乙醇水溶液(400ml)中加氢3.5小时。用硅藻土过滤悬浮液，再用50％乙醇水溶液(50ml)和水(50ml)洗涤，在真空下蒸发合并的滤液，得到无色油状标题化合物9.6g(85％)。
δ(CDCl3)1.30-1.50(1H，m)，2.10(6H，S)，2.10-2.20(1H，m)，3.35-3.60(2H，m)，3.80-4.00(2H，m)和4.80-5.00(2H，m).《有机化合物词典》(Dictionarx of Organic Compound)5th Edition，1982，Chapman & Hall，London，579，在此引作参考。
说明16(3R，4R)-二甲磺酰氧基四氢吡喃(D16)在室温下将Na(～50mg)溶于甲醇。在得到的溶液中加入二酯(D15)(9.56g，47.3mmole)在甲醇中的溶液，搅拌混合物72小时。加入AmberliteIR 120H+树脂(20g)并过滤混合物。在真空下浓缩得到无色油状二元醇。将其溶于THF(220ml)和乙醚(220ml)混合物中。加入三乙胺(10.86g，107.5mmole)，然后将溶液冷却至0℃。在0°滴加甲磺酰氯(11.76g，102.7mmole)，再搅拌溶液1小时，然后在4℃储存16小时。过滤得到的悬浮液，用THF(2×95ml)和乙醚(2×180ml)洗涤固体。在真空下蒸发合并的滤液，并在醋酸乙酯(200ml)和10％柠檬酸水溶液(200ml)之间分配残渣。干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩至无色泡沫状，得到12.07g标题化合物(93％)。
δ(CDCl3)3.10(6H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.40-4.20(4H，m)，4.55-4.65(1H，m)和4.70-4.85(1H，m).
说明17(3R，4S)-二氨基四氢吡喃(D17)将二甲磺酸酯(D16)(12.07g，44mmole)溶于二甲基亚砜(88ml)并用叠氮化锂(10.8g，220mmole)处理。在100℃下加热混合物40小时，然后冷至环境温度，再倒入水中(1.03L)，并用醋酸乙酯(1.03L，2×0.59L)萃取。用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤有机相，用MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到3.7g棕色油状粗二叠氮化物。将其溶于THF(45ml)，并将其滴入冷的(0℃)氢化锂铝(3.34g，88mmole)在THF(220ml)的悬浮液中，保持温度低于10℃。完成滴加后，在0℃搅拌悬浮液0.5小时，然后温热至环境温度，搅拌16小时。
再将混合物冷至0℃，相继用水(3.34ml)在THF(5ml)中的溶液、15％的NaOH水溶液(3.34ml)和水(10ml)中止反应。让混合物温热至环境温度，搅拌1小时然后通过硅藻土过滤，并用THF(2×400ml)洗涤。在真空下合并的滤液浓缩，得到无色油状二胺标题物2.62g(51％)。
δ(CDCl3)1.20-1.90(6H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.90-3.40(2H，m)和3.80-4.00(2H，m).
说明18(3R，4S)-二-(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)四氢吡喃(D18)在二胺(D17)(2.55g，22mmol)在乙醇(220ml)的溶液中加入3，5-二叔丁基水杨醛(10.3g，44mmole)。回流加热混合物2小时，冷至环境温度并过滤，在真空下干燥结晶产物，得到4.81g黄色晶体标题化合物(40％)。
δ(CDCl3)1.20(18H，s)，1.40(18H，s)，1.50-2.20(2，m)，3.50-3.70(4H，m)，4.00-4.15(2H，m)，7.00(2H，bs)，7.35(2H，bs)，8.33(1H，s)，8.37(1H，s)和13.20(2H，bs).
说明19(3R，4S)-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)四氢吡喃(D19)回流加热二胺(D17)(0.62g，5.35mmole)和3-叔丁基-5-甲基水杨醛(2.05g，10.7mmole)在乙醇(400ml)中的溶液2小时。然后将溶液冷却并在4℃下保存70小时，得到黄色沉淀。将其过滤，用95％的冷含水乙醇(5ml)洗涤，并在真空下干燥，得到1.22g标题化合物(49％)。
δ(CDCl3)1.40(18H，s)，1.80-2.20(2H，m)，2.20(6H，s)，3.40-3.70(4H，m)，4.00-4.20(2H，m)，6.80(2H，bs)，7.05(2H，bs)，8.27(1H，s)，8.30(1H，s)和13.30(2H，bs).
说明20(3S，4S)-二(3，5-二叔丁基-水杨酰氨基)四氢呋喃(D20)回流加热(S，S)二胺(D16)(0.96g，9.4mmole)和3，5二叔丁基水杨醛(4.4g，18.8mmole)在乙醇(90ml)中的溶液2小时，将混合物冷至0℃，过滤并用冷乙醇洗涤并干燥，得到3.07g黄色结晶标题化合物(61％)。
δ(CDCl3)1.27(18H，s)，1.45(18H，s)，3.95-4.10(4H，m)，4.30-4.40(2H，m)，7.05(2H，d)，7.40(2H，d)，8.35(2H，s)和13.20(2H，s).
说明21(3S，4R)-二羟基-(2R)-(羟甲基)四氢吡喃(D21)用氧化铂(0.75g)处理D-Glucal[3](16.0g，0.11mole)在50％乙醇水溶液(500ml)中的溶液，并在环境温度和大气压下氢化5小时。用焦炭50g处理悬浮液并用硅藻土(200g)过滤，用50％乙醇水溶液(300ml)洗涤固体。在真空下蒸发合并的滤液，并用P2O5干燥，得到16.0g无色油状标题化合物(99％)。
δ(CD3OD)1.50-1.70(1H，m)，1.80-2.20(1H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.30-3.70(3H，m)，3.80-4.00(2H，m)和4.90(3H，bs)[3]Dictionary of Organic Compounds，5th Edition，1982，Chapman andHall，London，2754，在此引作参考说明22(3S，4R)-二羟基-(2R)-(三苯甲氧甲基)四氢吡喃(D22)
用三苯甲基氯(3.31g，11.9mmole)和4-(二甲氨基)吡啶(50mg)处理三元醇(D21)(1.76g，11.9mmole)在吡啶(20ml)中的溶液。加入二异丙基乙胺(1.92g，14.8mmole，1.25eq)，然后在环境温度下搅拌溶液4小时。
将混合物倒入水(200ml)中，用乙醚萃取(2×200ml)。用10％的柠檬酸(100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并在真空下浓缩为油状物。在硅胶上(洗脱梯度甲醇/氯仿)将残渣进行色谱提纯，得到3.70g无色泡沫状标题化合物(79.7％)。
δ(CDCl3)1.60-1.80(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.70(2H，bs，D2O exch)，3.25-3.50(5H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)和7.20-7.50(15H，m).
说明23(3R，4R)-二甲磺酰氧基-(2R)-(三苯甲氧基甲基)四氢吡喃(D23)向二元醇(D22)(3.10g，7.95mmole)在乙醚与THF的混合物(2∶1，150ml)的混合物中加入三乙胺(1.76g，17.5mmole)。将混合物冷却至0℃，加入甲磺酰氯(1.91g，16.7mmole)。2小时后，过滤悬浮液，在真空下浓缩过滤液，然后再溶于醋酸乙酯(200ml)中。用10％柠檬酸水溶液(100ml)和盐水(50ml)洗涤该溶液，然后用MgSO4干燥。在真空下除去溶剂，干燥残渣，得到4.26g无色固体状(12)(95％)。
δ(CDCl3)2.20-2.50(2H，m)，2.50(3H，s)，3.10(3H，s)，3.20-3.30(1H，m)，3.40-3.60(3H，m)，3.95-4.10(1H，m)，4.70-4.80(2H，m)和7.20-7.50(15H，m).
说明24(3R，4S)-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)-(2S)-(三苯甲氧基甲基)四氢吡喃(D24)在100-110℃加入二甲磺酸酯(D23)(2.85g，5.22mmole)和叠氮化锂(1.28g，26.1mmole)在二甲基亚砜(20ml)中的混合物24小时。将溶液冷却，倒入水(200ml)中，用醋酸乙酯(2×300ml)萃取。用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤合并的有机相，并用MgSO4干燥。除去溶剂得到黄色泡沫状二叠氮化合物中间体(1.52g)。
在0℃下将一份1.40g二叠氮化合物溶于THF(10ml)加到氢化锂铝(470mg，12.4mmole)在THF(30ml)的悬浮液中。在0℃搅拌1小时以后，让混合物温热至环境温度并搅拌16小时。再将悬浮液冷至0℃，依次用水(0.5ml)、15％NaOH水溶液(0.5ml)和水(1.5ml)中止反应。在温热至环境温度并搅拌一小时后，过滤混合物，用THF(2×20ml)洗涤固体，蒸发合并的滤液，得到泡沫状粗二胺1.28g。
回流加热一部分二胺(1.18g)和3，5-二叔丁基水杨醛(1.42g，6.08mmole)在乙醇(30ml)中的溶液4小时，然后冷至环境温度。在真空下除去溶剂，在硅胶(洗脱梯度氯仿/己烷)上色谱提纯残渣，得到210mg黄色粉末标题化合物，从(D23)计总产率8.4％。
δ(CDCl3)1.25(9H，m)，1.30-1.60(2H，m)，1.32(9H，s)1.40(9H，s)，1.50(9H，s)，2.40-2.55(1H，s)，2.70-2.80(1H，s)，3.30-3.60(2H，m)，3.90-4.30(3H，m)，6.85(1H，bs)，7.00-7.35(16H，m)，7.38(1H，bs)，7.45(1H，bs)，8.30(1H，s)，8.50(1H，s)，13.25(1H，s)和13.50(1H，s).
说明25(±)反式-1-苯甲酰基-3，4-二(甲磺酰氧基)哌啶(D25)将(±)反式-1-苯甲酰基哌啶-3，4-二醇[4](3g，13.6mmole)悬浮在二氯甲烷(70ml)中，加热三乙胺(5.74ml，43mmole)。将混合物冷却至-10℃，在5分钟的时间内加入甲磺酰氯(2.6ml，34mmole)。15分钟后将混合物倒入冰水(50ml)中，用5％柠檬酸水溶液(30ml)洗涤有机层。用MgSO4干燥溶液，在真空下浓缩成泡沫状，5.3g(100％)。
δH(CDCl3)1.95(2H，m)，2.30(2H，m)，3.15(6H，s)，4.70(2H，m)，4.85(2H，m)和7.45(5H，m).V.Pertow and O.Stephenson，J Pharm.Pharmacol，1962，14，306-314
说明26(±)反式-1-苯甲酰基-3，4-二叠氮哌啶(D26)在100℃下加热二甲磺酸酯(D25)(5.3g，14mmole)和叠氮化锂(3.4g，69mmole)在二甲基亚砜(36ml)中的混合物18小时。冷却后，在二氯甲烷(200ml)和水(50ml)之间分配反应混合物。分离水相，再用二氯甲烷(100ml，50ml)萃取，用水(3×50ml)洗涤合并的有机萃取液，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。在硅胶(洗脱剂梯度甲醇/二氯甲烷)上进行残渣色谱提纯，得到900mg无色固体标题化合物(24％)。
δH(CDCl3)1.60(2H，m)，2.10(2H，m)，3.05(2H，m)，3.20(2H，m)和7.40(5H，m).
说明27(±)反式-1-苯甲酰-3，4-二氨基哌啶(D27)用Lindlar催化剂(5％Pd/CaCO3，250mg)处理二叠氮化物(D26)(450mg，1.7mmole)在乙醇(30ml)中的溶液，在1大气压氢气下搅拌24小时。过滤混合物，在真空下蒸发除去溶剂，得到350mg油状标题化合物(94％)。
δH(DMSO)1.20(1H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.20(2H，m)，2.70(1H，m)，3.00(1H，m)，3.30(1H，m)，4.40(1H，m)和7.40(5H，m).
说明28(-)反式-1-苯甲酰-3，4-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)哌啶(D28)回流加热胺(D27)(350mg，1.6mmole)和3，5-二叔丁基水杨醛(960mg，4.1mmole)在乙醇(40ml)中的溶液3小时。冷却并过滤混合物，得到652mg外消旋双亚胺(63％)。
用手性HPLC(Chiralpak AD，洗脱剂2％乙醇/己烷)分离试样，得到单对映体的标题化合物，[α]D25＝-228°(c＝0.13，CHCl3).
δH(CDCl3)1.20(18H，s)，1.45(18H，s)，2.00(2H，m)，3.25(2H，m)，3.45(1H，m)，3.55(1H，m)，4.35(2H，m)，6.95(2H，s)，7.40(7H，m)，8.30(2H，s)和13.15(2H，bs).
说明29(±)3，4-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)四氢呋喃氯化锰(III)(D29)在回流下与Mn(OAc)2·4H2O(750mg，3.06mmole)一起加热外消旋配位体(D3)(690mg，1.53mmol)在乙醇(25ml)中的悬浮液18小时。加入LiCl(195mg，4.49mmole)继续回流0.5小时。在真空下除去溶剂，在硅胶(Merck9385，100g)上用梯度甲醇/氯仿洗脱将残渣色谱提纯，得到棕色粉末状标题化合物(90mg，11％)和未反应的(D3)(420mg，回收61％)。
说明30(S，S)反式3，4-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)四氢呋喃氯化锰(III)(D30)方法A.(用醋酸锰(II))回流加热(D7)(0.95g，2.11mmole)和Mn(OAc)2·4H2O(1.03g，4.22mmole)在乙醇(40ml)中的溶液17小时。加入LiCl(268mg，6.33mmole)，再继续回流0.5小时。冷却至环境温度后，真空除去溶剂，在硅胶(Merck9385，梯度甲醇/氯仿)色谱提纯残渣，得到26mg棕色粉末状(E3)(2.5％)，同时得到683mg未反应的(D7)(72％)。
方法B(用醋酸锰(III))[5]用Mn(OAc)3·2H2O(0.01g，3.4mmole)处理(D7)(1.53g，3.4mmole)在CH2Cl2(17ml)和甲醇(17ml)混合物中的溶液。回流加热混合物3小时，冷却至环境温度并用LiCl(0.21g，5.1mmole)处理。搅拌16小时后，在真空下除去溶剂至约8ml，加入乙醚(70ml)，搅拌该悬浮液1小时。过滤混合物，用乙醚(3×20ml)洗涤固体，并在真空下干燥，得到1.57g棕色粉末状(E3)(86％)。T.Matsushita & T.Shono，Bull.Chem.Soc.Japan，1981，54，3743-3748说明31制备(R，R)-5，6-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)-1，3-二氧杂环庚烷氯化锰(III)(D31)将(5R，6R)二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基-1，3-二氧杂环庚烷(1.0g，1.77mmole)(D14)和四水合醋酸锰(II)(2.17g，8.87mmole)悬浮在95％的乙醇(50ml)中，在回流下搅拌混合物过夜。然后加入LiCl(0.38g，8.96mmole)，再继续加热30分钟。然后冷却反应混合物，加入水(60ml)并在硅藻土上过滤。用水充分洗涤深色沉淀，然后将其溶于二氯甲烷(80ml)中，用MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到0.9g深棕色固体标题化合物(78％)。
C35H50N2O4MnCl理论C64.36，H7.72，N4.29％实测C64.57，H7.57，N4.09％Cl-MSm/e565(MH-Mn，Cl)+，235(3，5-二叔丁基水杨醛H)+说明32(3R，4S)-二-(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)四氢吡喃氯化锰(III)(D32)用二水合三醋酸锰(2.35g，8.8mmole)处理配位体(D18)(4.81g，8.8mmole)在二氯甲烷-甲醇(1∶1，88ml)中的溶液并回流加热混合物4小时。加入LiCl(0.56g，13.2mmole)并再继续回流加热1小时。冷却混合物，在真空下浓缩并用乙醚(220ml)研制残渣。过滤固体产物，用乙醚(2×65ml)洗涤并干燥，得到5.3g棕色粉末(5)(94％)。
说明33(3R，4S)-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)四氢吡喃-氯化锰(III)(D33)
用二水合三醋酸锰(536mg，2mmol)处理配位体(D19)(928mg，2mmole)在二氯甲烷-甲醇(1∶1，20ml)中的溶液并回流加热3小时。冷却混合物至环境温度，加入LiCl(128mg，3mmole)并搅拌溶液1小时。在真空下浓缩反应混合物并用乙醚(40ml)研制残渣。过滤固体产物，用乙醚(2×15ml)洗涤并在真空下干燥，得到1.09g棕色粉末标题化合物(98％)。
说明34(3S，4S)-二-(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)四氢呋喃-氯化锰(III)(D34)回流加热配位体(D20)(1.07g，2mmole)和二水合三醋酸锰(536mg，2mmole)在二氯甲烷和甲醇(1∶1，20ml)混合物中的溶液6.5小时。冷却溶液至环境温度，加入LiCl(128mg，3mmole)，搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物，用乙醚(50ml)研制残渣。过滤固体产物，用乙醚(2×15ml)洗涤并在真空下干燥，得到1.12g棕色粉末状标题化合物(89％)。
说明35(3R，4S)-二-(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)-(2R)-(三苯甲氧基甲基)四氢吡喃-氯化锰(III)(D35)将NaOH(0.93ml的0.417M甲醇溶液，390mmole)和二水合三醋酸锰(52.5mg，195mmole)加入配位体(D24)(160mg，195mmole)在二氯甲烷-甲醇(3∶2，5ml)的溶液中，回流加热该溶液3小时。加入LiCl(12.5mg，300mmole)并搅拌混合物15小时。
在真空下除去溶剂并用乙醚10ml研制残渣过滤固体产物，用乙醚(2×2ml)洗涤并干燥，得到136mg棕色粉末状标题化合物(77％)。
说明36(-)反式-1-苯甲酰基-3，4-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)哌啶-氯化锰(III)(D36)
回流加入(-)配位体(D28)(20mg，0.013mmole)和二水合三醋酸锰(10mg，0.037mmole)在二氯甲烷-甲醇(3∶2，5ml)中的混合物4小时。加入LiCl(1.6mg，0.038mmole)再继续回流1小时。
在真空下除去溶剂，在硅胶上(洗脱剂10％甲醇/二氯甲烷)色谱提纯残渣，得到22mg棕色粉末状标题化合物(97％)。
用于制备式(III)化合物的中间体说明说明37(R)-1-苯基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷(D37)将通过Brown & Heim[7]法经二胺还原得到的(R)-2-氨基苯基乙酰胺[6]制备的(R)-1，2-二氨基-1-苯基乙烷(1.36g，10.0mmole)溶于乙醇(50ml)，再加入用Casiraghi等人的方法[8]由2-叔丁基-4-甲基苯酚制备的固体2-羟基-3-叔丁基-5-甲基苯甲醛(3.84g，20.0mmole)。回流90分后冷却反应，加入水(1ml)。过滤除去形成的黄色固体，用95％的含水酒精(10ml)洗涤，在真空下用P2O5干燥，得到3.33g黄色固体状标题化合物(产率69％)。
δ(CDCl3)1.41(9H，s)，1.43(9H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，3.93(1H，dd)，4.12(1H，dd)，4.68(1H，dd)，6.84(2H，d)，7.09(2H，s)，7.30-7.50(5H，m)，8.25(1H，s)，8.37(1H，s)，and 13.50(2H，bs).
〔6〕C.G.Nielson and D.F.Ewing，J.Chem.Soc.(C)，1966，pp393-397.
〔7〕H.C.Brown and P.Heim，J.Org.Chem.，1973，38，p.p.912-916.
说明38(R)-1-苯基-1，2-二(3，5-二叔丁基-水杨酰氨基)乙烷(D38)将(R)-1，2-二氨基-1-苯基乙烷(0.68g，5.0mmole)溶于乙醇(50ml)中，加入通过Casiraghi等[8]的方法由2，4-二叔丁基苯酚制备的2-羟基-3，5-二叔丁基苯甲醛。反应物回流2小时，再冷却至室温，在搅拌着的溶液中加入水(1ml)。过滤分离产物，并用95％含水酒精洗涤(5ml)，在真空下用P2O5干燥，得到2.11g黄色固体状标题化合物，产率74％。
δ(CDCl3)1.24(9H，s)，1.27(9H，s)，1.41(9H，s)，1.45(9H，s)，3.95(1H，dd)，4.15(1H，dd)，4.70(1H，dd)，7.05(2H，bs)，7.30-7.50(7H，m)，8.34(1H，S)，8.42(1H，s)，和13.60(2H，bs).
〔8〕G.Casiraghi，G.Casnati，G.Puglia，G.Sartori and G.Terenghi，J.Chem.Soc.
Perkin I.1980，p.p.1862-1865.
说明39(S)-1-甲基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲苯水杨酰氨基)乙烷(D39)用1M的NaOH乙醇溶液(4ml，4mmole)处理(S)-1，2-二氨基丙烷二盐酸盐(290mg，2mmole)在乙醇(5ml)中的悬浮液。加入2-羟基-5-叔丁基-3-甲基苯甲醛(770mg，4mmole)，回流加热混合物1.5小时。过滤悬浮液，部分蒸发，加入少量水沉淀出黄色固体状标题化合物。将其过滤，用95％含水乙醇洗涤，在真空中用P2O5干燥，得到730mg标题化合物(产率86％)。
δ(CDCl3)，1.33(3H，s)，1.36(18H，d)，2.25(6H，s)，3.62(2H，m)，3.76(1H，m)，6.80(2H，s)，7.03(2H，s)，8.20(1H，s)，8.25(1H，s)，13.50(2H，bs)说明40(S)-1-异丙基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷(D40)在氮气保护下，在搅拌下向硼氢化钠(1.13g，30mmole)在甘醇二甲醚(30ml)中的溶液里加入悬浮在甘醇二甲醚(35ml)中的(S)一缬氨酰氨盐酸盐(1.53g，10mmol)。将溶液冷却至10℃，在20分钟内滴加三氟化硼醚加合物(4.9ml，40mmole)在甘醇二甲醚(10ml)中的溶液，然后回流加热混合物16小时。冷却至环境温度后加入水(7.5ml)，然后加入3M NaOH(15ml)，回流得到的清澈溶液2小时。在真空下除去溶剂，得到白色固体，用氯仿萃取(3×10ml)，合并萃取液并蒸发，得到二胺(0.34g)。将其溶于乙醇(15ml)，并用2-羟基-3-叔丁基-5-甲基苯甲醛(1.28g，6.6mmole)处理。回流加热该溶液2小时，冷却并在真空下浓缩，并在硅胶上(Merck9385，用0-6％甲醇/氯仿)色谱提纯残渣，得到0.73g标题化合物(产率16％)。
δ(CDCl3)，1.04(6H，m)，1.39(18H，2s)，2.10(1H，m)，2.24(6H，s)，3.3-4.0(3H，bm)，6.85(2H，m)，7.09(2H，m)，8.24(2H，s)，13.60(2H，bs).
权利要求
1.对前手性烯烃进行对映体选择性环氧化的方法，该方法包括在Salen催化剂和给电子配位体源存在下，让该前手性烯烃与氧源反应，其特征在于，该供体配位体是N-氧化异喹啉或具有供体配位体活性并具有与N-氧化异喹啉基本相同的溶解性能的化合物。
2.按照权利要求1的方法，其中所述Salen催化剂是i)式(I)的化合物 式中，M是过渡金属离子，A是阴离子，n是0、1或2。X1或X2中至少有一个选自甲硅烷基、芳基、仲烷基和叔烷基；X3和X4中至少有一个选自与上述相同的基团；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自氢、卤素、烷基、芳基、甲硅烷基和带有杂原子如烷氧基和卤素的烷基；R1、R2、R3和R4中至少一个选自H、CH3、C2H5和伯烷基；如果R1选自所述第一组，则R2和R3选自包括芳基、带杂原子的芳基、仲烷基和叔烷基的第二组；如果R2选自所述第一组，则R1和R4选自所述第二组；如果R3选自所述第一组，则R1和R4选自所述第二组；如果R4选自所述第一组，则R2和R3选自所述第二组；(ii)式(IA)化合物 式中M定义为过渡金属离子，A是阴离子；n是3、4、5或6；X1或X2中至少一个选自芳基、伯烷基、仲烷基、叔烷基和杂原子；X3或X4中至少有一个选自芳基、伯烷基、仲烷基、叔烷基和杂原子；Y1或Y2中至少有一个选自芳基、伯烷基、仲烷基、叔烷基和杂原子；Y4或Y5中至少有一个选自芳基、伯烷基、仲烷基、叔烷基和杂原子；Y3和Y6独立地选自氢和伯烷基；R1和R4相互呈反式；R1和R4中至少有一个选自伯烷基和氢；在(C)n链段中的碳具有选自氢、烷基、芳基和杂原子的取代基；(iii)式(IB)的化合物 式中Y1和Y4相同，选自甲基、叔丁基或甲氧基，R2和R3或者都是苯基，或者与和它们相连的碳原子一起构成一个六元环；(iv)式(II)化合物 式中M是过渡金属离子；如果需要A是抗衡离子；r.s和t独立地为0～3，而且r+s+t在1～3的范围内；Ra、Rb、Rc各独立地为氢或CH2OR＇，这里R＇是氢或有机基团；B和E各独立地代表氧、CH2、NRd，这里Rd是烷基、氢、烷基羰基或芳基羰基或SOn，n为0、或整数1或2；而且要求B和E不同时为CH2，当B为氧、NRd或SOn时，r不能为0；而当E为氧、NRd或SOn时，t不能为0；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为氢、烷基或烷氧基；或者(v)式(III)化合物 式中M是过渡金属离子；如果需要，A是抗衡离子；B、B＇、E和E＇各独立地选自氢、芳基、C1-6烷基、甲硅烷基或芳基C1-6烷基，其中任何芳基和烷基链段都可任意地带有取代基，或者是B＇和B或E＇和E一起构成C2-6多亚甲基链，要求标有记号(*)的碳中只有一个手性中心；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各独立地为氢、烷基或烷氧基。
3.按照权利要求1或2的方法，其中所述Salen催化剂选自如下清单R，R-[1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)环己烷]氯化锰(III)；(3S，4S)-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)四氢呋喃-氯化锰(III)；(R，R)-5，6-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)-1，3-二氧杂环庚烷]氯化锰(III)；(R)-1-苯基-1，2-二(3-叔丁基-5甲基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)；(R)-1-苯基-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)；(S)-1-甲基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)；以及(S)-1-异丙基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)。
4.按照权利要求1-3中任意一项的方法，其中所述前手性烯烃是含有如下基团为其结构一部分的化合物环己烯、5，6-二氢-2H-吡喃、1，2，5，6-四氢吡啶、1，2，3，4-四氢吡啶和5，6-二氢-2H-噻喃。
5.按照权利要求1-4中任意一项的方法，其中所述前手性烯烃是含有如下基团为其结构一部分的化合物1，2-二氢化萘、2H-苯并吡喃、1，2-二氢喹啉、1，2-二氢异喹啉和2H-苯并硫吡喃。
6.按照权利要求1-5中任意一项的方法，其中所述前手性烯烃是2，2-二甲基-6-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃或6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃。
7.按照权利要求1-6中任意一项的方法，其中氧是次氯酸钠。
8.对前手性烯烃进行对映体选择环氧化的方法，该方法包括在Salen催化剂和给电子配位体存在下让所述前手性烯烃与氧源反应，其特征在于，所述Salen催化剂是式(II)化合物。
9.按照权利要求8的方法，其中所述给电子配位体源是N-氧化异喹啉。
10.式(III)化合物 其中M是过渡金属离子；如果需要A是抗衡离子；B、B＇、E和E＇各独立选自氢、芳基、C1-6烷基、甲硅烷基或芳基C1-6烷基，其中的任何芳基或烷基链段可任意地含有取代基，或者B＇和B或E＇和E一起形成C2-6多亚甲基链；而且要保证带有记号(*)的碳中只有一个是手性中心；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各独立地是氢、烷基或烷氧基。
11.按照权利要求10的化合物，其中R2、R4、R5和R7各独立地代表氢，R1、R3、R6和R8各独立地代表C1-6烷基。
12.按照权利要求10或11的化合物，其中B和E中有一个是苯基、甲基或异丙基，而另一个是氢。
13.按照权利要求10的化合物，它选自如下化合物(R)-1-苯基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷氯化锰(III)；(R)-1-苯基-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)；(S)-1-甲基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)；(S)-1-异丙基-1，2-二(3-叔丁基-5-甲基水杨酰氨基)乙烷-氯化锰(III)。
14.制备式(III)化合物的方法，这包括(a)生成如下式(IV)化合物的过渡金属配合物 式中字母R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10、B、B＇、E和E＇定义如式(III)；在此之后如有必要分离任何对映体；(b)以任何次序使式(V)化合物与下面(i)、(ii)两种化合物缩合，先生成式(IV)化合物 式中B、B＇、E和E＇定义如式(III)，R11和R12独立地代表氢或胺保护基，要求R11和R12中至少一个为氢；(i)式(VI)化合物 式中R1、R2、R3、R4和R9如式(III)中所定义；(ii)式(VII)化合物 其中R5、R6、R7、R8和R10如式(III)定义；然后视需要除去任何保护基R11或R12，分离所需化合物，如有必要包括分离任何对映体；然后如上面反应(a)所述形成过渡金属配合物。
14.式(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的中间化合物。
全文摘要
对前手性烯烃进行对映体选择性环氧化的方法，该方法包括在Salen催化剂及给电子配位体存在下使该手性烯烃与氧源反应，其特征在于，该供体配位体是N-氧化异喹啉或具有供体配位体活性并具有与N-异喹啉其本相同溶解性能的化合物；以及用于这类反应的化合物。本发明还涉及催化剂(III)及制备它的中间体，其中M是过渡金属离子；如果需要，A是抗衡离子；B、B′、E和E′各独立地选自氢、芳基、C
文档编号C07D301/03GK1145623SQ95192225
公开日1997年3月19日 申请日期1995年2月1日 优先权日1994年2月4日
发明者D·贝尔, F·芬尼, R·P·阿特里尔, D·米勒, G·特纳 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司