烷基黄嘌呤膦酸酯类和氧化烷基黄嘌呤膦类及其作为药物的应用的制作方法

专利名称：：烷基黄嘌呤膦酸酯类和氧化烷基黄嘌呤膦类及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及在1-或7-位具有至少一个烷基膦酸酯基或氧化烷基膦基的黄嘌呤衍生物。这些化合物适用于治疗肌肉萎缩、肌肉营养不良、恶病质、脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、全身性炎性应答综合征(SIRS)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑型疟、慢性肺炎、肺肉样瘤病、再灌注损伤、伤疤形成、肠炎和溃疡性结肠炎、感染所致疾病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、癌症、外伤和其他与蛋白损失增加有关的疾病、外周循环疾病、与改变的白细胞粘连有关的疾病、以及与增加的或未调节的肿瘤坏死因子(TNF)产生有关的疾病例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其他关节疾病。本申请还描述了本发明黄嘌呤衍生物的制备方法。一些氧代烷基-和羟烷基黄嘌呤促进循环，并且可以用于线粒体肌病(WO87/00523)。目前没有一种已知的药物可以减少许多疾病中存在的肌肉系统功能损失。已知的药物可以增加蛋白的质量或者抑制蛋白的降解(EP464932；EP516594；DrugsoftheFuture11927-930，1986)或者显示出有利于蛋白部分的蛋白/脂肪比的迁移(EP375791；EP290122；EP254856)。但是，这对患病肌肉的功能没有针对性的结论，并且当不存在疾病时也观察到这种现象。本发明可以使用的一些化合物是已知的，但是其作为药物的应用是未知的(J.Am.Chem.Soc.77，第2396-2388页(1955))。已经发现，式I化合物可以减少许多疾病中存在的肌肉系统功能损失，并且显著降低因脂多糖(LPS)引起的内毒素休克所致的死亡率。还发现，式I化合物可以抵销炎性介质物质P(SP)、白三烯D4(LTD4)和血小板活化因子(PAF)的作用，并且还可以影响磷酸二酯酶的抑制作用，因此特别适用于预防和/或治疗上述疾病。本发明涉及式I化合物和/或式I化合物的生理学耐受的盐和/或式I化合物的光学立体异构形式，其中R1和R3相同或不同，并且基团R1和R3中的至少一个是a)式XI基团其中R4与R5相同或不同，并且它们彼此独立地为1.1氢原子，1.2羟基或1.3(C1-C6)-烷基，A和B相同或不同，并且它们彼此独立地为2.1(C1-C4)-烷基，2.2(C1-C6)-烷氧基，2.3羟基或2.4苄氧基，E是共价键或具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，和b)如果基团R1或R3中的一个具有上述a)提及的含义，则基团R1或R3中的另一个是1)氢原子，2)直链或支链(C1-C6)-烷基，3)直链或支链(C2-C6)-烷基，其中碳链被1或2个氧原子间隔，并且2个氧原子不能彼此相连，4)被下列基团取代的直链或支链(C1-C8)-烷基，4.1氧基或4.2一或二个羟基，5)直链或支链(C2-C6)-链烯基，6)苄基，7)被下列基团一至五取代的苄基7.1(C1-C4)-烷基或7.2(C1-C4)-烷氧基，8)(C3-C6)-环烷基或9)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，并且R2是1)氢原子，2)直链或支链(C1-C6)-烷基，3)直链或支链(C2-C6)-烷基，其中碳链被1或2个氧原子间隔，并且2个氧原子不能彼此相连，4)苄基，5)被下列基团一至五取代的苄基5.1(C1-C4)-烷基或5.2(C1-C4)-烷氧基，6)苯基，7)(C3-C6)-环烷基或8)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，并且D是1)氢原子，2)氟、氯、溴或碘原子，其中不包括化合物[4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黄嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丙基膦酸。优选的式I化合物和/或式I化合物的生理学耐受的盐和/或式I化合物的光学立体异构形式是如下的化合物，其中A和B是1)羟基，2)C2-烷氧基或3)甲基。特别优选的化合物是如下的化合物，其中R2是1)氢原子，2)直链或支链(C2-C6)-烷基，其中碳链被1个氧原子间隔，3)苄基，4)环丙基或5)-CH2-环丙基。进一步优选的式I化合物是如下的化合物，其中基团R1或R3中的一个是式XI基团，并且基团R1或R3中的另一个是1)氢原子，2)直链或支链(C2-C6)-烷基，其中碳链被1或2个氧原子间隔，并且2个氧原子不能彼此相连，3)苄基，4)-CH2-环丙基。本发明还涉及式I化合物的制备方法，该制备方法的具体实例包括A)在碱性试剂存在下，将式III化合物与式II的烷基化试剂反应，其中R2具有式I中所提及的含义，其中X是氯、溴、碘或磺酸酯基，并且R4、R5、A、B和E具有式XI中所提及的含义，得到式I化合物，其中R1是氢原子，并且R3是式XI基团并且R2具有式I中所提及的含义，或者B)按照A)的方法，在碱性试剂存在下，将式I化合物与式II的烷基化试剂反应，其中X、R4、R5、A、B和E的含义与方法A)中的相同，得到式I化合物，其中R1和R3相同或不同，并且是式XI基团，或者C)按照A)的方法，在碱性试剂存在下，将式I化合物与化合物R6-X反应，其中R6是1)氢原子，2)直链或支链(C1-C6)-烷基，3)直链或支链(C2-C6)-烷基，其中碳链被1或2个氧原子间隔，并且2个氧原子不能彼此相连，4)被下列基团取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，4.1氧基或4.2一或二个羟基，5)直链或支链(C2-C6)-链烯基，6)苄基，7)被下列基团一至五取代的苄基7.1(C1-C4)-烷基或7.2(C1-C4)-烷氧基，8)(C3-C6)-环烷基或9)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，并且X具有A)下提及的含义，得到式I化合物，其中R1与R6的含义相同，R2的定义同式I化合物的定义，并且R3具有式II中的含义，或者D)在碱性试剂存在下，将式IV化合物与式II的烷基化试剂反应，得到式I化合物，其中R1与R6的含义相同、R2具有式I中提及的含义、并且R3具有式XI中提及的含义，其中R6具有C)下提及的含义，并且R2具有式I中提及的含义，或者E)在碱性试剂存在下，将式V化合物与式II的烷基化试剂反应，得到式I化合物，其中R1具有式XI中提及的含义、R2具有式I中提及的含义、并且R3与R6含义相同，其中R6具有C)下提及的含义，并且R2具有式I中提及的含义，或者F)在还原或氢解条件下，除去式I化合物(其中R1、R2和R3中的至少一个是苄基、烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基，并且R1和R3中的至少一个是式XI基团)中的苄基、烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基，或者G)在强碱如氢化钠、丁基锂或二异丙基氨基锂存在下，在惰性溶剂中，将式VI化合物与式VIII化合物反应其中R6具有C)下提及的含义，R2具有式I中提及的含义，E具有式XI中提及的含义，R8是氢原子或(C1-C4)-烷基并且X是氯、溴、碘或磺酸酯基，其中A和B具有式I中提及的含义，并且Ra是氢原子或(C1-C4)-烷基，得到式I化合物(其中R1具有式XI中提及的含义、R2具有式I中提及的含义、并且R3与R6含义相同)，或者H)将式VI化合物(其中R2、R6、R8、E和X具有G)下提及的含义)与式IX化合物反应P(OR10)3(IX)其中P是磷，O是氧，并且R10是(C1-C4)-烷基，得到式I化合物(其中R1具有式XI中提及的含义、R2具有式I中提及的含义、并且R3与R6含义相同)，或者I)用试剂例如无机酸或甲硅烷基卤将式I化合物(其中R1、R2、R3、E和D具有式I中提及的含义，并且A和B是(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基)转化为相应的式I的膦酸衍生物，或者K)将式I化合物(其中R1、R2、R3、E和D具有式I中提及的含义，并且A或B是苄氧基)选择性转化为相应的膦酸半酯，或者L)将式I化合物(其中R1、R2、R3、E、A和B具有式I中提及的含义，并且D是氢原子)卤化，形成相应的式I化合物，其中D是氟、氯、溴或碘，或者M)分离游离形式的按照方法A)至L)制备的式I化合物，或者如果存在酸性或碱性基团，将其任意地转化为生理学耐受的盐。用作起始物质的大部分3-烷基-、1，3-二烷基-或3，7-二烷基黄嘌呤的制备是已知的，或者它们可以容易地按照文献的已知方法制备(ken-ichiMiyamoto等，J.Med.Chem.35(1992)，4039-4044)。一或二取代的式III、IV或V的黄嘌呤衍生物与涉及式II的烷基化试剂或R6-X的反应一般在分散剂或对反应残余物惰性的溶剂中进行。特别适合的偶极非质子溶剂是例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮或丁酮；当然，也可以使用下列溶剂醇类如甲醇、乙二醇及其一或二(C1-C4)烷基酯、乙醇、丙醇、异丙醇和各种丁醇；烃类如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃类如二氯甲烷或氯仿；吡啶以及上述溶剂的混合物或其与水的混合物。在碱性试剂存在下便于进行烷基化反应。合适的碱性试剂是例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、氢化物或醇盐，以及有机碱如三烷基胺、季铵或氢氧化鏻，以及具有任意取代的铵或基的交联树脂。当然，黄嘌呤衍生物也可以以其分别制备的盐的形式直接使用，所述的盐是例如碱金属盐、碱土金属盐或任意取代的铵盐或鏻盐。取代的黄嘌呤衍生物还可以用所谓的相转移催化剂容易地烷基化。上述方法一般在0℃至所用具体反应介质的沸点之间的反应稳定进行，优选在20℃至130℃进行，如果适合在升高或降低的压力下进行反应，通常在大气压下进行，反应时间可以从少于1小时至几小时。在标准条件下进行离去基团的消除，以形成本发明式I的黄嘌呤或其前体，该条件是已知的，特别是在生物碱和肽合成中的保护基技术的文章中所述的条件，因此可以假定大部分是已知的。在苯基环上任意取代的苄基优选通过还原法除去。除了采用在液氨中的钠这种化学反应，优选在贵金属催化剂存在下通过催化氢化除去苄基，已证明用甲酸或其盐(尤其是甲酸铵)置换分子氢总是合适的。本文中所用的反应介质通常为低级醇加上甲酸或甲酸铵可以使用溶剂例如二甲基甲酰胺或冰醋酸，也可以使用这些溶剂与水的混合物。合适的氢化催化剂主要是在活性碳上的钯或氢氧化钯或者硫酸钡，而其他的贵金属如铂、铑和钌因为竞争性核氢化总是提高副反应，因此其用量是有限的。该氢化反应便于在20℃至100℃的温度和大气压或优选在略高于大气压10巴的压力下进行，所需的规定反应时间是几分钟至几小时。带有烷氧基甲基的取代的黄嘌呤是O，N-乙缩醛，因此可以容易地在常规的酸水解条件下解掩蔽。该反应优选在温热的条件下，在稀无机酸中进行，所述无机酸是例如盐酸或硫酸，如果需要可加入冰醋酸、二噁烷、四氢呋喃或低级醇作为加溶剂。偶尔还可以使用高氯酸或有机酸如三氟乙酸、甲酸和乙酸。对于酸不稳定的衍生物，适合使用甲苯磺酸吡啶(PPTS)。在无机酸溶液中进行裂解的反应稳定不应超过60℃以避免消除反应。理论上，醚基的裂解可以在无水介质中、优选在二氯甲烷或氯仿中，用路易斯酸如溴化锌和四溴化钛进行。得到本发明的8-卤代黄嘌呤的卤化作用可以通过相应的黄嘌呤与元素卤在合适的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳、优选在冰醋酸)中反应进行。用作前体的式II的烷基化试剂大多数是已知的(B.Helferich等，Ann.655(1962)，59)或者可以按照与文献中已知的方法类似的方法容易地制备。其中A和B不同的式II的混合膦酸酯可以如下制备在合适的、优选卤化的溶剂中，将相应的式II的膦酸甲酯或乙酯与无机酸的酰卤例如亚硫酰氯或五氯化磷反应，得到相应的一酰卤，经蒸馏纯化后，在碱性试剂存在下用醇将该一酰卤转化为其中A和B不同的相应的式III混合酯。按照本身已知的方法，由可以成盐的式I化合物(包括其立体异构形式)制备生理学耐受的盐。因此，膦酸和膦酸半酯与碱性试剂形成稳定的碱金属、碱土金属或任意取代的铵盐，所述碱性试剂是例如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和铵或者有机碱(例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺)或碱式氨基酸(例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸)。本发明还涉及含有式I化合物的药物，其中不包括下列化合物[4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黄嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丙基膦酸。本发明还涉及式I化合物在制备用于以下方面的药物中的应用预防和治疗肌肉萎缩、肌肉营养不良、恶病质、脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、SIRS、ARDS、脑型疟、慢性肺炎、肺肉样瘤病、再灌注损伤、伤疤形成、肠炎和溃疡性结肠炎、感染所致疾病、AIDS、癌症、外伤和其他与蛋白损失增加有关的疾病、外周循环疾病、与改变的白细胞粘连有关的疾病、以及与增加的或未调节的TNF产生有关的疾病例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其他关节疾病。本发明还涉及制备药物的方法，该方法包括将至少一种式I化合物与生理学耐受的赋形剂以及如果需要与其他活性化合物。添加剂或助剂一起制成合适的给药形式。本发明的药物含有式I化合物作为活性成分，如果需要该活性成分可以是纯的立体异构形式和/或为生理学耐受的盐，该药物或者在微囊中仅含有这些化合物本身的混合物，或者优选含有与合适的药物赋形剂和/或其他助剂结合的混合物，该药物可以经静脉内、肌内、非肠道、直肠或经口施用。合适的固体或液体药物剂型是例如颗粒、粉末、包衣片、片剂、(微)囊、栓剂、糖浆、汁液、悬浮液、乳液、滴剂或注射溶液以及持续释放活性化合物的制剂，其中制剂助剂如赋形剂、崩解剂、粘结剂、包衣剂、膨胀剂、助滑剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂或加溶剂是常规使用的。可以提及的经常使用的助剂是例如碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其他糖、滑石、乳-蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物与植物油(例如鱼肝油、葵花籽油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶剂(例如无菌水、生理盐水溶液和一元醇或多元醇例如甘油)。如果是强酸反应的式I的膦酸或次磷酸，活性化合物可以配制成以具有生理耐受pH的盐的形式存在。该药物制剂适于制备成剂量单位，并且以剂量单位施用，每一单位含有一定剂量的至少一种式I化合物(如果需要以纯的立体异构形式和/或盐的形式存在)作为活性成分。如果是固体剂量单位，例如片剂、胶囊、包衣片或栓剂，该剂量需高可达约1000毫克，但是优选约100-600毫克，如果是安瓿形式的注射液，剂量最高为约300毫克，优选约20-200毫克。对于治疗体重为约70公斤的成年患者来说，根据式I化合物的功效，口服的日剂量为50-3000毫克活性化合物，优选为约150-1000毫克，静脉内注射的日剂量为50-1000毫克，优选为100-500毫克。当然，在某些情况下甚至更高或更低的日剂量是适合的。所述日剂量可以以单次剂量单位的形式一次给药，也可以以几个较小的剂量单位以一定的时间间隔分多次给药。最后，可以将式I化合物、其光学立体异构形式和/或其生理学耐受的盐与其他合适的活性化合物例如抗血栓形成药、雄激素、促蛋白合成剂(anabolic)、胰岛素、钙通道阻滞剂、人造血浆增容剂和其他血管治疗剂一起配制成上述的药物制剂形式。实施例1[4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯a)4-氯丁烷膦酸二乙酯a1)由1-溴-4-氯丁烷制备在搅拌和通入氮气下，将342克(2.0摩尔)1-溴-4-氯丁烷和166.2克(1.0摩尔)亚磷酸三乙酯的混合物在130℃的油浴中加热约5小时，直至约109克(1.0摩尔)溴乙烷蒸馏到用冰强冷的回收器中。首先在球形管蒸馏反应混合物，然后分馏。产量137克(理论值的59.9％)，沸点(0.1毫巴)145-152℃C8H18ClO3P(分子量(MW)＝228.7)a2)由亚磷酸二乙酯制备向510克(4.0摩尔)1，4-二氯丁烷在400毫升煮沸的石油醚中的溶液中滴加亚磷酸钠二乙酯(由计算量的氢化钠和110.5克亚磷酸二乙酯(0.8摩尔)制备)在无水乙醚中的溶液。加热回流并蒸馏掉易挥发的成分后，过滤掉所形成的氯化钠，并减压蒸馏滤液。产量103克(理论值的56.3％)，沸点(0.1毫巴)145-152℃，C8H18ClO3P(MW＝228.7)b)[4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯将10.9克(0.05摩尔)1，3-二甲基黄嘌呤悬浮在150毫升DMF中，用13.7克(0.06摩尔)4-氯丁烷膦酸二乙酯和7.0克(0.05摩尔)活化的碳酸钾处理，并在70℃加热约4小时。然后过滤出固体，将滤液减压浓缩，并将剩余的油状残余物溶解在乙酸乙酯中，再次过滤并从二异丙醚中结晶。产量13.9克(理论值的74％)，熔点122-124℃，C15H25N4O5P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.45-2.20(m，6H)；3.55(s，3H)；3.98(s，3H)；3.80-4.15(m，6H)；7.50(s，1H)ppm实施例2[4-(3-甲基黄嘌呤-7-基)丙基]膦酸二乙酯a)3-溴丙烷膦酸二乙酯在搅拌和通入氮气下，将605克(3.0摩尔)1，3-二溴丙烷和250克(1.5摩尔)亚磷酸三乙酯的混合物在130℃的油浴中加热约5小时，直至约154克(1.5摩尔)溴乙烷蒸馏到用冰强冷的回收器中。首先在球形管蒸馏反应混合物，然后分馏。产量178克(理论值的46％)，沸点(1毫巴)121-125℃C7H16ClO3P(MW＝259.1)b)[4-(3-甲基黄嘌呤-7-基)丙基]膦酸二乙酯将16.6克(0.1摩尔)3-甲基黄嘌呤悬浮在250毫升DMF中，用31克(0.12摩尔)3-溴丙烷膦酸二乙酯和16.5克(0.12摩尔)活化的碳酸钾处理，并在90℃加热约6小时。然后过滤出固体，将滤液减压浓缩，并将剩余的油状残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇10∶1)。产量4.5克(理论值的13％)，熔点211℃；C13H21N4O5P(MW＝344.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.58-1.80(m，2H)；2.19-2.32(m，2H)；3.55(s，3H)；4.00-4.18(m，4H)；4.42(t，2H)；7.81(s，1H)；9.59(s，1H，NH)ppm实施例3[4-(3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯a)7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤首先将52.5克(0.28摩尔)对苯甲磺酰氯加入50毫升二甲基甲酰胺中，并在搅拌和冰冷却下加入22.6克(0.29摩尔)乙酸钠。继续搅拌该混合物1小时。然后加入41.5克3-甲基黄嘌呤，并在90℃加热该反应混合物2小时。冷却至10℃后，吸滤出沉淀的产物，用于少量二甲基甲酰胺洗涤，并用去离子水洗涤至不含氯。所得粗产物从二甲基甲酰胺中重结晶。产量42.5克(理论值的68.9％)，熔点262℃，C9H12N4O3(MW＝224.2)b)1-苄基-7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤向224克(1摩尔)7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤和165克碳酸钾在1000毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入205克(1.2摩尔)苄基溴，然后在90℃搅拌该混合物过夜。将该反应混合物趁热过滤，减压浓缩滤液，并在球形管中、在1毫巴和60℃将残余物干燥至恒重。c)1-苄基-3-甲基黄嘌呤盐酸盐用1000毫升5N盐酸处理未纯化的1-苄基-7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤，并在60℃搅拌6小时。吸滤出沉淀的固体，用乙醇洗涤，并减压干燥(164克)。将母液浓缩至约50％后，可再分离出35克所需的产物。产量199克(理论值的68％)，熔点227℃，C13H12ClN4O2(MW＝291.4)d)[4-(1-苄基-3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯将20克(0.078摩尔)1-苄基-3-甲基黄嘌呤盐酸盐、21.4克(0.094摩尔)4-氯丁烷膦酸二乙酯和26克(0.2摩尔)碳酸钾悬浮在400毫升二甲基甲酰胺中，并在70℃加热6小时。趁热过滤该溶液，减压蒸发二甲基甲酰胺。将剩余的油状残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤几次。蒸发溶剂后，得到淡黄色油状残余物，该产物不需纯化。产量26克(理论值的75％)，油状，C21H29N4O5P(MW＝448.5)e)[4-(3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯将13克(0.03摩尔)[4-(1-苄基-3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯和2克披钯活性碳(10％)悬浮在150毫升乙醇中，加入3毫升浓氨水后，在1.5巴振摇氢化48小时。滤出催化剂，减压蒸发溶剂，将剩余的残余物从二异丙醚中结晶。产量8.9克(理论值的83％)，熔点160-168℃，C14H23N4O5P(MW＝358.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.29(t，6H)；1.52-2.05(m，6H)；3.54(s，3H)；3.95-4.15(m，4H)；4.28(t，2H)；7.60(s，1H)；9.22(s，1H，b)ppm实施例4[4-(1-乙基-3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯a)7-乙氧基甲基-1-乙基-3-甲基黄嘌呤将30克(0.134摩尔)7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤与25克(0.161摩尔)碘乙烷和22.2克(0.161摩尔)碳酸钾悬浮在500毫升无水DMF中，并在70℃搅拌该混合物5小时。将该溶液过滤，并将剩余的残余物从二异丙醚中结晶。得到28.7克(理论值的85％)标题物质，该物质不需纯化即可在实施例4b)中使用。b)1-乙基-3-甲基黄嘌呤在60℃，将28.7克(0.11摩尔)7-乙氧基甲基-1-乙基-3-甲基黄嘌呤在200毫升5N盐酸和200毫升乙醇的溶液中搅拌60小时。将反应混合物浓缩至干，并将剩余在残余物在乙酸乙酯/二异丙醚中结晶。产量20.2克(理论值的91％)，熔点212℃，C8H10N4O2(MG＝194.2)c)[4-(1-乙基-3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯将9.7克(0.05摩尔)1-乙基-3-甲基黄嘌呤与12.7克(0.06摩尔)氯丁烷膦酸二乙酯和8.3克碳酸钾一起在70℃搅拌6小时。将该溶液过滤，蒸发溶剂，剩余的残余物进行色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇10∶1)，并从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶。产量7.2克(理论值的38％)，熔点108℃，C16H27N4O5P(MW＝386.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23(t，3H)；1.28(t，6H)；1.55-2.05(m，6H)；3.55(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；4.28(t，2H)；7.52(s，1H)ppm实施例5[4-(1-(5-羟基-5-甲基己基-3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯将10克(0.036摩尔)5-羟基-5-甲基己基-3-甲基黄嘌呤与5克碳酸钾和9.9克(0.043摩尔)氯丁烷膦酸二乙酯一起在90℃搅拌16小时。将该溶液过滤并浓缩，剩余的残余物进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇10∶1)。产量8.6克(理论值的51％)C21H37N4O5P(Mw＝472.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.17(s，6H)；1.28(t，6H)；1.31-2.05(m，12H)；3.55(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；4.26(t，2H)；7.52(s，1H)ppm实施例6[4-(1-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯a)7-苄基-3-甲基黄嘌呤在搅拌下，将16.8克(0.7摩尔)氢化钠分批加入99.6克(0.6摩尔)3-甲基黄嘌呤在1.5升二甲基甲酰胺中的悬浮液中。氢气停止发生后，将该混合物加热至100℃，滴加76克(0.6摩尔)苄基氯，并在120℃再加热6小时。将该反应混合物冷却并小心地倒入3升水中。吸滤出固体并用水洗涤，将过滤出的残余物溶解在乙醇中，在室温搅拌该溶液1小时。滤出结晶，用乙醇洗涤并减压干燥。产量90.7克(理论值的59％)，熔点263℃，C13H12N4O2(MW＝256.3)b)7-苄基-1-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤在80℃，将20克(0.078摩尔)7-苄基-3-甲基黄嘌呤与8.8克(0.094摩尔)乙氧基甲基氯和13克碳酸钾在500毫升无水二甲基甲酰胺中搅拌6小时，将该混合物过滤并浓缩，剩余的残余物进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇20∶1)。产量17.6克(理论值的70％)，油状，C16H18N4O3(MW＝314.3)c)1-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤在室温、在500毫升乙醇中，将17.5克(0.056摩尔)7-苄基-1-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤在1.8克披钯(10％)活性碳上氢化8小时。滤出催化剂，并将滤液浓缩至干并从二甲基甲酰胺/二异丙醚中结晶。产量7.9克(理论值的63.4％)，熔点164-168℃，C9H12N4O3(MW＝224.2)d)[4-(1-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯将4克(0.018摩尔)1-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤与3克碳酸钾和4.9克(0.0214摩尔)氯丁烷膦酸二乙酯一起在70℃搅拌6小时。将该溶液过滤并浓缩，剩余的残余物进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇20∶1)。产量5.2克(理论值的69％)C17H29N4O5P(MW＝416.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)；1.28(t，6H)；1.53-2.05(m，6H)；3.55(s，3H)；3.66(q，2H)；3.95-4.15(m，4H)；4.28(t，2H)；5.46(s，2H)；7.54(s，1H)ppm实施例74-{7-[4-(二乙氧基磷酰基)丁基]-3-甲基黄嘌呤-1-基}定时膦酸二乙酯将8克(0.022摩尔)7-(4-二乙基膦酰基丁基)-3-甲基黄嘌呤(实施例24)悬浮在100毫升DMF中，用6.13克(0.027摩尔)4-氯丁烷膦酸二乙酯和3.7克(0.028摩尔)活性碳酸钾处理，并在70℃加热4小时。然后将产物过滤，减压浓缩滤液，并在硅胶上对剩余的油状残余物进行色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇10∶1)。产量9.1克(理论值的74％)，C22H40N4O8P2(MW＝550.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.27(t，12H)；1.50-2.05(m，12H)；3.55(s，3H)；3.88-4.17(m，10H)；4.28(t，2H)；7.64(s，1H)ppm实施例8[3-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例1类似的方法由1，3-二甲基黄嘌呤和3-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量18.4克(理论值的77％)，熔点93℃，C14H23N4O5P(MW＝358.34)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32(t，6H)；1.55-1.80(m，2H)；2.10-2.32(m，2H)；3.40(s，3H)；3.60(s，3H)；4.00-4.19(m，4H)；4.45(t，2H)；7.80(s，1H)ppm实施例9[3-(1，3-二丙基黄嘌呤-7-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例1类似的方法由1，3-二丙基黄嘌呤和3-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质并在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇20∶1)。产量6克(理论值的49％)，油状，C18H31N4O5P(MW＝414.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(t，3H)；0.97(t，3H)；1.30(t，6H)；1.55-1.76(m，6H)；2.08-2.30(m，2H)；3.91-4.28(m，8H)；4.40(t，2H)；7.61(s，1H)ppm实施例10[5-(1，3-二丁基黄嘌呤-7-基)戊基]膦酸二乙酯按照与实施例9类似的方法由1，3-二丁基黄嘌呤和5-溴戊烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量2.7克(理论值的30.2％)，油状，C22H39N4O5P(MW＝470.6)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(t，3H)；0.96(t，3H)；1.32(t，6H)；1.33-1.98(m，16H)；3.95-4.18(m，8H)；4.28(t，2H)；7.52(s，1H)ppm实施例11[4-(1，3-二丁基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例9类似的方法由1，3-二丁基黄嘌呤和4-氯丁烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量4.5克(理论值的52％)，油状，C21H37N4O5P(MW＝456.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(t，3H)；0.97(t，3H)；1.32(t，6H)；1.33-2.19(m，14H)；3.95-4.18(m，8H)；4.30(t，2H)；7.54(s，1H)ppm实施例12[3-(1，3-二丙基黄嘌呤-7-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例9类似的方法由1，3-二丁基黄嘌呤和3-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量4克(理论值的48％)，C20H35N4O5P(MW＝442.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(t，3H)；0.99(t，3H)；1.34(t，6H)；1.34-1.82(m，10H)；2.10-2.35(m，2H)；3.95-4.20(m，8H)；4.41(t，2H)；7.63(s，1H)ppm实施例13[4-(3-甲基-7-丙基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例4类似的方法由3-甲基-7-丙基黄嘌呤和4-氯丁烷膦酸二乙酯制备标题物质并在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇10∶1)。产量4.5克(理论值的47％)，熔点69℃，C17H29N4O5P(MW＝400.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(t，3H)；1.30(t，6H)；1.55-2.10(m，8H)；3.57(s，3H)；3.90-4.25(m，6H)；4.29(t，2H)；7.53(s，1H)ppm实施例14[4-(1-甲氧基乙基-3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例4类似的方法由1-甲氧基乙基-3-甲基黄嘌呤和4-氯丁烷膦酸二乙酯制备标题物质并从二异丙醚中结晶。产量5.6克(理论值的37％)，熔点59℃，C17H29N4O5P，(MW＝416.4)，1H-NMR(CDCl3)d＝1.30(t，6H)；1.60-2.08(m，6H)；3.36(s，3H)；3.58(s，3H)；3.65(t，2H)；4.00-4.18(m，4H)；4.22-4.33(m，4H)；7.53(s，1H)ppm实施例15[4-(1-(3-甲基丁基)-3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例1类似的方法由[4-(3-甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯和2-甲基丁基氯制备标题物质并在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇10∶1)。产量4.2克(理论值的54％)，油状，C19H33N4O5P(MW＝428.5)，1H-NMR(CDCl3)d＝0.96(d，6H)；1.30(t，6H)；1.50-2.07(m，9H)；3.56(s，3H)；3.98-4.13(m，6H)；4.30(t，2H)；7.52(s1H)ppm实施例16[5-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯a)1-(5-溴戊基)-7-乙氧基甲基-3-黄嘌呤在70℃，将22.4克(0.1摩尔)7-乙氧基甲基黄嘌呤与45.9克(0.2摩尔)1，5-二溴戊烷和27.6克活化的碳酸钾一起搅拌1.5小时。将该溶液过滤并浓缩，对剩余的油状残余物进行色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯)。产量21.4克(理论值的57％)，油状，C14H21BrN4O3(MW＝373.26)2b)[5-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯将在100毫升无水二甲基甲酰胺中的4.8克(0.035摩尔)亚磷酸二乙酯冷却至0℃，并缓慢地用0.8克(0.035摩尔)氢化钠处理。在20℃搅拌该溶液0.5小时使完全脱质子化，然后用溶解在少量二甲基甲酰胺中的10克(0.0268摩尔)1-(5-溴戊基)-7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤处理。在20℃保持4小时后，用少量饱和氯化铵溶液使反应混合物骤冷，浓缩并在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇15∶1)。产量5.1克(理论值的44％)，油状，C18H31N4O6P(MW＝430.4)，1H-NMR(CDCl3)d＝1.20(t，3H)；1.30(t，6H)；1.36-1.82(m，8H)；3.59(s，3H)；3.62(q，2H)；3.95-4.18(m，6H)；5.70(s，2H)；7.74(s，1H)ppm实施例17[5-(3-甲基-7-丙基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照与实施例16类似的方法由1-(5-溴戊基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤和次磷酸二乙酯制备标题物质。产量10克(理论值的29％)，油状，C18H31N4O5P(MW＝414.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(t，3H)；1.29(t，6H)；1.40-1.95(m，10H)；3.56(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；4.23(t，2H)；7.52(s，H)ppm实施例18[5-(7-甲氧基乙基-3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯a)5-对甲苯磺酰氧基戊基膦酸二乙酯将30克(0.134摩尔)5-羟基戊基膦酸二乙酯(见实施例21)溶解在200毫升吡啶中，将该溶液冷却至0℃，并在搅拌下用26.1克(0.134摩尔)4-甲苯磺酰氯处理。减压浓缩反应混合物，将其溶解在乙酸乙酯中，用浓度为20％的柠檬酸溶液和水洗涤几次，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到淡黄色的油，该油不需进一步纯化即可使用。产量37.5克(理论值的74％)b)[5-(7-甲氧基乙基-3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯在80℃，将9.3克(0.0245摩尔)a)的磺酸酯与5.5克(0.0245摩尔)7-甲氧基乙基黄嘌呤和6.7克(0.049摩尔)活化的碳酸钾在150毫升二甲基甲酰胺中搅拌8小时。然后将反应混合物过滤并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇20∶1)。将相应的溶液浓缩后，得到淡黄色的油。产量6.2克(理论值的59％)，C18H31O6P(MW＝430.4)，1HNMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.40-1.85(m，8H)；3.32(s，3H)；3.57(s，3H)；3.69(t，2H)；4.05(m，6H)；4.45(t，2H)；7.62(s，1H)ppm实施例195-(3，7-二甲基黄嘌呤-1-基)戊基膦酸二乙酯按照与实施例18类似的方法由0.245摩尔5-对甲苯磺酰氧基戊基膦酸二乙酯和0.02摩尔1，7-二甲基黄嘌呤制备标题物质并在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇10∶1)。产量3.1克(理论值的30％)，熔点85℃，C16H27N4O5P(MW＝386.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.35-1.88(m，8H)；3.55(s，3H)；3.97(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；7.50(s1H)ppm实施例205-(7-乙基-3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基膦酸二乙酯按照与实施例19类似的方法由0.245摩尔5-对甲苯磺酰氧基戊基膦酸二乙酯和0.024摩尔7-乙基-3-甲基黄嘌呤制备标题物质。产量6.9克(理论值的70％)，熔点61-63℃，C17H29N4O5P(MW＝400.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.51(t，3H)；1.51-1.82(m，8H)；3.57(s3H)；3.95-4.18(m，6H)；4.33(q，2H)；7.55(s，1H)ppm实施例215-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)-1，1-二甲基戊基膦酸二乙酯a)乙酸5-(二乙基膦酰基)戊酯在搅拌和通入氮气下，将100.34克(0.48摩尔)乙酸5-溴戊酯与79.8克(0.048摩尔)亚膦酸三乙酯一起在150℃加热8小时。然后将该混合物减压分级蒸馏。产量92克(理论值的72％)，沸点(0.4毫巴)132-135℃，C11H23O5P(MW＝266.3)b)5-羟基戊基膦酸二乙酯在50℃和搅拌下，将92克(0.345摩尔)乙酸5-(二乙基膦酰基)戊酯与74克(0.7摩尔)磨成细粉的碳酸钠在500毫升甲醇中一起加热10小时。将该溶液过滤、浓缩并在球形管中蒸馏。产量66.9克(理论值的86.5％)，沸点(0.1毫巴)110-130℃，C9H21O4P(MW＝224.2)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.38-1.80(m，8H)；1.90(s，1H)；3.63(t，2H)；4.08(m，4H)ppmc)5-(四氢吡喃-2-基氧)戊基膦酸二乙酯将66.9克(0.298摩尔)5-羟基戊基膦酸二乙酯、32.6克(0.38摩尔)3，4-二氢吡喃和1克(0.004摩尔)甲苯-4-磺酸吡啶嗡在800毫升二氯甲烷中的溶液加热回流16小时。该溶液用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在球形管中蒸馏。产量89.5克(理论值的97.4％)，沸点(0.1毫巴)110-130℃，C14H29O5P(MW＝308.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.39-1.82(m，14H)；3.42(m，2H)；3.75(m，2H)；4.08(m，4H)；4.65(m，1H)ppmd)1-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧)戊基膦酸二乙酯首先在氩气氛下将30克(0.097摩尔)5-(四氢吡喃-2-基氧)戊基膦酸二乙酯加入200毫升无水四氢呋喃中，冷却至-70℃，用42.8毫升(0.107摩尔)2.5M丁基锂的己烷溶液处理。添加完成后，再搅拌该溶液30分钟，然后缓缓滴加15.6克(0.11摩尔)碘甲烷。在-70℃再搅拌该混合物2小时，并在室温搅拌4小时，小心地用饱和氯化钠溶液处理，并溶解在乙酸乙酯中。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在球形管中蒸馏。产量23.4克(理论值的75％)，沸点(0.1毫巴)120℃，C15H31O5P(MW＝322.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.10(d，1.5H)；1.19(d，1.5H)；1.31(t，6H)；1.30-1.89(m，13H)；3.42(m，2H)；3.78(m，2H)；4.08(m，4H)，4.55(m，1H)ppme)1，1-二甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧)戊基膦酸二乙酯首先在氩气氛下，将23.3克(0.0724摩尔)1-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧)戊基膦酸二乙酯加入200毫升无水四氢呋喃中，冷却至-70℃，用31.9毫升(0.08摩尔)2.5M丁基锂的己烷溶液处理。添加完成后，再搅拌该溶液30分钟，然后缓缓滴加12.3克(0.087摩尔)碘甲烷。在-70℃再搅拌该混合物2小时，并在室温搅拌4小时，小心地用饱和氯化钠溶液处理，并溶解在乙酸乙酯中。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在球形管中蒸馏。产量19.9克(理论值的75％)，沸点(0.1毫巴)115-125℃，C16H33O5P(MW＝336.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.09(s，3H)；1.17(s，3H)；1.30(t，6H)；1.38-1.89(m，12H)；3.44(m，2H)；3.74(m，2H)；4.09(m，4H)，4.56(m，1H)ppmf)5-羟基-1，1-二甲基戊基膦酸二乙酯将19.9克(0.052摩尔)1，1-二甲基-5-(四其吡喃-2-基氧)-5-戊基膦酸二乙酯与在200毫升乙醇水溶液中的1.5克(0.006摩尔)甲苯-4-磺酸吡啶嗡一起在55℃搅拌8小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，该溶液经硅胶柱过滤，蒸发溶剂后，将残余物在球形管中蒸馏。产量12.8克(理论值的86.7％)，沸点(0.1毫巴)120-130℃，C11H25O4P(MW＝252.3)g)5-对甲苯磺酰氧基-1，1-二甲基戊基膦酸二乙酯将12.8克(0.051摩尔)5-羟基-1，1-二甲基戊基膦酸二乙酯溶解在100毫升吡啶中，冷却至0℃并用9.7克(0.051摩尔)4-甲苯磺酰氯缓慢地处理。将反应混合物减压浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯中，用浓度为20％的柠檬酸溶液和水洗涤该溶液几次，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到淡黄色油(17.2克)，该产物不需进一步纯化即可使用。产量6.74克(理论值的32.5％)h)5-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)-1，1-二甲基戊基膦酸二乙酯在80℃，将6.75克(0.017摩尔)g)的磺酸酯与3.73克(0.017摩尔)7-乙氧基甲基黄嘌呤和4.6克(0.033摩尔)活化的碳酸钾在100毫升二甲基甲酰胺中一起搅拌8小时。然后将反应混合物过滤，浓缩并在硅胶上进行色谱(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇20∶1)。浓缩所得的馏分后得到淡黄色的油。产量4克(理论值的44％)C20H35N4O6P(MW＝458.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.14(d，6H)；1.23(t，3H)；1.30(t，6H)；1.35-1.73(m，6H)；3.59(s，3H)；3.63(q，2H)；4.07(m，4H)；5.70(s，2H)；7.74(s，1H)ppm实施例22[5-(7-甲氧基乙基-3-甲基黄嘌呤-1-基)-1，1-二甲基戊基]膦酸二乙酯按照与实施例2类似的方法，由0.02摩尔磺酸酯和0.02摩尔7-甲氧基乙基-3-甲基黄嘌呤制备标题物质。产量3.8克(理论值的39％)C20H35N4O6P(MW＝458.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.13(d，6H)；130(t，6H)；1.35-1.70(m，6H)；3.31(s，3H)；3.57(s，3H)；3.70(t，2H)；3.95-4.18(m，6H)；4.47(t，2H)；7.62(s，1H)ppm实施例23[4-(7-苄基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯将20.4克(0.08摩尔)7-苄基-3-甲基黄嘌呤悬浮在200毫升二甲基甲酰胺(DMF)中，用22克(0.96摩尔)4-氯丁烷膦酸二乙酯和13.8克(0.1摩尔)活化的碳酸钾处理，并在70℃加热4小时，然后过滤，减压浓缩滤液，并将剩余的油状残余物溶解在乙酸乙酯中，再次过滤并从二异丙醚中结晶。产量22.6克(理论值的63％)，熔点120-121℃，C21H29N4O5P(MW＝448.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23(t，6H)；1.70(m，6H)；3.55(s，3H)；4.07(m，6H)；5.48(s，2H)；7.33(m，5H)；7.54(s，1H)ppm实施例24[4-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯在室温下，将15.7克(0.035摩尔)[4-(7-苄基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯在150毫升乙醇中、用1克披钯活性碳(10％)氢化8小时。滤出催化剂，减压浓缩滤液，残余物从二异丙醚中结晶。产量11.7克(理论值的93％)，熔点140-141℃，C14H23N4O5P(MW＝358.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(t，6H)；1.60-2.15(m，6H)；3.64(s，3H)；4.10(m，6H)；7.85(s，1H)；11.2(s，1H)ppm实施例25[4-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二铵将5.2克(0.0125摩尔)[4-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯与30毫升浓度20％的盐酸一起加热回流4小时。蒸发盐酸，在干燥器中用氢氧化钾干燥油状残余物。然后用甲醇氨溶液处理所形成的膦酸，蒸发溶剂，并将残余物从甲醇/二异丙醚的混合物中结晶。产量3.6克(理论值的85.6％)，熔点＞220℃，C10H21N6O5P(MW＝336.3)，1H-NMR(D2O)δ＝1.45-1.70(m，6H)；3.43(s，3H)；3.85(t，2H)；7.92(s，1H)ppm实施例26[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯将44.8克(0.2摩尔)7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤悬浮在500毫升DMF中，用55克(0.24摩尔)4-氯丁烷膦酸二乙酯和50克(0.32摩尔)活化的碳酸钾处理，并在70℃加热4小时，然后过滤，减压浓缩滤液，并将剩余的油状残余物溶解在乙酸乙酯中，再次过滤并从二异丙醚中结晶。产量68.3克(理论值的82％)，熔点109-110℃，C17H29N4O6P(MW＝416.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)；1.31(t，6H)；1.60-1.90(m，6H)；3.59(s，3H)；3.63(q，2H)；3.95-4.18(m，6H)；5.70(s，2H)；7.74(s，1H)实施例27[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸铵a)4-氯丁烷氯膦酸乙酯在搅拌和冷却至20℃下，用12.8克(0.062摩尔)五氯化磷分批处理在150毫升无水四氯化碳中的14克(0.062摩尔)4-氯丁烷膦酸二乙酯，处理过程为4小时。在室温下进一步搅拌后，分级蒸馏，得到8.45克(0.039摩尔)相应的酰氯。产量8.45克(理论值的60％)，沸点(0.2毫巴)102-108℃，C6H13ClO2P(MW＝219.1)b)4-氯丁烷氯膦酸1-苄基乙酯将8.4克(0.038摩尔)4-氯丁烷氯膦酸乙酯溶解在100毫升二氯甲烷中，用4.01克(0.04摩尔)三乙胺处理，并冷却至0℃。加入5.4克(0.05摩尔)苄醇，在0℃搅拌该反应混合物1小时，在室温搅拌4小时。该溶液用水、20％浓度的柠檬酸和饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发二氯甲烷后在球形管中蒸馏。产量8.3克(理论值的72％)，沸点(0.1毫巴)＞90℃，C13H20ClO3P(MW＝290.7)c)[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸苄基乙酯将6克(0.027摩尔)7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤悬浮在70毫升DMF中，用7.85克(0.027摩尔)4-氯丁烷膦酸1-苄基乙酯和5克(0.032摩尔)活化的碳酸钾处理，并在70℃加热4小时，然后过滤，减压浓缩滤液，并在硅胶柱上对剩余的油状残余物进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇15∶1)。产量6.5克(理论值的50.3％)，油状，C22H31N4O6P(MW＝478.5)，1H-NMR(CDCl3)d＝1.12(t，3H)；1.26(t，3H)；1.50-1.90(m，6H)；3.59(s，3H)；3.62(q，2H)；3.95-4.18(m，6H)；5.02(s，1H)；5.06(s，1H)；5.69(s，2H)；7.15-7.43(m，5H)；7.87(s，1H)ppmd)[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸铵在室温下，将6.3克(0.013摩尔)4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基膦酸苄基乙酯在100毫升乙醇中、用0.5克披钯活性碳(10％)氢化4小时。滤出催化剂，减压浓缩滤液，所得溶液用甲醇氨处理，然后在蒸发溶剂后将剩余的残余物从二异丙醚中结晶。产量4.6克(理论值的87％)，熔点84-96℃，C15H28N5O6P(MW＝405.4)，1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.09(t，3H)；1.10(t，3H)；1.20-1.60(m，6H)；3.43(s，3H)；3.52(q，2H)；3.59-3.78(m，2H)；3.85(t，2H)；5.62(s，2H)；7.62(s，4H，NH4)；8.28(s，1H)ppm实施例28[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二铵在0℃和氩气氛下，将3.4毫升(0.026摩尔)三甲基甲硅烷基溴缓缓地滴加至4.16克(0.01摩尔)[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯在5毫升二氯甲烷中的溶液中。在0℃搅拌该溶液1小时，并在室温搅拌2小时。然后蒸发二氯甲烷，并在油真空泵中、在球形管中将剩余的油状残余物干燥以除去过量的三甲基甲硅烷基溴和所形成的乙基溴。将残余物溶于少量聚中，用1毫升浓氨水处理，并在室温搅拌2小时。蒸发溶剂后，从甲醇/二异丙醚混合物中结晶出二铵盐。产量2.96克(理论值的75％)，熔点159℃，C，C13H21N4O6P(MW＝360.3)，1H-NMR(D2O)δ＝1.11(t，3H)；1.40-1.75(m，6H)；3.47(s，3H)；3.60(q，2H)；3.90(t，2H)；5.64(s，2H)；8.12(s，1H)ppm实施例29[4-(3，7-二甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例23类似的方法，由0.075摩尔可可碱和0.09摩尔4-氯丁烷膦酸二乙酯制备标题物质，并将其从二异丙醚中结晶。产量6.1克(理论值的22％)，熔点80℃C15H25N4O5P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.62-1.90(m，6H)；3.56(s3H)；3.98(s，3H)；3.98-4.18(m，6H)；7.50(s，1H)ppm实施例30[4-(7-乙基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯将7.2克(0.02摩尔)[4-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯悬浮在100毫升DMF中，用4.7克(0.03摩尔)碘乙烷和4.1克(0.03摩尔)活化的碳酸钾处理，并在60℃加热4小时。滤出固体，减压浓缩滤液，将剩余的油状残余物溶解在乙酸乙酯中，再次过滤并从二异丙醚中结晶。产量4.9克(理论值的63％)，熔点62-63℃，C16H27N4O5P(MW＝386.4)，1H-NMR(CDCl3)d＝1.31(t，6H)；1.51(t，3H)；1.35-1.85(m，6H)；3.57(s，3H)；3.94-4.20(m，6H)；4.33(q，2H)；7.55(s，1H)ppm实施例31[4-(7-甲氧基乙基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯将9克(0.04摩尔)7-甲氧基乙基-3-甲基黄嘌呤悬浮在100毫升DMF中，用11克(0.048摩尔)4-氯丁烷膦酸二乙酯和10克(0.064摩尔)活化的碳酸钾处理，并在70℃加热4小时。滤出固体，减压液缩滤液，将剩余的油状残余物溶解在乙酸乙酯中，再次过滤并从二异丙醚中结晶。产量12.1克(理论值的72％)，熔点126-127℃，C17H29N4O6P(MW＝416.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.45-1.70(m，6H)；3.32(s，3H)；3.56(s，3H)；3.69(t，2H)；3.95-4.15(m，6H)；4.47(t，2H)；7.63(s，1H)实施例32[4-(3-甲基-7-丙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例23类似的方法，由0.072摩尔3-甲基-7-丙基黄嘌呤和0.072摩尔4-氯丁烷膦酸二乙酯制备标题物质，在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇20∶1)，并将其从二异丙醚中结晶。产量14.4克(理论值的50％)，熔点88-89℃C17H29N4O5P(MW＝400.4)，1H-NMR(CDCl3)d＝0.94(t，3H)；1.30(t，6H)；1.56-1.98(m，8H)；3.56(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；4.22(t，2H)；7.52(s，1H)ppm实施例33[3-(3，7-二甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例32类似的方法，由0.067摩尔可可碱和0.08摩尔3-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量15.6克(理论值的65％)，熔点50-56℃C14H23N4O5P(MW＝358.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.70-2.10(m，4H)；3.59(s，3H)；4.00(s，3H)；4.05-4.18(m，6H)；7.73(s，1H)ppm实施例34[3-(7-乙基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例32类似的方法，由0.041摩尔7-乙基-3-甲基黄嘌呤和0.049摩尔3-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量12.3克(理论值的80％)，熔点108℃C15H25N4O5P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.53(t，3H)；1.70-2.10(m，4H)；3.59(s，3H)；4.12-4.18(m，6H)；4.36(q，2H)，7.62(s，1H)ppm实施例35[3-(7-甲氧基乙基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例32类似的方法，由0.048摩尔7-甲氧基甲基黄嘌呤和0.058摩尔3-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量8.6克(理论值的45％)，油状，C16H27N4O5P(MW＝402.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.29(t，6H)；1.70-2.05(m，4H)；3.30(s，3H)；3.56(s，3H)；3.68(P3(t，2H)；3.95-4.15(m，6H)；4.45(t，2H)；7.61(s，1H)ppm实施例36[3-(7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例32类似的方法，由0.048摩尔7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤和0.058摩尔3-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质，并在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇10∶1)。产量8.5克(理论值的44％)，油状，C16H27N4O5P(MW＝402.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.17(t，3H)；1.28(t，6H)；1.70-2.05(m，4H)；3.56(s，3H)；3.59(q，2H)；3.95-4.15(m，6H)；5.68(s，2H)；7.73(s，1H)ppm实施例37[4-(3-乙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯a)7-苄基-3-乙基黄嘌呤将18克(0.1摩尔)3-乙基黄嘌呤与19.2克(0.11摩尔)苄基溴和15.2克(0.11摩尔)碳酸钾一起在60℃搅拌2小时。将反应混合物转入锥形瓶中，用1000毫升水处理。吸滤出沉淀，用温水洗涤几次，并在50℃减压干燥。产量24.3克(理论值的90％)，C14H14N4O2(MW＝270.3)b)[4-(7-苄基-3-乙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例23类似的方法，由0.04摩尔7-苄基-3-乙基黄嘌呤和0.048摩尔4-氯丁烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量15.8克(理论值的85％)，C22H31N4O5P(MW＝462.5)c)[4-(3-乙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例23类似的方法，由0.03摩尔[4-(7-苄基-3-乙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯制备标题物质。产量10.5克(理论值的93％)，熔点134℃，C15H25N4O5P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23-1.40(m，9H)；1.60-1.95(m，6H)；3.98-4.25(m，8H)；7.82(s1H)；13.10(s，1H，NH)ppm实施例38[4-(3-乙基-7-丙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例30类似的方法，由8.2毫摩尔[4-(3-乙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯和9.8毫摩尔溴丙烷制备标题物质，并在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇20∶1)。产量2.7克(理论值的80％)，熔点102℃，C18H31N4O5P(MW＝414.45)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(t，3H)；1.30(t，6H)；1.33(t，3H)；1.55-1.98(m，8H)；3.95-4.28(m，10H)；7.52(s，1H)ppm实施例39[3-(3-环丙基-7-丙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯a)环丙基脲用1400毫升5N冰冷却的盐酸处理400.5克(6.87摩尔)环丙胺，然后用568克(6.87摩尔)氰酸钾处理。在70℃再搅拌该溶液4小时，在水喷射真空下蒸发至干，并将残余物溶解在2000毫升乙醇中。滤出沉淀的氯化钾，将滤液浓缩，残余物用石油醚处理。吸滤出晶状沉淀，用石油醚洗涤，然后空气干燥。产量659.7克(理论值的95％，可能被氯化钾污染)，熔点100-120℃，C4H8N2O(MW＝100)b)1-氰基乙酰基-3-环丙基脲在80℃，将450克(3.875摩尔)环丙基脲缓缓加入329克(3.875摩尔)氰基乙酸在476克(4.57摩尔)乙酸酐中的溶液中。将该溶液加热至90℃，并在此温度下搅拌2小时。然后将其冷却至20℃，吸滤出沉淀，用水洗涤，并在80℃干燥至恒重。产量503克(理论值的78％)，熔点179℃，C7H9N3O2(MW＝167.1)c)1-环丙基-6-氨基尿嘧啶按照与已知方法类似的方法，将1-氰基乙酰基-3-环丙基脲(3摩尔)环合。产量317克(理论值的63％)，熔点278℃，C7H9N3O2(MW＝167.1)d)3-环丙基黄嘌呤按照与已知方法类似的方法，由1-环丙基-6-氨基尿嘧啶(1.88摩尔)制备3-环丙基黄嘌呤。产量174.6克(理论值的48％)，熔点294℃(分解)，C8H8N4O2(MW＝192.2)e)3-环丙基-7-丙基黄嘌呤将9.6克(0.05摩尔)3-环丙基黄嘌呤悬浮在150毫升二甲基甲酰胺中，并用1.45克(0.06摩尔)氢化钠缓缓地脱质子化。当氢气停止发生时，将该溶液加热至60℃，通过滴加6.77克(0.055摩尔)溴丙烷进行处理。在70℃搅拌3小时后，将该溶液过滤，减压蒸发二甲基甲酰胺，残余物从二异丙醚中结晶。产量7.5克(理论值的64％)，熔点163℃，C，C11H14N4O2(MW＝234.3)，1H-NMR(CDC13)δ＝0.94(t，3H)；1.00-1.25(m，4H)；1.80-2.00(m，2H)；2.89-3.02(m，1H)；4.22(t，2H)；7.56(s，1H)；8.45(s，1H，NH)ppmf)[3-(3-环丙基-7-丙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照实施例4的方法，将3-环丙基-7-丙基黄嘌呤(0.015摩尔)烷基化。将该溶液过滤并浓缩，剩余的残余物进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇15∶1)产量3.8克(理论值的62％)，油状，C18H29N4O5P(MW＝412.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，3H)；0.95-1.20(m，4H)；1.29(t，6H)；1.70-2.05(m，6H)；2.92-3.05(m，1H)；3.95-4.13(m，6H)；4.21(t，2H)；7.53(s，1H)；(H)ppm实施例40[3-(3，7-二丁基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例23类似的方法，由0.02摩尔3，7-二丁基黄嘌呤和0.022摩尔3-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质，并在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇20∶1)。产量4.5克(理论值的54％)，油状，C20H35N4O5P(MW＝442.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，6H)；1.20-1.45(m，10H)；1.63-2.05(m，8H)；3.95-4.16(m，8H)；4.23(t，2H)；7.50(s，1H)ppm实施例41{4-[7-(3-甲基丁基)-3-甲基黄嘌呤-1-基]丁基}膦酸二乙酯a)7-(3-甲基丁基)-3-甲基黄嘌呤将100克(0.602摩尔)3-甲基黄嘌呤溶解在1200毫升DMF中，用16克(0.66摩尔)氢化钠缓缓地进行处理。当氢气停止发生时，将该溶液加热至60℃，用109克(0.66摩尔)1-溴-3-甲基丁烷进行处理。在100℃搅拌该反应混合物12小时，并将其加入2000毫升水中。吸滤出沉淀，用水洗涤，并干燥至恒重。产量113.5克(理论值的80％)，熔点204℃，C11H16N4O2(MW＝236.3)b){4-[7-(3-甲基丁基)-3-甲基黄嘌呤-1-基]丁基}膦酸二乙酯按照与实施例23类似的方法，由0.0254摩尔7-(3-甲基丁基)-3-甲基黄嘌呤和0.03摩尔4-氯丁烷膦酸二乙酯制备标题物质，在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇20∶1)，并从二异丙醚中结晶。产量2.2克(理论值的20％)，熔点118℃，C19H33N4O5P(MW＝428.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(d，6H)；1.31(t，6H)；1.54-1.90(m，9H)；3.56(s，3H)；3.95-4.18(m，6H)；4.30(t，2H)；7.52(s，1H)ppm实施例42[3-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯a)[7-苄基-3-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例23类似的方法，由7-苄基-3-甲基黄嘌呤(0.04)摩尔和3-溴丙烷膦酸二乙酯(0.046摩尔)制备标题物质。产量12克(理论值的70％)，油状，C20H27N4O5P(MW＝434.5)b)[3-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例24类似的方法，由0.026摩尔[7-苄基-3-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯制备标题物质，并从二异丙醚中结晶。产量8.6克(理论值的89％)，熔点125℃，C13H21N4O5P(MW＝344.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.78-2.14(m，4H)；3.62(s，3H)；4.00-4.19(m，6H)；7.83(s，1H)；13.02(s，1H，NH)ppm实施例43[5-(7-苄基-3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照与实施例23类似的方法，由7-苄基-3-甲基黄嘌呤(0.059)摩尔和5-溴戊烷膦酸二乙酯(0.07摩尔)制备标题物质。产量21.8克(理论值的80％)，油状，C22H31N4O5P(MW＝462.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.40-1.82(m，8H)；3.56(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；5.48(s，2H)；7.32-7.36(m，5H)；7.54(s，1H)ppm实施例44[3-(3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照与实施例24类似的方法，由0.045摩尔[7-苄基-3-(3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯制备标题物质，并从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶。产量11.7克(理论值的70％)，熔点109℃，C15H25N4O5P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.38-1.88(m，8H)；3.63(s，3H)；4.00-4.18(m，6H)；7.82(s，1H)；12.98(s，1H，NH)ppm实施例45[4-(3-乙基-7-甲氧基乙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例30类似的方法，由[3-(3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯(0.008摩尔，实施例43)和甲氧基乙基氯制备标题物质。产量3.1克(理论值的90％)，熔点110℃，C18H31N4O6P(MW＝430.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.33(t，3H)；1.60-1.78(m，6H)；3.32(s，3H)；3.69(t，2H)；3.93-4.21(m，8H)；4.45(t，2H)；7.61(s，1H)ppm实施例46[3-(7-环丙基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例30类似的方法，由0.015摩尔[3-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯(实施例42)和0.017摩尔氯甲基环丙烷制备标题物质，并在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇20∶1)。产量3.5克(理论值的59％)，熔点86-87℃，C17H27N4O5P(MW＝398.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.38-0.45(m，2H)；0.60-0.71(m，2H)；1.30(t，6H)；1.25-1.40(m，1H)；1.70-2.05(m，4H)，3.57(s，3H)；4.00-4.19(m，8H)；7.64(s，1H)ppm实施例47[3-(7-甲基乙基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例46类似的方法，由0.02摩尔7-异丙基-3-甲基黄嘌呤和0.022摩尔3-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量5.4克(理论值的70％)，熔点134℃，C16H27N4O5P(MG＝386.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.57(d，6H)；1.65-2.05(m，4H)；3.57(s，3H)；4.02-4.18(m，6H)；5.02(s，1H)；7.65(s，1H)ppm实施例48[5-(7-丁基-3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照与实施例46类似的方法，由0.008摩尔[5-(3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯和0.01摩尔1-溴丁烷制备标题物质。产量2.9克(理论值的85％)，油状，C19H33N4O5P(MW＝428.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(t，3H)；1.29(t，6H)；1.29-1.95(m，12H)；3.55(s，3H)；3.93-4.14(m，6H)；4.26(t，2H)；7.51(s，1H)ppm实施例49[5-(7-环丙基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照与实施例46类似的方法，由0.011摩尔[5-(3-甲基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯和0.013摩尔氯甲基环丙烷制备标题物质。产量2.7克(理论值的58％)，油状，C19H31N4O5P(MW＝426.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.35-0.45(m，2H)；0.60-0.70(m，2H)；1.28(t，6H)；1.31-1.78(P(m，9H)；3.55(s，3H)；3.92-4.18(m，8H)；7.62(s，1H)ppm实施例50[4-(7-环丙基甲基-3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例46类似的方法，由0.016摩尔[5-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯和0.02摩尔氯甲基环丙烷制备标题物质。产量4.8克(理论值的73％)，熔点104℃，C18H29N4O5P(MW＝412.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.38-0.48(m，2H)；0.62-0.72(m，2H)；1.30(t，6H)；1.30-1.42(m，1H)；1.60-1.88(m，6H)；3.57(s，3H)；3.98-4.20(m，8H)；7.63(s，1H)ppm实施例51{4-[7-(2-甲基丙基)-3-甲基黄嘌呤-1-基]丁基}膦酸二乙酯按照与实施例46类似的方法，由0.016摩尔[5-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯和0.02摩尔1-溴-2-甲基丙烷制备标题物质，并从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶。产量3.5克(理论值的53％)，熔点80℃，C18H31N4O5P(MW＝414.45)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(d，6H)；1.30(t，6H)；1.60-1.88(m，6H)；2.21(s，1H)；3.56(s，3H)；3.95-4.18(m，8H)；7.49(s，1H)ppm实施例52[4-(7-甲基乙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例46类似的方法，由[5-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯和0.02摩尔2-溴丙烷制备标题物质。产量4.7克(理论值的73％)，熔点78-80℃，C17H29N4O5P(MW＝400.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.29(t，6H)；1.56(d，6H)；1.65-2.05(m，6H)；3.56(s，3H)；4.00-4.18(m，6H)；5.02(se，1H)；7.63(s，1H)ppm实施例53[4-(3-苄基-7-乙氧基甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯a)3-苄基-7-乙氧基甲基黄嘌呤按照与7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(实施例3)类似的方法制备标题物质。产量12.3克(理论值的82％)，C9H16N4O3(MW＝300.3)b)[4-(3-苄基-7-乙氧基甲基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例23类似的方法，由0.037摩尔3-苄基-7-乙氧基甲基黄嘌呤和0.045摩尔4-氯丁烷膦酸二乙酯制备标题物质，并在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇20∶1)。产量8.8克(理论值的48％)，油状，C23H33N4O6P(MW＝492.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.10-1.35(m，9H)；1.55-1.94(m，6H)；3.61(q，2H)；3.93-4.18(m，6H)；5.26(s，2H)；5.67(s，2H)；7.22-7.38(m，3H)；7.43-7.53(m，2H)；7.74(s，1H)ppm实施例54[4-(7-乙氧基甲基-3-乙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯a)7-乙氧基甲基-3-乙基黄嘌呤按照与实施例53a)类似的方法制备标题物质。产量4.5克(理论值的70％)，C10H14N4O3(MW＝236.2)b)[4-(7-乙氧基甲基-3-乙基黄嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照与实施例53类似的方法，由0.015摩尔7-乙氧基甲基-3-乙基黄嘌呤和0.017摩尔4-氯丁烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量5.03克(理论值的78％)，熔点80℃，C18H31N4O6P(MW＝430.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)；1.30(t，6H)；1.33(t，3H)；1.58-1.90(m，6H)；3.62(q，2H)；3.95-4.22(m，8H)；5.68(s，2H)；7.73(s，1H)ppm实施例55[3-(3-甲基-7-丙基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照与实施例23类似的方法，由0.048摩尔3-甲基-7-丙基黄嘌呤和0.058摩尔3-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量14.7克(理论值的79％)，熔点77-79℃，C16H27N4O5P(MW＝386.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，3H)；1.29(t，6H)；1.70-2.05(m，6H)；3.56(s，3H)；4.00-4.18(m，6H)；4.23(t，2H)；7.52(s，1H)ppm实施例565-[7-(3-甲基丁基)-3-甲基黄嘌呤-1-基]丙基膦酸二乙酯按照与实施例46类似的方法，由0.025摩尔7-(3-甲基丁基)-3-甲基黄嘌呤(实施例41)和0.028摩尔5-溴戊烷膦酸二乙酯制备标题物质，并从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶。产量4.8克(理论值的43％)，油状，C20H35N4O5P(MW＝442.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(d，6H)；1.30(t，6H)；1.36-1.84(m，11H)；3.56(s，3H)；3.93-4.12(m，6H)；4.30(t，2H)；7.52(s，1H)ppm实施例57[5-(3-乙基-7-丙基黄嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照与实施例46类似的方法，由0.0225摩尔3-乙基-7-丙基黄嘌呤和0.027摩尔5-溴丙烷膦酸二乙酯制备标题物质。产量3克(理论值的31％)，油状，C19H33N4O5P(MW＝428.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，3H)；1.28(t，6H)；1.32(t，3H)；1.40-1.93(m，10H)；3.90-4.23(m，10H)；7.50(s，1H)ppm实施例58[4-(8-溴-3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯在20℃，向20克(0.058摩尔)[3-(3-甲基黄嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯(实施例42)和6.42克(0.076摩尔)乙酸钠在150毫升乙酸中的溶液中滴加12.15克(0.076摩尔)溴。蒸发乙酸，将残余物溶解在二氯甲烷中，并用硫代硫酸钠溶液和水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥。减压蒸发该溶液，将残余物干燥，并从水中结晶。产量19.3克(理论值的79％)，熔点190-192℃，C13H20BrN4O5P(MW＝423.2)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.78-2.13(m，4H)；3.58(s，3H)；4.02-4.18(m，6H)；13.60(s，1H，NH)ppm实施例59氧化[1-(3，7-二甲基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦在130℃，将在400毫升DMF中的20.2克(0.1摩尔)茶碱钠盐溶液与12.7克氧化氯甲基二甲基膦一起加热3小时。将该溶液过滤，蒸发溶剂，并将残余物溶解在甲醇中。滤出沉淀，并减压干燥至恒重。产量17.2克(理论值的64％)，熔点250-252℃，C10H15N4O3P(MW＝270.2)实施例60氧化[1-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)甲基]二甲基膦按照与实施例59类似的方法，由20.2克(0.1摩尔)茶碱钠盐和氧化氯甲基二甲基膦制备标题物质，并从乙酸乙酯中结晶。产量23克(理论值的87％)，熔点206-210℃，C10H15N4O3P(MW＝270.2)实施例61氧化[1-(7-二甲基氧膦基-3-甲基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照与实施例59类似的方法，由22克(0.1摩尔)3-甲基黄嘌呤二钠盐和氧化氯甲基二甲基膦制备标题物质，并从甲醇中结晶。产量30克(理论值的86％)，熔点250-254℃，C12H20N4O4P(MW＝346.3)实施例62氧化[1-(1-己基-3-甲基黄嘌呤-7-基)甲基]二甲基膦按照与实施例59类似的方法，由26克(0.1摩尔)1-己基-3-甲基黄嘌呤钠盐和氧化氯甲基二甲基膦制备标题物质，并从己烷中结晶。产量19克(理论值的56％)，熔点132-135℃，C15H25N4O3P(MW＝340.4)实施例63氧化[1-(8-溴-3，7-二甲基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照与实施例59类似的方法，由28克(0.1摩尔)8-溴-3，7-二甲基黄嘌呤钠盐和氧化氯甲基二甲基膦制备标题物质，并在硅胶上进行色谱纯化。产量9.6克(理论值的34％)，熔点268-272℃，C10H14BrN4O3P(MW＝349.1)实施例64氧化[4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基]二甲基膦按照与实施例63类似的方法，由10.1克(0.05摩尔)1，3-二甲基黄嘌呤钠盐和氧化4-氯丁基二甲基膦制备标题物质。产量5.5克(理论值的35％)，熔点195-203℃，C13H21N4O3P(MW＝312.31)实施例65氧化[1-(3，7-二甲基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照与实施例63类似的方法，由10.1克(0.05摩尔)3，7-二甲基黄嘌呤钠盐和氧化4-氯丁基二甲基膦制备标题物质。产量2.5克(理论值的16％)，熔点148-150℃，C13H21N4O3P(MW＝312.3)实施例66氧化[3-(3，7-二甲基黄嘌呤-1-基)丙基]二甲基膦按照与实施例59类似的方法，由10.1克(0.05摩尔)3，7-二甲基黄嘌呤钠盐和氧化3-氯丙基二甲基膦制备标题物质，并从乙酸乙酯中结晶。产量4克(理论值的27％)，熔点167-168℃，C12H19N4O3P(MW＝298.3)实施例67氧化[1-(1，3-二丁基黄嘌呤-7-基)甲基]二甲基膦在80℃，将在5克(0.019摩尔)1，3-二丁基黄嘌呤与2.88克(0.0228摩尔)氧化氯甲基二甲基膦和3.2克(0.0228摩尔)碳酸钾一起在80毫升DMF中搅拌6小时。将该溶液冷却至室温并过滤，减压浓缩滤液。将剩余的残余物从石油醚/乙酸乙酯中结晶。产量4克(理论值的59％)，熔点148℃，C16H27N4O3P(MW＝354.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(t，3H)；0.97(t，3H)；1.30-1.73(m，14H)；4.00(t，2H)；4.12(t，2H)；4.82(d，2H)；7.85(s，1H)ppm实施例68氧化[1-(1，3-二丙基黄嘌呤-7-基)甲基]二甲基膦按照与实施例67类似的方法，由5克(0.0186摩尔)1，3-二丙基黄嘌呤和2.8克(0.0224摩尔)氧化氯甲基二甲基膦制备标题物质。产量4.9克(理论值的82％)，熔点172℃，C14H23N4O3P(MW＝326.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(t，3H)；0.97(t，3H)；1.57(d，6H)；1.57-1.88(m，4H)；3.91-4.12(m，4H)；4.81(d，2H)；7.84(d，1H)ppm实施例69氧化[1-(7-苄基-3-苯基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦a)7-苄基-3-苯基黄嘌呤向30克(0.1315摩尔)3-苯基黄嘌呤在600毫升DMF中的悬浮液中分批加入3.2克(0.1315摩尔)氢化钠，在25℃搅拌该混合物30分钟，然后加热至80℃。加入27克(0.1578摩尔)苄基溴，并使该溶液在80℃放置6小时。冷却至50℃后，将反应混合物倒入2000毫升冰水中，吸滤出所得的沉淀，用水充分洗涤，并减压干燥。将干燥的残余物从二恶烷/甲醇中结晶。产量27克(理论值的63％)，熔点246℃，C18H14N4O2(MW＝318.3)b)氧化[1-(7-苄基-3-苯基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照与实施例67类似的方法，由6.5克(0.02摩尔)7-苄基-3-苯基黄嘌呤和3.1克(0.0245摩尔)氧化氯甲基二甲基膦制备标题物质。产量6.5克(理论值的78％)，熔点232-234℃，C21H21N4O3P(MW＝408.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.62(d，6H)；4.53(d，2H)；5.51(s，2H)；7.37-7.58(m，11H)ppm实施例70氧化[1-(3-苯基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照与实施例24类似的方法，由6.4克(0.0157摩尔)氧化[1-(7-苄基-3-苯基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦制备标题物质。产量3.9克(理论值的61％)，熔点312-314℃，C14H15N4O3P(MW＝318.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.49(d，6H)；4.32(d，2H)；7.40-7.59(m，5H)；8.00(s，1H)；13.75(s，1H，NH)ppm实施例71氧化[1-(7-环丙基甲基-3-苯基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦在70℃，将3.9克(0.0123摩尔)氧化[1-(3-苯基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦(实施例70)与1.33克(0.0147摩尔)氯甲基环丙烷和2克碳酸钾一起搅拌6小时。将该溶液过滤并浓缩，剩余的残余物在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇10∶1)。产量2.5克(理论值的55％)，熔点226℃，C18H21N4O3P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.40-0.49(m，2H)；0.63-0.72(m，2H)；1.27-1.45(m，1H)；1.63(d，6H)；4.19(d，2H)；4.53(d，2H)；7.40-7.60(m，5H)；7.61(s，1H)ppm实施例72氧化[1-(3，7-二丁基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照与实施例67类似的方法，由5克(0.0189摩尔)3，7-二丁基黄嘌呤和2.9克(0.0227摩尔)氧化氯甲基二甲基膦制备标题物质。产量4.3克(理论值的64％)，熔点124℃，C16H27N4O3P(MW＝354，4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(t，6H)；1.22-1.48(m，4H)；1.60(d，6H)；1.63-1.92(m，4H)；4.10(t，2H)；4.28(t，2H)；4.49(d，2H)；7.54(s，1H)ppm实施例73氧化[1-(3-环丙基-7-丙基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照与实施例67类似的方法，由3.2克(0.0137摩尔)3-环丙基-7-丙基黄嘌呤(见实施例39)和2.07克(0.0164摩尔)氧化氯甲基二甲基膦制备标题物质。产量3.6克(理论值的81％)，熔点177-179℃，C14H21N4O3P(MW＝324.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，3H)；0.95-1.25(m，4H)；1.60(d，6H)；1.82-1.95(m，2H)；2.95-3.06(m，1H)；4.23(t，2H)；4.46(d，2H)；7.56(s，1H)ppm实施例74氧化[1-(7-乙基-3-甲基黄嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照与实施例67类似的方法，由5克(0.0258摩尔)7-乙基-3-甲基黄嘌呤和3.91克(0.031摩尔)氧化氯甲基二甲基膦制备标题物质。产量6克(理论值的82％)，熔点164℃，C11H17N4O3P(MW＝284.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50(t，3H)；1.61(d，6H)；3.58(s，3H)；4.33(q，2H)；4.80(d，2H)；7.58(s，1H)ppm药理实验1.在大鼠肌肉功能实验中的活性使雄性Wistar大鼠(体重约300克)在标准条件下自由取食及饮水。在短时麻醉下，通过给动物装上一种“鞋”将其右后肢固定。“鞋”上两个人工固定的瓣是由液体塑料材料制成的(这种液体塑料材料也用于假牙修复术)，在短时麻醉下将这些瓣安装在动物体上，并通过金属丝连接。该材料既轻又硬，因此动物不会咬该材料，并且“鞋”可以在任何时间打开以检查固定肢体的情况。另外，在两个瓣之间垫上羚羊皮以避免受压和因摩擦引起的损伤。该系统还具有一个优点，就是所有动物固定的角度是统一的；这是用石膏做不到的。所选择的角度使得动物采取正常的坐姿而不受“鞋”的影响，并且还可以用这条后肢支持体重。只是这条腿不能完全伸直或弯曲。固定3周期间，动物在笼子中行为正常、体重的增长正常并且行动正常。尽管如此，固定肢体的骨骼肌质量减少(萎缩)，与另一侧未固定后肢相比较，最多减少了35％。soleus肌肉受到的影响最严重，在施用表1所示的制剂后肌肉重量的变化与该肌肉有关。在右侧固定的和左侧未固定的后肢之间≤25％的区别被划分为有影响。在右后肢固定并同时施用实验制剂(每天1次，使用胃管；用量为25毫克/公斤体重，在羧甲基纤维素中)3周后，将动物称重并用戊巴比妥麻醉(35毫克/公斤，腹膜内注射)。在直接电刺激肌肉群(gastrocnemius、plantaris和soleus)过程中测量各功能参数。该肌肉群(在下文中简称为“肌肉”)在踝腱处裸露，并通过腱与压力传导器连接。为了测定收缩压，对肌肉进行等容刺激，即预先施加0.5N的压力，并通过一系列的电脉冲刺激肌肉，每0.7秒触发一次，每次80毫秒，持续15分钟，该刺激导致最大的收缩，。随时间的推移，随着肌肉的疲劳收缩曲线下降，萎缩肌肉的曲线下降显著大于另一侧正常肌肉的曲线下降。评价收缩曲线下的面积，并且比较右侧萎缩的和左侧正常的肌肉之间百分数之差(以收缩曲线下的压力作为百分数之差(△％))。对照组的这一差值约为25％。使用等张肌肉刺激测定肌肉随时间进行的活动。在该测量中，以在收缩过程中肌肉减少作为基础。结束时，预先给肌肉施加与体重相应的压力。每3秒触发一系列的刺激脉冲(80毫秒)，刺激肌肉15分钟。使用自动系统将数据(收缩压和传播距离)转化为在单位J中进行的活动。在对照动物固定萎缩的和正常的肌肉之间进行的活动之差为约-25％。在等张和/或等容功能测量中右/左之差≤-12％(△％)的制剂被规为是有活性的。正值表明固定肌肉的功能参数好于另一侧正常的肌肉。结果示于表中。表12.对内毒素致死的影响实验分别注射来源于革兰氏阴性菌的脂多糖(LPS)引发一系列的各种综合征，导致败血病休克，这通常导致死亡。腹膜内注射60毫克/公斤剂量的来源于马流产沙门氏菌的内毒素(LPS)导致休克，并且在注射后最多72小时导致死亡(60毫克/公斤的剂量相当于约1.20毫克LPS/动物)。所用的实验动物是得自HoechstAG/Hattersheim动物饲养单位的雌性NMRI小鼠，体重为22-24克。在注射LPS的同时，腹膜内施用10毫克/公斤剂量的实验物质。将注射LPS72小时后存活的动物数与安慰剂对照组进行比较。每组5只实验动物；剂量25毫克/公斤。结果示于表2中。表23.分离的荷兰猪气管收缩的拮抗活性用式I化合物作为分离的荷兰猪气管收缩拮抗剂。所用的兴奋药为PGF2α(Upjohn，Germany)、钙离子载体A23187(Calbiochem，BadSoden，Germany)和P物质(AmericanPeptideComp.，USA)a)PGF2αPGF2α通过内源受体显示其收缩作用。对于由这种环氧合酶产物引起的收缩的抑制作用仅仅可能通过在受体上的竞争性拮抗作用或者随后的信号途径完成。b)钙离子载体A23187(Calbiochem，BadSoden，Germany)通过钙离子摄取的减少和细胞中所有钙依赖性级联的活化发挥作用。脂氧合酶抑制剂、特别是一般的炎性物质在这种模型中显示出了影响。c)物质P作为免疫系统和神经系统之间的传导物质的物质P显示出对抗平滑肌系统的收缩作用。这种拮抗作用一方面可能是由于特定的受体拮抗剂的作用，另一方面是由于随后的信号途径的抑制。直接或间接增加细胞内环核苷酸浓度的制剂在此尤其显示出解痉性质。器官切片标本和实验方法通过末端笑气麻醉将荷兰猪处死。沿着气管的长度将气管切开，并将其切成15个单个的软骨环。每5个环系在一起形成一条链，并固定在预先加有3克负荷的器官浴中。平衡45分钟后，用兴奋药产生收缩。累积加入拮抗剂(实验制剂)至最大的稳定值。以相对于最大收缩的％压力变化进行评估。该实验方法在37℃进行；所用的生理营养溶液是改性的Krebs-Henseleit溶液，该溶液中通有95％的氧和5％的二氧化碳。试样动物albino荷兰猪(Hattersheim动物饲养所，Kastengrund，Germany)，体重200-300克，雄性或雌性。器官浴组合物(营养溶液)改性的Krebs-Henseleit溶液对于兴奋药SP对于钙离子载体A23187对于兴奋药PGF2αNaCl6.9克NaCl7.9克KH2PO4O.14克KH2PO40.18克NaHCO32.1克NaHCO31.37克葡萄糖2.0克葡萄糖1.53克KCl0.35克KCl0.25克CaCl20.28克CaCl20.27克MgSO40.14克加双蒸水至1升加双蒸水至1升赋形剂双蒸水、乙醇或异丙醇；使用方式加入器官浴中使用次数累积，按照SP单独的剂量结果对于KCl、前列腺素PGF2α、钙离子载体(A23187)和P物质而言，本发明化合物具有拮抗作用。结果示于表3中。<p>所有的数值均以μg/ml表示，并且这些数值涉及本发明式I实验化合物的浓度范围(参见表1中实施例编号)，该浓度是引起扩张所必须的，与ED50值范围相对应。4.分离的荷兰猪肺条(strip)收缩的拮抗活性按照与药理学实验3所述的同样的实验原理进行该实验；不同的是在此使用肺条。器官切片标本和实验方法用笑气麻醉将荷兰猪处死。从气管开始将整个肺道切开。将肺叶切成环形，如此形成3毫米宽的条。将上部肺叶条切成总共6个大约相等大小的条。将这些条悬浮在预先加有4克负荷的器官浴中。所用的营养溶液是改性的KrebsHenseleit溶液。当使用“血小板活化因子”(PAF)作为拮抗剂时，该溶液的组合物与“实验3”中的兴奋药SP的溶液相对应；对于兴奋药LTD4，则使用兴奋药KCl(实验3)所用的KrebsHenseleit溶液。向该器官浴中通有95％的氧和5％的二氧化碳；浴温为37℃。按照治疗累积的方法进行该实验方法，采用1、3、6和10μg/ml的梯度剂量。试样动物、器官浴、赋形剂和使用方式与药理学实验3所述的相对应。结果对于“白三烯D4”(LTD4)和膜脂“血小板活化因子”而言，本发明化合物具有拮抗作用。结果示于表4中。表4抗收缩作用(肺)</tables>所有的数值均以μg/ml表示，并且这些数值涉及式I实验化合物的浓度范围(参见表1中实施例编号)，该浓度是引起扩张所必须的，与ED50值范围相对应。5.磷酸二酯酶III活性的抑制作用该实验按照T.SAEKI，I.SAITO，Biochem.Pharm.46，No.5，(1986)，第833-839页的方法，用得自BoehringerMannheim(Mannheim，Germany)的磷酸二酯酶(序号108243)进行。结果示于表5中。</tables>所有的数值均以相应的式I化合物浓度为100μM时酶的％抑制数表示。权利要求1.式I化合物和/或式I化合物的生理学耐受的盐和/或式I化合物的光学立体异构形式，其中R1和R3相同或不同，并且基团R1和R3中的至少一个是a)式XI基团其中R4与R5相同或不同，并且它们彼此独立地为1.1氢原子，1.2羟基或1.3(C1-C6)-烷基，A和B相同或不同，并且它们彼此独立地为2.1(C1-C4)-烷基，2.2(C1-C6)-烷氧基，2.3羟基或2.4苄氧基，E是共价键或具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，和b)如果基团R1或R3中只有一个具有上述a)提及的含义，则基团R1或R3中的另一个是1)氢原子，2)直链或支链(C1-C6)-烷基，3)直链或支链(C2-C6)-烷基，其中碳链被1或2个氧原子间隔，并且2个氧原子不能彼此相连，4)被下列基团取代的直链或支链(C1-C8)-烷基，4.1氧基或4.2一或二个羟基，5)直链或支链(C2-C6)-链烯基，6)苄基，7)被下列基团一至五取代的苄基7.1(C1-C4)-烷基或7.2(C1-C4)-烷氧基，8)(C3-C6)-环烷基或9)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，并且R2是1)氢原子，2)直链或支链(C1-C6)-烷基，3)直链或支链(C2-C6)-烷基，其中碳链被1或2个氧原子间隔，并且2个氧原子不能彼此相连，4)苄基，5)被下列基团一至五取代的苄基5.1(C1-C4)-烷基或5.2(C1-C4)-烷氧基，6)苯基，7)(C3-C6)-环烷基或8)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，并且D是1)氢原子，2)氟、氯、溴或碘原子，其中不包括化合物[4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黄嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丙基膦酸。2.权利要求1的式I化合物，其中A和B是1)羟基，2)C2-烷氧基或3)甲基。3.权利要求1的式I化合物，其中R2是1)氢原子，2)直链或支链(C2-C6)-烷基，其中碳链被1个氧原子间隔，3)苄基，4)环丙基或5)-CH2-环丙基。4.权利要求1-3的式I化合物，其中基团R1或R3中的一个是式XI基团，并且基团R1或R3中的另一个是1)氢原子，2)直链或支链(C2-C6)-烷基，其中碳链被1或2个氧原子间隔，并且2个氧原子不能彼此相连，3)苄基，4)-CH2-环丙基。5.权利要求1的式I化合物的制备方法，包括A)在碱性试剂存在下，将式III化合物与式II的烷基化试剂反应，其中R2具有式I中所提及的含义，其中X是氯、溴、碘或磺酸酯基，并且R4、R5、A、B和E具有式XI中所提及的含义，得到式I化合物，其中R1是氢原子，并且R3是式XI基团并且R2具有式I中所提及的含义，或者B)按照A)的方法，在碱性试剂存在下，将式I化合物与式II的烷基化试剂反应，其中X、R4、R5、A、B和E的含义与方法A)中的相同，得到式I化合物，其中R1和R3相同或不同，并且是式XI基团，或者C)按照A)的方法，在碱性试剂存在下，将式I化合物与化合物R6-X反应，其中R6是1)氢原子，2)直链或支链(C1-C6)-烷基，3)直链或支链(C2-C6)-烷基，其中碳链被1或2个氧原子间隔，并且2个氧原子不能彼此相连，4)被下列基团取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，4.1氧基或4.2一或二个羟基，5)直链或支链(C2-C6)-链烯基，6)苄基，7)被下列基团一至五取代的苄基7.1(C1-C4)-烷基或7.2(C1-C4)-烷氧基，8)(C3-C6)-环烷基或9)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，并且X具有A)下提及的含义，得到式I化合物，其中R1与R6的含义相同，R2的定义同式I化合物的定义，并且R3具有式II中的含义，或者D)在碱性试剂存在下，将式IV化合物与式II的烷基化试剂反应，得到式I化合物，其中R1与R6的含义相同、R2具有式I中提及的含义、并且R3具有式XI中提及的含义，其中R6具有C)下提及的含义，并且R2具有式I中提及的含义，或者E)在碱性试剂存在下，将式V化合物与式II的烷基化试剂反应，得到式I化合物，其中R1具有式XI中提及的含义、R2具有式I中提及的含义、并且R3与R6含义相同，其中R6具有C)下提及的含义，并且R2具有式I中提及的含义，或者F)在还原或氢解条件下，除去式I化合物(其中R1、R2和R3中的至少一个是苄基、烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基，并且R1和R3中的至少一个是式XI基团)中的苄基、烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基，或者G)在强碱如氢化钠、丁基锂或二异丙基氨基锂存在下，在惰性溶剂中，将式VI化合物与式VIII化合物反应其中R6具有C)下提及的含义，R2具有式I中提及的含义，E具有式XI中提及的含义，R8是氢原子或(C1-C4)-烷基并且X是氯、溴、碘或磺酸酯基，其中A和B具有式I中提及的含义，并且Ra是氢原子或(C1-C4)-烷基，得到式I化合物(其中R1具有式XI中提及的含义、R2具有式I中提及的含义、并且R3与R6含义相同)，或者H)将式VI化合物(其中R2、R6、R8、E和X具有G)下提及的含义)与式IX化合物反应P(OR10)3(IX)其中P是磷，O是氧，并且R10是(C1-C4)-烷基，得到式I化合物(其中R1具有式XI中提及的含义、R2具有式I中提及的含义、并且R3与R6含义相同)，或者I)用试剂例如无机酸或甲硅烷基卤将式I化合物(其中R1、R2、R3、E和D具有式I中提及的含义，并且A和B是(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基)转化为相应的式I的膦酸衍生物，或者K)将式I化合物(其中R1、R2、R3、E和D具有式I中提及的含义，并且A或B是苄氧基)选择性转化为相应的膦酸半酯，或者L)将式I化合物(R1、R2、R3、E、A和B具有式I中提及的含义，并且D是氢原子)卤化，形成相应的式I化合物，其中D是氟、氯、溴或碘，或者M)分离游离形式的按照方法A)至L)制备的式I化合物，或者如果存在酸性或碱性基团，将其任意地转化为生理学耐受的盐。6.药物，含有权利要求1-4中的一项或多项定义的式I化合物，其中不包括下列化合物[4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黄嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丙基膦酸。7.权利要求1-4中的一项或多项定义的至少一种式I化合物在制备用于以下方面的药物中的应用预防或治疗肌肉萎缩、肌肉营养不良、恶病质、脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、全身性炎性应答综合征(SIRS)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑型疟、慢性肺炎、肺肉样瘤病、再灌注损伤、伤疤形成、肠炎和溃疡性结肠炎、感染所致疾病、获得性免疫缺陷综合征、癌症、外伤和其他与蛋白损失增加有关的疾病、外周循环疾病、与改变的白细胞粘连有关的疾病、以及与增加的或未调节的肿瘤坏死因子(TNF)产生有关的疾病例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其他关节疾病，其中不包括下列化合物[4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黄嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丙基膦酸。8.权利要求6的药物的制备方法，其中将至少一种权利要求1中的式I化合物和/或至少一种式I化合物的生理学耐受的盐和/或式I化合物的光学立体异构形式和/或由权利要求5的方法得到的化合物与生理学可接受的助剂和赋形剂以及如果需要还与添加剂和/或其他活性化合物一起制成合适的给药形式，其中不包括下列化合物[4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黄嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黄嘌呤-7-基)丙基膦酸。全文摘要式I化合物适用于制备用于以下方面的药物治疗肌肉萎缩、肌肉营养不良、恶病质、脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、全身性炎性应答综合症、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎、肺肉样瘤病、再灌注损伤、伤疤形成、肠炎和溃疡性结肠炎、感染所致疾病、获得性免疫缺陷综合征、癌症、外伤和其他与蛋白损失增加有关的疾病、外周循环疾病、与改变的白细胞粘连有关的疾病、以及与增加的或未调节的肿瘤坏死因子产生有关的疾病例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其他关节疾病，式(I)中各基团定义详见说明书。文档编号C07F9/00GK1158855SQ9612209公开日1997年9月10日申请日期1996年10月30日优先权日1995年11月2日发明者G·比伦,I·奥克亚尤茨-巴克洛蒂,H·安格诺斯托普洛斯,S·默尔纳申请人:赫彻斯特股份公司