专利名称：噁唑衍生物的生产方法
技术领域：
本发明涉及生产5-氰基-4-低级烷-噁唑的新方法。这些噁唑形成一组重要的物质。例如，5-氰基-4-甲基-噁唑是一种合成吡哆醇的有价值中间体。
通过5-氨基甲酰基-4-甲基-噁唑脱水生产5-氰基-4-甲基-噁唑的几种方法已有描述。例如，在五氧化二磷存在下进行脱水。然而，该方法的缺点是产率低。这是因为在该反应中非常容易发生碳基化。
一种改进方法包括在喹啉作为溶剂存在下让5-氨基甲酰基-4-甲基-噁唑与五氧化二磷反应〔USP3222374〕。该方法也有缺点，其源于喹啉的毒性，令人不快的气味以及热不稳定性。另外，喹啉是一种相对昂贵的溶剂。喹啉的再生，理想配比量五氧化二磷的应用，所需五氧化二磷副产物的加工及其符合环符要求的处理引起另外一些问题。
另一种生产5-氰基-4-甲基-噁唑的已知方法包括5-氨基甲酰基-4-甲基-噁唑与低级烷羧酸酐反应，然后使反应混合物或从此分离的4-甲基-5-(N-低级烷酰基-羰基)-噁唑经受热裂解〔EP-0010697〕。然后，最后的热裂解步骤有某些缺点；尤其是发生反应器材料的腐蚀问题，形成难于再循环的副产物。
另一方法包括当在五氧化二磷存在下在固体载体上加热时将5-氨基甲酰基-4-甲基-噁唑催化脱水形成5-氰基-4-甲基噁唑。该方法的缺点是5-氨基甲酰基-4-甲基-噁唑的处理，尤其是升华(这是主要考虑)及同时低挥发原料的固体定量给料。
而且，USP4772718中记载了将5-乙氧基羰基-4-甲基-噁唑一步转化成5-氰基-4-甲基-噁唑。在该方法中在氨和氧化锆或氧化铪存在下在气相中相应的噁唑酯转化成5-氰基-4-甲基-噁唑。然后这里的缺点是使用相对昂贵的催化剂以及-为了达到反应的最佳控制一保持非常准确的反应条件。
欧洲专利0492233中记载了将5-氨基-4-甲基-噁唑气相脱水形成5-氰基-4-甲基-噁唑，其缺点是反应温度为400℃-500℃，且必须在50-约300kpa的压力下进行。
在低温下由甲酰胺制备腈的方法记载于Tetrahedron Letters19，1501-1502(1971)中。通过与过量的四氯化钛反应实现脱水。对噁唑腈化物或类似结构化合物脱水无从参考。
本发明的目的是提供一种生产5-氰基-4-低级烷基-噁唑的方法，该方法没有先有技术步骤的缺点，且该方法中在温和的反应条件下在短时间内以高产率得到5-氰基-4-低级烷基-噁唑。
本发明通过5-氨基甲酰基-4-低级烷基-噁唑脱水生产5-氰基-4-低级烷基-噁唑的方法包括在碱存在下及选择性地在溶剂存在下用四氯化钛对5-氨基甲酰基-4-低级烷基-噁唑进行脱水。
术语“低级烷基”在本发明范围内指带1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等。优选直链烷基和尤其甲基和乙基。
适当的溶剂是低级脂肪族或环族醚如乙醚或分别为四氢呋喃或二噁烷，或低级脂肪族腈化物如乙腈。优选四氢呋喃和乙腈。
三乙胺，4-甲基吗啉，吡啶等在本发明范围内方便地用作碱。优选三乙胺。
可于约0℃-约50℃，优选在室温下方便地进行脱水。
按照本发明上述碱可逐滴加入四氯化钛和5-氨基甲酰基-4-低级烷基-噁唑在适当溶剂中的悬浮液中。使用5-氨基甲酰基-4-低级烷基-噁唑与四氯化钛摩尔比为大约1∶1至大约1∶2的比例很容易进行与四氯化钛的反应，优选使用等摩尔量或稍过量5-10％的四氯化钛。
通过有机化学中常规步骤如通过用溶剂萃取可进行5-氰基-4-低级烷基-噁唑的处理，溶剂例如为甲基叔丁基醚，乙醚，异丙醚，叔戊基甲基醚，乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲基异丁基酮，戊烷，庚烷，二氯甲烷等。
通过本发明方法可达到5-氨基甲酰基-4-低级烷基-噁唑向5-氰基-4-低级烷基-噁唑几乎定量的转化。
下面实施例表示生产5-氰基-4-甲基噁唑的本发明方法的尤其有利的实施方案，但不限制本发明。
实施例于室温下用25.2g(200mmol)5-氨基甲酰基-4-甲基-噁唑处理24ml(220mmol)四氯化钛在200ml乙腈或在200四氢呋喃中的悬浮液。随后。在1小时内滴加61.3ml(440mmol)三乙胺。
为了处理，用50ml水水解悬浮液并用100ml甲基叔丁基醚萃取。每次用50ml甲基叔丁基醚萃取水相两次，用50ml饱和氯化钠水溶液洗合并的有机相，在无水硫酸钠上干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩。
5-氰基-4-甲基-噁唑产率为理论产率的97％。
权利要求
1.一种通过5-氨基甲酰基-4-低级烷基-噁唑脱水生产5-氰基-4-低级烷基-噁唑的方法，该方法包括在碱存在下及选择性地在溶剂存在下用四氯化钛进行脱水。
2.按照权利要求1的方法，其中碱为三乙胺。
3.按照权利要求1或2的方法，其中在约0℃-约50℃，优选在室温下进行脱水。
4.按照权利要求1-3中任一个的方法，其中用5-氨基甲酰基-4-低级烷基-噁唑与四氯化钛的摩尔比为1∶1至约1∶2的比率进行脱水。
5.按照权利要求4的方法，其中以等摩尔量或四氯化钛稍过量5-10％的比率使用5-氨基甲酰基-4-低级烷基-噁唑和四氯化钛。
6.按照权利要求1-5中任一个的方法，其中在四氢呋喃或乙腈作为溶剂存在下进行脱水。
全文摘要
1.一种通过相应5-氨基甲酰基-4-低级烷基-噁唑脱水生产5-氰基-4-低级烷基噁唑的方法，该方法包括在碱存在下及选择性地在溶剂存在下用四氯化钛进行脱水。该方法的产物，5-氰基-4-低级烷基-噁唑，尤其是5-氰基-4-甲基-噁唑，是合成吡哆醇的有价值的中间体。
文档编号C07D263/00GK1155541SQ9612200
公开日1997年7月30日 申请日期1996年10月22日 优先权日1996年10月22日
发明者H·波林, W·邦拉思 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司